JP2014018180A - 生化学用カートリッジ及び生化学処理装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】
外気と密閉されたカートリッジを用いて、試薬の混合、攪拌、精製、反応等を行えるようにする。
【解決手段】
外気と密閉されたカートリッジ１の内部には、送液する試薬の部屋３８と、送液先の部屋３９とが設けられ、それらを送液通路で繋ぐ。カートリッジ本体３０には溝が彫られ、その上から弾性体であるメンブレン３１を貼り付けることで送液通路３６を形成する。メンブレン３１に空気圧を与え、送液通路３１の容積を変化させることで内部の流体を動かす。各部屋の入り口には弁機能を持たせ、送液通路の変化と合わせて任意の方向に内部の流体を動かす。これにより、外気と密閉されたカートリッジ内部での送液が可能となり、カートリッジ内部で試薬の混合や攪拌、精製、反応等が行える。また、弁の構造をカートリッジ内部に持たせず、カートリッジをセットするホルダ２に持たせることで、カートリッジ自身のコストを抑えることができる。
【選択図】図６
外気と密閉されたカートリッジを用いて、試薬の混合、攪拌、精製、反応等を行えるようにする。
【解決手段】
外気と密閉されたカートリッジ１の内部には、送液する試薬の部屋３８と、送液先の部屋３９とが設けられ、それらを送液通路で繋ぐ。カートリッジ本体３０には溝が彫られ、その上から弾性体であるメンブレン３１を貼り付けることで送液通路３６を形成する。メンブレン３１に空気圧を与え、送液通路３１の容積を変化させることで内部の流体を動かす。各部屋の入り口には弁機能を持たせ、送液通路の変化と合わせて任意の方向に内部の流体を動かす。これにより、外気と密閉されたカートリッジ内部での送液が可能となり、カートリッジ内部で試薬の混合や攪拌、精製、反応等が行える。また、弁の構造をカートリッジ内部に持たせず、カートリッジをセットするホルダ２に持たせることで、カートリッジ自身のコストを抑えることができる。
【選択図】図６
Description
本発明は、生化学反応により生体物質を抽出し、必要に応じて合成し分析するために用いる生化学用カートリッジおよび生化学処理装置に関する。
例えば、遺伝子の解析を行うためには、生物等から取得したサンプル（検体或いは試料とも称せられる）に対してDNAやRNAといった核酸の抽出、増幅などの様々な生化学的な処理や反応が必要である。これらの処理や反応には、いくつかの試薬をサンプルに精度良く混合する必要がある。このようにサンプルに種々の試薬を投入して各種の生化学処理を行う場合には、各種処理用のセルに試薬を搬送することが求められる。
試薬をサンプルに混合させる方法として、特許文献１に記載のように、自動分析装置等では、分注ロボットによるピペット方式がよく使われる。分注ロボットとは、装置の一定範囲内で分注機構を２次元、もしくは３次元的に駆動させ、分注機構の先端に付いたノズルやチップ等で液体の吸引・吐出を自動で行うユニットである。
一方で、遺伝子解析分野では、PCR反応（ポリメラーゼ連鎖反応 Polymerase Chain Reaction）という、DNAを増幅させる工程がある。遺伝子解析分野では、検出器が検出できる程度まで、テンプレートとなるDNAを、PCR反応で増幅させる必要があり、非常に有効な方法として知られている。
DNAやRNAを扱う場合、対象としないDNAやRNAの混入(以下、コンタミネーションとする)を防ぐ必要がある。PCRは、微量（一分子）のDNAを鋳型として増幅する可能性がある。そこで、特に低分子のクローンDNAや、PCRで増幅したDNA断片（PCR産物）がコンタミネーションしてテンプレートになることを防ぐ必要がある。そのため、抽出など標的となるDNAを取り扱う部屋と、PCRを行う部屋を別々にし、サンプルの入ったチューブを介してサンンプルを搬送することにより空気中に浮遊したDNAが入らないようにし、PCR反応は、クリーンベンチ下で作業を行う必要がある。
特許文献1による分注ロボットを用いたピペット方式の場合、ノズルの洗浄やチップの使い捨て等を行ってコンタミネーションを防止する。しかしながら、ノズルやチップは空気中を移動するため、空気中に浮遊物したDNAに対してのコンタミネーションを防止することが非常に困難である。このため、DNAを取り扱う部屋とPCRを行う部屋を分け、さらにクリーンベンチ下で作業を行い、コンタミネーションの可能性を限りなく低くしている。
