JP2014088428A - 熱処理バクテリンおよびそのような熱処理バクテリンから調製された乳剤ワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】安定化は、60℃から70℃の温度に5時間から10時間加熱することを含む方法でおこない、熱処理前のリパーゼ活性の50%以下のリパーゼ活性を有し、かつ許容できる抗原活性を有する安定化された熱処理レプトスピラ・バクテリンを調製する。乳剤ワクチンは、該熱処理レプトスピラ・バクテリン、および油および1以上の乳化剤から得られる。
【選択図】なし
Description
許容できる抗原活性−「許容できる抗原活性」という用語は、同種の生存生物で攻撃された後に、ワクチン接種された動物で防御免疫応答を誘導する能力、または上記生物を用いた成文化された力価試験を合格することを意味する。
本発明は、リパーゼ活性が低減しているバクテリン、そのようなバクテリンから調製されたワクチン、およびバクテリンのリパーゼ活性を低減する方法に関する。抗原成分に加えて、一部のバクテリンは、リパーゼ活性を有する。リパーゼ活性を有するバクテリンが乳剤中に組み入れられた場合、上記乳剤を生成するのに使用された乳化剤が上記リパーゼによって破壊されうる。高いリパーゼ活性を有するバクテリンを含有する乳剤ワクチンは不安定な乳剤となる傾向があり、低レベルのリパーゼを有するバクテリンを含有するものは安定となる傾向がある。死菌にされた際に、リパーゼ活性を有するバクテリンを産生しうる細菌の例には、アシネトバクター・カルコアセティカス、アセトバクター・パセルイアヌス(paseruianus)、アエロモナス・ハイドロフィラ、アリサイクロバシラス・アシドカルダリウス、アーケオグロバス・フルギダス、バシラス・プミラス、バシラス・ステアロサーモフィラス、枯草菌、バシラス・サーモケイトニュレイタス、セパシア菌、イネもみ枯細菌病菌、カンピロバクター・コリ、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス、トラコーマ病原体、クロモバクテリウム・ビスコサム、ブタ丹毒菌、リステリア菌、大腸菌、インフルエンザ菌、ローソニア・イントラセルラリス、在郷軍人病菌、モラクセラ属諸種、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ、マイコプラズマ・ミコイデス亜種ミコイデスLC、ウェルシュ菌、フォトラブダス・ルミネスセンス、アクネ菌、プロテウス・ブルガリス、シュードモナス・ウィスコンシネンシス、緑膿菌、蛍光菌C9、蛍光菌SIKW1、シュードモナス・フラギ、シュードモナス・ルテオラ、シュードモナス・オレオボランス、シュードモナス属B11−1種、アルカリゲネス・ユウトロファス、サイクロバクター・イモービリス(immobilis)、発疹チフスリケッチア、ネズミチフス菌、霊菌、スピルリナ・プラテンシス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ハイカス、ストレプトミセス・アルブス、ストレプトミセス・シンナモネウス、ストレプトミセス・エクスフォリエーテス、ストレプトミセス・スカビエス、スルフォロバス・アシドカルダリウス、シネコシスティス諸種、コレラ菌、ライム病菌、トレポネーマ・デンティコラ、トレポネーマ・ミヌツム、トレポネーマ・ファゲデニス、トレポネーマ・レフリンゲンス、トレポネーマ・ビンセンティ、トレポネーマ・パラジウム、ならびに既知病原体であるレプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリポティポーサ、レプトスピラ・ハージョ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、およびレプトスピラ・ポモナなどのレプトスピラ属諸種が含まれる。
(手順1 濁度の測定)
濁度は、光散乱法による比濁計単位(NU)で測定する。特定の条件下における試料によって散乱した光の強度を、標準参照懸濁液によって散乱した光の強度と比較する。散乱光の強度が高いほど、試料の濁度が高い。光源は試料の方向に向いており、散乱光は光源の方向に対して90°で測定する。測定器は、ホルマジン懸濁液からの散乱光を測定することによって較正する。
