JP2014088443A - 虚血組織の細胞療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、虚血性疾患および状態の治療、特に心筋虚血、CNS/脳虚血および肢虚血の治療のための組成物および方法を対象とする。より具体的には、本発明は、臍帯血、末梢血、または骨髄を含めた血液から得られた単球を、治療を必要とする個体に投与することによって障害を治療する方法を提供し、薬物は治療効果をもたらすように具体的に決定された時点で個体に投与される。一実施形態では、細胞は、狭心症の治療のための虚血心筋への注射用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、National Institute of Neurological
Disorders and Strokeによって付与された助成金第RO1NS52839号の下、政府の支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、血液から単離された単球を用いた、虚血状態および疾患、特に、心筋、脳および肢虚血の治療の分野に関する。本発明は、単球系統細胞(monocyte lineage cell)に富んだ治療用細胞集団に基づいた治療薬、組成物およびそれを製造する方法に関する。本発明はまた、虚血を治療もしくは予防するためにまたは別の方法で組織灌流および側副血管形成の増強を促進するためにかかる治療薬および組成物を使用する方法に関する。一態様では、単球系統細胞に富んだ単核球(mononucleocyte)細胞集団は、心臓虚血および狭心症を治療するために用いられる。他の態様では、障害は脳卒中であり、単球はヒトの臍帯血(HUCB)から単離される。
狭心症は、心筋への不十分な血流によって引き起こされる胸痛または不快感である。20歳を超える米国の成人における狭心症の有病率は、9,100,000人と見積もられる。安定狭心症は、疼痛が労作後にまたは被験体が情動ストレスを受けているときに起こるため予測可能である狭心症である。45歳を超える米国の成人における安定狭心症(対応する心筋梗塞を伴わない)の有病率は、500,000人である。非特許文献1を参照のこと。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
被験体における虚血を処置する方法であって、単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団を前記被験体の虚血組織に注射するステップを含む、方法。
(項目2)
被験体において灌流を改善する方法であって、単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団を、改善された灌流を必要とする前記被験体の組織に注射するステップを含む、方法。
(項目3)
前記虚血が心虚血であり、前記虚血組織が虚血心筋である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記灌流が心臓の灌流であり、前記組織が心筋である、項目2に記載の方法。
(項目5)
被験体における狭心症を処置する方法であって、単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団を前記被験体の心筋に注射するステップを含む、方法。
(項目6)
前記心筋に注射された、前記富化された治療用細胞集団が少なくとも107個の単球系統細胞を含む、項目3から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記単球細胞集団が、少なくとも2回の別個の注射、少なくとも3回の別個の注射、少なくとも4回の別個の注射、少なくとも5回の別個の注射、少なくとも10回の別個の注射、少なくとも20回の別個の注射、少なくとも30回の別個の注射、または少なくとも40回の別個の注射によって、前記心筋に注射される、項目3から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
1回の注射が0.05ml〜0.3mlである、項目1から7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記注射が約0.2mlである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団が前記被験体にとって自己由来である、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団が前記被験体にとって同種異系である、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目12)
以下のステップ、すなわち、単球系統細胞を富化させる方法を用いてサンプルから前記治療用細胞を単離するステップ;単球系統細胞を富化させる条件下で治療用細胞集団を培養するステップ;および単球系統細胞を治療用細胞集団に加えるステップから選択されるステップを、注射するステップの前にさらに含む、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記治療用細胞集団が単核細胞集団である、項目1から12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
治療薬の測定された注射を虚血組織に送達することのできるデバイスを含む注射用治療薬であって、前記デバイスが前記治療薬のリザーバーを含み、前記治療薬が単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団を含む、治療薬。
(項目15)
前記治療用細胞集団が単核細胞集団である、項目14に記載の注射用治療薬。
(項目16)
単球系統細胞に富んだ治療用細胞集団が、少なくとも107個の単球系統細胞を含む、項目14から15のいずれかに記載の注射用治療薬。
(項目17)
臍帯血からヒト単球細胞を単離する方法であって、前記方法は:
a.前記臍帯血から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内で前記ヒト単球細胞を選択し、単離するステップと
を含む、方法。
(項目18)
臍帯血から得られたヒト単球を含む医薬組成物を生成する方法であって、前記方法は:
a.前記臍帯血から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内でヒト単球細胞を選択し、単離するステップと;
c.ステップbから得られた前記細胞を薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤と組み合わせるステップと
を含む、方法。
(項目19)
末梢血からヒト単球細胞を単離する方法であって、前記方法は:
a.前記末梢血から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内で前記ヒト単球細胞を選択し、単離するステップと
を含む、方法。
(項目20)
末梢血から得られたヒト単球を含む医薬組成物を生成する方法であって、前記方法は:
a.前記末梢血から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内でヒト単球細胞を選択し、単離するステップと;
c.ステップbから得られた前記細胞を、薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤と組み合わせるステップと
を含む、方法。
(項目21)
骨髄からヒト単球細胞を単離する方法であって、前記方法は:
a.前記骨髄から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内で前記ヒト単球細胞を選択し、単離するステップと
を含む、方法。
(項目22)
骨髄から得られたヒト単球を含む医薬組成物を生成する方法であって、
a.前記骨髄から単核細胞のサンプルを得るステップと;
b.ステップaから得られた前記サンプル内で前記ヒト単球細胞を選択し、単離するステップと;
c.ステップbから得られた前記細胞を、薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤と組み合わせるステップを含む、方法。
(項目23)
前記薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤が…を含む群から選択される、項目18、20、および22に記載の方法。
(項目24)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、そのヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目25)
筋萎縮性側索硬化症を有するヒト患者を処置する方法であって、造血細胞の骨髄産生を障害するために用いられる照射ステップまたは化学療法ステップの存在なしに、そのヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目26)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、そのヒト単球の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目27)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、造血細胞の骨髄産生を障害するために用いられる照射ステップまたは化学療法ステップの存在なしに、そのヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目28)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、ヒト単球の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目29)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、造血細胞の骨髄産生を障害するために用いられる照射ステップまたは化学療法ステップの存在なしに、ヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目30)
神経変性疾患を有するヒト患者を処置するまたは神経損傷の影響を処置する方法であって、項目2、4、および6に記載の方法に従って得られたヒト単球細胞の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目31)
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ティ・サックス病(βヘキソサミニダーゼ欠損症)、レット症候群、リソソーム蓄積症、虚血、脊髄損傷、外傷性脳損傷、運動失調、アルコール症、統合失調症、または自閉症を含む群から選択される、項目24から30に記載の方法。
(項目32)
前記神経損傷の原因が、脳卒中、心血管疾患、心臓発作、身体的損傷、外傷、遺伝的損傷、あるいは脳および/または脊髄への環境による傷害を含む群から選択される、項目24から30に記載の方法。
(項目33)
循環障害(circulatory disorder)を有するヒト患者を処置する方法であって、そのヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目34)