0.2μmの孔径を有する濾過膜に通して、蒸留水を濾過することによって、超濾過水を調製する。第1の溶液は、1.00gの硫酸ヒドラジンすなわち(NH2)H2SO4を超濾過水に溶解させ、メスフラスコ内において超濾過水で100mlに希釈することによって調製する。第2の溶液は、10.00gのヘキサメチレンテトラミンを超濾過水に溶解させ、メスフラスコ内において超濾過水で100mlに希釈することによって調製する。ホルマジン懸濁液は、5.0mlの第1の溶液を5.0mlの第2の溶液と混合することによって調製する。この混合物を約24℃で24時間静置する。この混合物を超濾過水で100mlに希釈して、400NUの濁度を有する保存濁度懸濁液を形成させる。40NUホルマジン濁度懸濁液は、10.00mlの保存濁度懸濁液を超濾過水で100mlに希釈することによって調製する。さらなる較正溶液は、この保存液を希釈することによって調製する。
濁度が比濁計の較正された範囲内に入るように、測定するべき試料を超濾過水で希釈する。その濁度を測定し、次の式:
リパーゼ活性は、O−ピバロキシメチルウンベリフェロンを蛍光発生基質として用いて測定した。リパーゼに触媒された、この非蛍光基質の加水分解は、水性条件下で不安定であるヒドロキシメチルエーテルを産生する。この不安定なヒドロキシメチルエーテルの分解は、ホルムアルデヒドと、蛍光産物であるウンベリフェロンとを生成する。産生されたウンベリフェロンの蛍光強度を時間の関数としてモニターすることによって、リパーゼ酵素活性の高感度な速度測定が行われる。
熱処理によるリパーゼ活性の低減
以下の種、すなわち、レプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、レプトスピラ・グリポティフォーサ、レプトスピラ・ハージョ、およびレプトスピラ・ポモナを含有する、Merthiolate(登録商標)で殺したレプトスピラのプールを調製して、バクテリンを形成させた。上記バクテリンの6つの試料を4℃、37℃、45℃、56℃、65℃、および80℃で終夜(約12時間)保存した。4℃で保存された試料を未処理の対照として用いた。37℃、45℃、56℃、65℃、および80℃で12時間保存された試料が加熱処理試料となった。保存の後、各バクテリンの存在下で試験基質が加水分解された速度を手順2の方法に従って測定した。試料の加水分解速度を、4℃で保存された試料の加水分解速度で割って、100を掛けたものが、保存後に残留していた各バクテリンの元のリパーゼ活性のパーセントである。次の表は、保存の温度と、保存後に残留していた元のリパーゼ活性のパーセントとを示す。
実験用ワクチン製剤の調製
レプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、レプトスピラ・グリポティフォーサ、レプトスピラ・ハージョ、およびレプトスピラ・ポモナの培養物を培養した。各培養物の濁度を比濁計単位(NU)で測定した。細菌をMerthiolate(登録商標)で殺して、バクテリンを形成させた。リパーゼ活性を低減するために、各バクテリンを65℃で8時間熱処理した。これらのバクテリンを混合し、その後、このワクチンの各5ml用量が次の表に記載の成分を含有するように、AMPHIGEN(登録商標)、アジュバント、保存剤、および希釈緩衝液と混合した。
ハムスターおよびウシでの効力試験
標準的な実験室および宿主動物モデルを用いて、効力があるかどうか試験するために、実施例2のワクチンをハムスターおよびウシに投与した。その後、1用量のレプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、レプトスピラ・グリポティフォーサ、またはレプトスピラ・ポモナで、試験ハムスターを攻撃して、ワクチンの効力を試験した。効力の実証として、生存者の数を測定した。ウシにおける、上記ワクチン画分の効力を実証するために、レプトスピラ・ハージョに対する、ウシの顕微鏡的凝集力価を測定した。下の表は、熱処理されたレプトスピラバクテリンから調製されたワクチンが効力判定規準を満たす抗原性反応を産生できることを示す。
ワクチンの生理化学的試験
ワクチンは、実施例2の方法に従って、熱処理されたレプトスピラバクテリンから調製した。熱処理されていないレプトスピラバクテリンから、同様なワクチンを実施例2の方法に従って調製した。両方のワクチン製剤を4℃で60日間保存した。新たに調製した際に、0日目および再度60日目に、レーザ回折計を用いて各ワクチンに関する粒径分析を行った。