循環障害を有するヒト患者を処置する方法であって、そのヒト単球の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目35)
循環障害を有するヒト患者を処置する方法であって、造血細胞の骨髄産生を障害するために用いられる照射ステップまたは化学療法ステップの存在なしに、そのヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目36)
循環障害を有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト単球の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目37)
循環障害を有するヒト患者を処置する方法であって、造血細胞の骨髄産生を障害するために用いられる照射ステップまたは化学療法ステップの存在なしに、ヒト単球の有効量を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目38)
循環障害を有するヒト患者を処置する方法であって、項目18、20、および22に記載の方法に従って得られたヒト単球細胞の有効な数を移植によって前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目39)
個体において傷害された組織を処置する方法であって、前記方法は:
a.前記個体において組織損傷の部位を決定するステップと;
b.ヒト単球の有効量を前記患者に前記組織損傷の部位におよびその周囲に投与するステップと
を含む、方法。
(項目40)
細胞の移植を必要とする患者に、細胞を移植する方法であって、ヒト単球の有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目41)
前記患者が病的な状態に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記病的な状態が細胞死、細胞喪失、または細胞機能障害に関連する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記病的な状態が癌、神経変性疾患、糖尿病、および外傷を含む群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記病的な状態が、熱傷、頭部外傷、脊髄損傷、脳卒中、心筋梗塞、関節症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、アジソン病、下垂体機能不全、肝不全、炎症性関節症、神経障害性疼痛、失明、および難聴を含む群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目45)
その細胞移植片を受けているヒト患者において移植片対宿主病を軽減するための方法であって、ヒト単球の有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目46)
前記患者が病的な状態に罹患している、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記病的な状態が細胞死、細胞喪失、または細胞機能障害に関連する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記病的な状態が、癌、神経変性疾患、糖尿病、および外傷を含む群から選択される、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記病的な状態が、熱傷、頭部外傷、脊髄損傷、脳卒中、心筋梗塞、関節症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、アジソン病、下垂体機能不全、肝不全、炎症性関節症、神経障害性疼痛、失明、および難聴を含む群から選択される、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記投与が(静脈内もしくは動脈内(intraartrtial)を含む)非経口、くも膜下腔内、脳室内、実質内、槽内、頭蓋内、線条体内、または黒質内を含む群から選択される、項目24から30、項目33から40、および項目45に記載の方法。
(項目51)
前記移植が同種異系の移植または自己移植からなる、項目24から30、項目33から40、および項目45に記載の方法。
本明細書では、「治療用細胞集団」は、中胚葉系統の細胞に分化することのできる単核細胞集団および幹細胞集団のいずれかまたは両方となり得る。
1999年、58巻:9頁に記載されている「白質病」またはグリア性/脱髄疾患)、他の遺伝性疾患、多発性硬化症、虚血、事故、環境による傷害などによって引き起こされる脳損傷または外傷、脊髄損傷、運動失調およびアルコール症が含まれる。さらに、本発明は、他の方法で患者の脳における部位への血流の不足または虚血によって引き起こされるまたは脳および/または脊髄への身体的損傷から発生している、前記患者における脳卒中または心臓発作の中枢神経系への影響を軽減するおよび/またはなくすために用いることができる。神経変性疾患にはまた、例えば、多数ある中でもとりわけ、自閉症および統合失調症などの関連する神経性疾患を含めた神経発達障害が含まれる。
以下の文書による説明は、本発明の様々な態様の多くを実施するために、模範的であるが、限定しない方法論および指針を提供する。
1640、およびCELL−GRO−FREE。培養培地は、例えば、ウシ胎児血清(FBS);ウマ血清(ES);ヒト血清(HS);β−メルカプトエタノール(BMEまたは2−ME);1種または複数の増殖因子(例えば、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、白血球抑制因子(LIF)およびエリスロポエチン(EPO));L−グルタミンおよびL−バリンを含めたアミノ酸;および微生物汚染を制御するための1種または複数の抗生物質および/または抗真菌薬(例えば、ペニシリンG.ストレプトマイシン硫酸塩、アムホテリシンB.ゲンタマイシン、およびナイスタチンなど、単独でまたは合剤で)を含めた、細胞または細胞集団に適するような1種または複数の構成物を補充することができる。細胞は、細胞増殖を可能にする密度で培養容器に播種することができる。
単核細胞集団は、多数の供給源から単離することができる。1つの例としては、以下の実施例において実証される密度勾配(1.0g/L〜1.1g/Lで変わり、好ましくは1.077g/L)によってである。他の例としては、骨髄、末梢血および臍帯血が含まれる。被験体から直接単離することによって単核細胞を得ることの他に、単核細胞は、それだけには限らないが、造血幹細胞を含めた幹細胞の分化によって得ることができる。
本発明の方法に用いるために適当な幹細胞集団は、少なくとも中胚葉系統のタイプの細胞に分化することのできる幹細胞を提供することができる任意の組織から得ることができる。
治療用細胞集団は、当業者に利用可能な任意の方法によって富化させることができる。1つの例としては、幹細胞集団の単離、次いで、単離の結果として単球中で富化させるこれらの母集団の選択が含まれる。この方法は、この富化が単核細胞集団の使用後決定されることを除いては、以下の実施例において本質的に実証される。実施例は、単球の富化が使用する前に測定され、次いで、十分な富化を有するこれらの母集団を選択するおよび/またはこれらの母集団がさらなる富化を受けやすいように、容易に改変することができる。幹細胞集団および単核細胞集団には、誘導して単球系統細胞に分化することができる細胞が含まれるため、富化の一方法には、細胞集団への(当業者に公知である)かかる分化を誘発するための1種または複数の適切な因子の付加が含まれる。富化の他の例には、誘導される単球系統細胞を細胞集団中の非単球系統細胞よりも速やかに分裂するまたは増殖するよう促進する1種もしくは複数のサイトカインまたは他の増殖因子の付加および/または単球系統細胞でない細胞の分裂または増殖を選択的に阻害する1種または複数の因子の付加が含まれる。最後に、別々に得られたまたは培養した単球系統細胞は治療用細胞集団に加えることができる。
単球系統細胞に富んだ単核球細胞集団の単離
骨髄単核球細胞の調製を標準的な密度勾配(1.0g/L〜1.1g/Lで変わり、好ましくは1.077g/L)によって行った。以下の実施例2で論じられる細胞の調製は、異なる量の単球系統細胞を有した。
注射された単球数対治療アウトカムの相関
次の実施例は、本明細書に記載される方法および組成物を用いて治療された患者から得られたデータを示す。
Classification)(CCSAC)に従って、最大限の医学療法にもかかわらず、従来の心筋の血行再建に適しないおよび生存可能な心筋が同定された、機能クラスIV(安静時狭心症)を伴う患者として定義された。経皮的または外科的な血行再建の不適格は、最も最近の(6カ月以内の)患者の冠血管造影図に基づいて少なくとも2名の心臓病専門医および2名の心血管外科医によって決定された。除外基準は、(1)経胸壁心エコー図における左室駆出分画(LVEF)<45%;(2)心臓の核画像検査における生存可能な心筋の非存在;(3)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型、B型およびC型肝炎、ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス(HTLV)、またはシャガス病に対する陽性血清検査;(4)重大な心臓弁膜症(5)透析中の慢性腎疾患;(6)アルコールおよび薬物の乱用;(7)生存が<5年と推定される任意の他の医学上の状態;(8)以前の細胞療法試験への参加;および(9)妊娠であった。
患者の心調律を手術後48時間モニターした。CCSACの臨床評価を、手術後3、6、12、および18カ月目に行った。心エコーをベースライン時および1、3、6および12カ月目に行い、ベースライン時および6カ月および12カ月目に心臓磁気共鳴画像を行って安全性を評価した。核画像検査(テクネシウムストレス誘発心筋灌流シンチグラフィおよびMRI)を、ベースライン時および心筋虚血領域の百分率を評価する手順の後の6カ月および12カ月目に行った。虚血心臓領域客観分析(ストレスシンチグラフィ)に関して、すべての患者が、細胞処方物注射の前にストレステクネシウムシンチグラフィによって同定されたこれらの特異的な左心室壁において生存可能な心筋虚血領域を100%有するとみなされたことを指摘することが重要である。これらの可逆的な虚血心臓領域を、6カ月および12カ月のシンチグラフィによる分析フォローアップに対するベースライン比較とみなした。シンチグラフィによる分析を6カ月および12カ月フォローアップで行ったに過ぎなかった。
フリードマンノンパラメトリック検定を用いて、3、6および12カ月目の狭心症CCSACクラスの変化およびフォローアップの6および12カ月目の心筋虚血領域の変化を評価した。事後的な比較について、ボンフェローニの修正つきのウィルコクソン検定を用いた。アウトカム(手順後の狭心症クラスおよび心筋虚血領域)と注射数との相関をスピアマン検定によって評価した。手順前および手順後12カ月の心エコーにおける左室機能を比較するために、ウィルコクソンノンパラメトリック検定を用いた。
**カナダ心臓血管学会狭心症分類による
&ストレステクネシウムシンチグラフィによる評価
*ベースラインに関連した;狭心症クラスおよび虚血心筋領域における変動は、p<0.0125(0.05/4)およびp<0.025(0.05/2)(ボンフェローニの修正)の場合に統計的に有意である;月ごと:フォローアップの月