殺ウイルスアッセイ
実施例2の方法に従って、熱処理されたレプトスピラバクテリン、および熱処理されていないレプトスピラバクテリンからワクチンを調製した。5から6カ月間の時間を置いた後に、BHV−1ウイルス、PI3ウイルス、およびBRSVウイルスに対する殺ウイルス活性があるかどうか、上記ワクチンを試験した。殺ウイルス活性試験は、試験するべき、アジュバント添加された希釈液で、一価の殺ウイルスアッセイ対照(VAC)を再水和させることによって行った。2種の一価殺ウイルスアッセイ対照をそれぞれの用量容積で再水和させた。2種の再水和された一価VACをプールし、20〜25℃で2時間インキュベートした後、TCID50(50%組織培養感染量)によって生ウイルス力価を決定するために細胞上で力価測定および接種を行った。0.7 TCID50/mlを超えるウイルス力価減失を有することは不満足である。
Claims (12)
- a)油および1以上の乳化剤を含む乳剤;およびb)死菌の懸濁液を含む熱処理されたレプトスピラ・バクテリンを含む乳剤ワクチンであって、前記バクテリンは熱処理前のバクテリンのリパーゼ活性の50%以下のリパーゼ活性を有し、かつ許容できる抗原活性を有し、前記熱処理されたレプトスピラ・バクテリンがバクテリンを60℃から70℃の温度に5時間から10時間加熱することを含む方法で調製される、前記乳剤ワクチン。
- 前記熱処理されたレプトスピラ・バクテリンがバクテリンを65℃の温度に8時間加熱することを含む方法で調製される、請求項1記載の乳剤ワクチン。
- 前記レプトスピラ死菌が、レプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリポティポーサ、レプトスピラ・ハージョ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、およびレプトスピラ・ポモナからなる群から選択された1以上である、請求項1または2に記載の乳剤ワクチン。
- 生ウイルスをさらに含む、請求項1−3のいずれかに記載の乳剤ワクチン。
- 前記生ウイルスが、ウシ鼻気管炎(IBR)ウイルス、パラインフルエンザ3(PI3)ウイルス、およびウシRSウイルス(BRSV)からなる群から選択された1−3種のウイルスである、請求項4に記載の乳剤ワクチン。
- 死菌ウイルスをさらに含む、請求項8または9に記載のワクチン。
- 前記死菌ウイルスが、ウシウイルス性下痢(BVD)1型およびウシウイルス性下痢(BVD)2型からなる群から選択された1または2種のウイルスである、請求項6に記載の乳剤ワクチン。
- レシチン調製物、Quil A、およびコレステロールをさらに含む、請求項1に記載の乳剤ワクチン。
- 請求項1に記載の乳剤ワクチンの熱処理されたレプトスピラ・バクテリンを調製する方法であって、
a)バクテリンのリパーゼ活性を測定すること、
b)前記バクテリンを60℃から70℃の温度に5時間から10時間加熱すること、
c)熱処理の後に前記バクテリンのリパーゼ活性を測定すること、
d)前記加熱前のバクテリンのリパーゼ活性を、前記加熱後のバクテリンのリパーゼ活性と比較すること、
e)前記熱処理後のリパーゼ活性が、前記熱処理前のバクテリンのリパーゼ活性の50%以下である熱処理バクテリンを選択すること
を含む、前記方法。 - 前記バクテリンを65℃で8時間加熱する、請求項9記載の方法。
- 請求項1−8のいずれかの乳剤ワクチンを調製する方法。
- 各バクテリンを65℃で8時間熱処理して得られるレプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリポティフォーサ、レプトスピラ・ハージョ、レプトスピラ・イクテロヘモリジア、およびレプトスピラ・ポモナを含み、さらにAMPHIGEN(登録商標)、アジュバント、保存剤、および希釈緩衝液を含み、バクテリンの濃度が、レプトスピラ・ハージョが2400NU/5ml用量であるのを除き、全てのレプトスピラ菌につき1200NU/5ml用量であり、前記乳剤ワクチンはホモジナイズされ、顕微溶液化され、そしてpH7.0−7.3に調整されている、乳剤ワクチン。
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