表1のデータからわかることができるように、心筋内に注射された単球数と狭心症症状の軽減または除去との間および心筋内に注射された単球数と心筋灌流の改善との間に強力な相関がある。図1は、第2の相関を図示する(すなわち、心筋灌流の改善)。さらに、この相関は、統計的に有意であり(p<0.05)、したがって本明細書に開示される通り方法および組成物の有効性を実証している。
ReACT心筋の注射手順の後、ベースライン時クラス4からフォローアップの3カ月目クラス2.5(p=0.008)、6カ月目クラス2(p=0.008)、12カ月目クラス1(p=0.004)および18カ月目クラス1(p=0.004)までそれぞれ変わる、狭心症分類中央値の漸進的な改善があった(図3および表2)。
&ストレステクネシウムシンチグラフィにより評価された改善
カ月:フォローアップの月数
心筋虚血の客観的な改善
虚血心筋領域の漸進的な縮小を、6カ月後(39.4%の減少、p=0.06)および12カ月後(84.4%の減少、p<0.004)に、ストレステクネシウムシンチグラフィによって観察されたが、この差は12カ月目においてのみ統計的に有意であった。すべての患者は、細胞処方物注射前にストレステクネシウムシンチグラフィによって同定されたこれらの特異的な左心室壁において生存可能な心筋虚血領域を100%有するとみなされたことに留意することが重要である。これらの初期の可逆的な虚血の心臓領域を、6カ月および12カ月のシンチグラフィによる分析フォローアップと比べたときベースラインとみなした(図4および表2)。
ReACTは、単球のいくつかの百分率を有し、その特異的な処方物は、臨床での反応;特に、CCSACの改善と正に相関する(表3)。
以下は、実施例2および背景技術の項で引用した参考文献である。
脳虚血のための単球
分子生物学技法
当技術分野で公知であり、特に記載されてない標準的な分子生物学技法を、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Springs Harbor Laboratory、New York(1989年、1992年)、およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley and Sons、Baltimore、Maryland(1989年)にある通りに一般に採用している。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を、次のPCRプロトコール、すなわち、A Guide to Methods and Applications、Academic Press、San Diego、California(1990年)にある通りに一般に実施する。他の核酸技法に関する反応および操作を、別段の記載がない限り、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Springs Harbor Laboratory Press、および米国特許第4,666,828号;米国特許第4,683,202号;米国特許第4,801,531号;米国特許第5,192,659号;および米国特許第5,272,057号に記載され参照により本明細書に組み込まれる方法論に一般に記載されている通りに実施する。フローサイトメトリーと組み合わせたin situ PCRは、特異的なDNAおよびmRNA配列を含む細胞の検出に用いることができる(例えば、Testoniら、Blood、1996年、87巻:3822頁を参照のこと)。
一般に、イムノアッセイを使用して、細胞表面マーカーなどのためなどの検体を評価する。免疫細胞化学的アッセイは、当業者に周知である。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は両方ともアッセイに用いることができる。酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)およびラジオイムノアッセイ(RIA)などの適切な他のイムノアッセイの場合は、当業者に公知であるものとして用いることができる。利用可能なイムノアッセイは、特許および科学文献に広範に記載されている。例えば、米国特許第3,791,932号;米国特許第3,839,153号;米国特許第3,850,752号;米国特許第3,850,578号;米国特許第3,853,987号;米国特許第3,867,517号;米国特許第3,879,262号;米国特許第3,901,654号;米国特許第3,935,074号;米国特許第3,984,533号;米国特許第3,996,345号;米国特許第4,034,074号;米国特許第4,098,876号;米国特許第4,879,219号;米国特許第5,011,771号;および米国特許第5,281,521号ならびにSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Springs Harbor、New York、1989年を参照のこと。多数の他の参考文献も、これらの教示のために利用することができる。
抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、または組換え型となり得る。好都合には、抗体は、免疫原またはその免疫原性の部分、例えば、配列に基づいた合成ペプチドなどに対して調製しても、またはクローン化技法により組換えで調製してもよい、あるいは、天然の遺伝子産物および/またはその部分は単離し、免疫原として用いることができる。免疫原は、一般に、Harlow and Lane、Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Springs Harbor、New York(1988年)およびBorrebaeck、Antibody Engineering−A Practical Guide by W.H.Freeman and Co.(1992年)に記載される当業者に周知の標準的な抗体産生技術によって抗体を産生するために用いることができる。抗体フラグメントは、抗体から調製することもでき、これには当業者に公知の方法によってFabおよびF(ab’)2が含まれる。ポリクローナル抗体を産生するために、ウサギまたはヤギなどの宿主を、一般にアジュバントと共に、必要なら、担体に結合させて、免疫原もしくは免疫原性フラグメントで免疫し;免疫原に対する抗体を血清から収集する。さらに、ポリクローナル抗体は、単一特異性であるように吸収することができる。すなわち、交差反応性抗体を単一特異性にする血清からそれを除去するために、血清は、関連する免疫原に曝露することができる。
Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Publications、New York、1988年およびBorrebaeck、Antibody Engineering− A Practical Guide、W.H.Freeman and Co.、1992年を参照のこと)。本発明で考えられる検出可能な部分は、それだけには限らないが、蛍光、金属、酵素および放射活性マーカーを含むことができる。例としては、ビオチン、金、フェリチン、アルカリ性ホスフェート(alkaline phosphate)、ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ウレアーゼ、フルオレセイン、ローダミン、トリチウム、14C、ヨウ素化および緑色蛍光タンパク質が含まれる。
本明細書では、遺伝子療法は、遺伝のもしくは後天性の疾患または状態を治療するまたは予防するための、目的とする遺伝物質(例えば、DNAまたはRNA)の宿主への移動を意味する。目的とする遺伝物質は、in vivo産生が望まれる産物(例えば、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチド、機能性RNA、アンチセンス)をコード化する。例えば、目的とする遺伝物質は、治療価値のあるホルモン、受容体、酵素ポリペプチドまたはペプチドをコード化する。あるいは、目的とする遺伝物質は、自殺遺伝子をコード化する。総説については、Advances in Pharmacology、Academic Press、San Diego、California、1997年の「Gene Therapy」を参照のこと。
本発明の単球は、個々の患者の臨床的状態、投与の部位および方法、投与スケジュール、患者の年齢、性別、体重および医師に公知の他の因子を考慮して、医学に関する基準(good medical practice)に従って投与し投薬することができる。したがって、本明細書で目的のための薬学的に「有効な量」は、当技術分野で公知である通りかかる考察によって決定される。この量は、生存率の改善またはより速やかな回復、または症状の改善もしくは除去および当業者によって適切な手段として選択される他の指標を含むがそれだけに限らない改善を達成するために有効でなければならない。
近年では、新生脈管形成における循環する単球/マクロファージの重要性は、虚血性疾患において実証されている[Shireman、2007年 #23;Herold、2004年 #33;Capoccia、2008年 #32]。事前に確立されたクモの巣状の細動脈の、真性の有効な側副動脈への構造的な増殖である、動脈新生は、発現している側副動脈中のおよび組織低酸素および虚血によって誘発されない動脈の閉塞によって生じる、液体ずり応力(fluid shear stress)の増加によって開始されると思われる[Ito、1997年 #41;Heil、2006年 #19]。対照的に、既存の血管からの新規な毛細血管の形成である、血管新生は、低酸素によって誘発され、毛細血管の密度は重症および急性虚血の部位で高くなる[Scholz、2002年 #20;Ito、1997年 #41]。
#56;Beck、2000ら #58;Murdoch、2007 #59]。また、VEGFおよびアンジオポエチンは、内皮前駆細胞および単球/マクロファージの動員を誘発する[Tammela、2005年 #25;Murdoch、2007年 #59]。
#23]。
ここ数十年間、腫瘍性組織がマクロファージによってのみ新生脈管形成を示し[Mostafa、1980 #64]、単球が枯渇した動物が腫瘍血管新生のかなりの減少を示した[Evans、1977 #63]ため、腫瘍細胞自体と共に、単球/マクロファージは、血管新生および腫瘍の進行において主な役割を果たしているという証拠を蓄積している[Sunderkotter、1994年 #4]。腫瘍組織中のマクロファージの数は、ほとんどの正常組織よりも多い[Gouon−Evans、2002年 #79]。組織マクロファージそのものの増殖ではなく、循環する単球からの動員および分化の増大は、腫瘍組織中でマクロファージを増加させる可能性が高い[Mantovani、2002年 #15;Schmid、2007年 #13]。腫瘍細胞および中枢性低酸素によって誘発される炎症誘発性サイトカインは、腫瘍性の壊死および増殖の部位に単球/マクロファージを誘引する[Pugh−Humphreys、1992年 #44;Coussens、2002年 #78]。
#11]において観察され、TAMが腫瘍血管新生を増強することを示唆している[Schmid、2007年 #13]。さらに、強力なTAM動員は、一部の腫瘍タイプにおける予後の悪さにかなり関連する[Leek、2002年 #12;Oosterling、2005年 #10].
血管新生はまた、慢性炎症性疾患に寄与する。慢性炎症性状態は、連続的に炎症細胞を送達し、酸素および栄養分を炎症の領域に供給する、新たな血管形成のために維持されることができる[Jackson、1997年 #37]。慢性炎症に関連する新生脈管形成の機序および特性は、虚血または腫瘍によって誘発される血管新生と異ならない。血管新生を調節することが公知であるほとんどのサイトカインおよび増殖因子は、単球/マクロファージによって産生することができる[Sunderkotter、1994年 #4]。関節リウマチにおけるパンヌス形成およびアテローム性動脈硬化症におけるじゅく状斑形成中、増殖する炎症性の組織は、いくつかの炎症細胞、特に単球/マクロファージ、新たに形成する血管および誘発された炎症媒介物質を含む[Jackson、1997年 #37]。最終結果は、血管新生が虚血、腫瘍および慢性炎症性疾患ならびに創傷治癒などの病的な状態を含めて異常な環境で発生している場合、単球/マクロファージの増加は、ほとんどの炎症性領域で観察することができるということである[Wagner、2008年 #38;Jackson、1997年 #37;Sunderkotter、1994年 #4;Hunt、1984年 #39]。
いくつかの研究は、虚血性疾患モデルにおける主として動脈新生および/または血管新生についての単球/マクロファージの治療可能性を探索するために行われている[Buschmann、2001年 #42;Heil、2002年 #43;Herold、2004年 #33;Ito、1997年 #45;Hirose、2008年 #65]。動脈新生および血管新生について、単球は、側副血管増殖、それに続く組織再生の促進に向けた、細胞に基づく療法のための標的細胞として、新規であり魅力的となり得、局所的な組織の虚血を減弱し臨床成績を向上することができる[Sasayama、1992年 #40;Krupinski、1994年 #54]。内在性単球から得られた新生脈管形成は、MCP−1[Ito、1997年 #45]、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)[Buschmann、2001年 #42]の注入により直接誘発することができる、あるいは5−フルオロウラシルの投与後に反跳作用によって間接的に誘発することができ[Heil、2002年 #43];これらの物質のすべては、側副動脈へのホーミングおよびその周囲への蓄積、または内在性単球の増殖を促進することができる。
単球は、ヒトの末梢血白血球の〜5〜10%を構成し[Gordon、2005年 #72;Mielcarek、1997年 #74]、これらの細胞はBM単核細胞の2%を含む[Mielcarek、1997年 #74]。対照的に、臍帯血(UCB)と成人の末梢血との間で単球含有量の差はないと報告されている[Sorg、2001年 #73;Mills、1996年 #71]。したがって、BMおよびUCB、ならびに末梢血は、自己由来または同種異系の単球/マクロファージの供給源として潜在的な候補となり得る。実際に、BMおよびUCBは、悪性および非悪性血液疾患における骨髄破壊的療法後に血液系統を再構成するために用いる造血前駆細胞の現在の金標準的な供給源である。しかし、細胞に基づく療法のためのこれらの幹細胞集団の潜在能力はまた、他の変性障害、特に虚血性疾患において実証されている。直接の局所移植または血液への注射による骨髄幹細胞または臍帯血幹細胞の虚血の領域への送達は、病的な病変および機能的な障害を改善することができることの証拠が蓄積されつつある[Henning、2007年
#70;Chen、2003年 #51;Willing、2003年 #52;Newcomb、2007年 #26;Chang、2007年 #143]。虚血のおよび/または虚血周囲のコア中の幹細胞がこれらの血管新生の効果に影響を及ぼす機序が完全に理解されていなくても、このような改善は、虚血のおよび/または虚血周囲のコア中の幹細胞によって誘発された血管新生から部分的に起こると考えられる[Chen、2003年 #51;Taguchi、2004年 #53;Chang、2007年 #143]。
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