近年、マイクロデバイスを用いた微小空間内で、サンプルと試薬とを反応させて、生体物質の抽出、精製、増幅、分析の一連の処理を行う研究が進められている。マイクロデバイスは、遺伝子解析等の幅広い用途に応用できる。マイクロデバイスを用いることで、通常の装置と比べてサンプル及び試薬の消費量が少ない、様々な試薬をセットする場合と比べて持ち運びが簡単、使い捨てが出来る等の利点がある。また、小さなデバイス内で反応が密閉空間内で完結されているため、先にあげたコンタミネーションの問題に対処しやすいと考えられている。特許文献２では、マイクロデバイスの応用例として、前処理チップを用いてDNAを抽出する技術を提案している。
マイクロデバイス内で微量の試薬とサンプルを混合し、化学反応や分析を行うためには、マイクロデバイス内での試薬やサンプルなどの流体の量的制御が重要となる。適切なタイミングで試薬及びサンプルを適切な量だけ送液しなければ、化学反応や分析が思い通りにいかないためである。そのため、送液する流体の流量、流速、流体圧力等を適切に制御する必要がある。
マイクロデバイス内の送液方式として、遠心方式や、空気圧を直接流路に封入する方式がある。両方式共に、外気と密閉した状態で送液することが困難なため、空気中を浮遊するDNAに対するコンタミネーションの懸念が残る。また、流体の流量、送液時間を管理することは、困難である。
本発明は、上記の課題を解決して外気と遮断された状態で且つ試薬などの液体の流量制御を簡易に行い得る使い捨てタイプの生化学用カートリッジ及びそれを用いた生化学処理装置を提供することにある。
（１）本発明に係る生化学用カートリッジは、送液する試薬を封入する送液元の部屋と、前記試薬の送液先の部屋と、それらをつなぐ送液通路とを備え、これらの部屋と送液通路とがカートリッジ本体に密閉されて設けられており、前記カートリッジ本体の底面には、前記送液通路が形成され且つ弾性体からなるメンブレンが張り付けられ、このメンブレンの一部が、前記送液通路の壁面の一面となり、且つ外部から与えられる圧力の変化により往復動作して送液通路の容積を変化させるポンプ機構として構成されている。
一例をあげれば、上記生化学用カートリッジは、液体試料を封入する部屋と、試薬を封入する部屋と、液体試料と試薬とを混合した混合液から標的となる生体物質を抽出・精製するための一連の処理が順次行われる複数の部屋を備える。また、これらの部屋における関連する部屋間をつなぐ送液通路を備える。これらの部屋は、カートリッジ本体に密閉されて設けられる。カートリッジ本体の底面には、前記送液通路が形成され且つ弾性体からなるメンブレンが張り付けられる。このメンブレンの一部が、前記送液通路の壁面の一面となり、且つ外部から与えられる圧力の変化により往復動作して送液通路の容積を変化させるポンプ機構として構成されている。
（２）本発明に係る生化学処理装置は、前記生化学用カートリッジに加えて、次のような構成要素、すなわち、前記カートリッジを保持し、前記メンブレンを前記ポンプ機構として作動させるための空気圧を加える空気圧印加部を有するカートリッジホルダと、空気圧源と接続されて前記カートリッジホルダへの前記空気圧の供給、排気を制御する空気給排機構と、を有する。
（２）本発明に係る生化学処理装置は、前記生化学用カートリッジに加えて、次のような構成要素、すなわち、前記カートリッジを保持し、前記メンブレンを前記ポンプ機構として作動させるための空気圧を加える空気圧印加部を有するカートリッジホルダと、空気圧源と接続されて前記カートリッジホルダへの前記空気圧の供給、排気を制御する空気給排機構と、を有する。
上記（１）における本発明の生化学用カートリッジによれば、密閉された空間内で、試薬やサンプルなどの非接触送液が可能となり且つ生化学処理ができるために、コンタミネーションの防止が可能となる。
上記（２）における本発明の生化学処理装置によれば、上記カートリッジの各部屋の送液口の開閉を行う弁機構の駆動用空気給排機構、及びカートリッジの送液ポンプ機構（メンブレン）を作動させるための空気圧印加部をカートリッジホルダ側に持たせることで、カートリッジの小型化及びコスト低減を図ることができる。
以下、本発明の実施の形態を、図面を参照しながら一実施例を用いて説明する。
図１に示される本発明の一実施例に係る生化学処理装置は、核酸の抽出増幅の一例として、DNAの抽出から増幅までの一連の処理を行う装置を例示している。生化学処理装置は、密閉状態で上記一連の処理を実行する生化学用カートリッジ１、上記カートリッジ１を支持し且つカートリッジ１の送液通路の開閉やカートリッジ１にポンプ動作を行わせるための空気圧印加部を有するカートリッジホルダ２と、空気ポンプ（空気圧源）１０と接続されてカートリッジホルダ２への空気圧の供給、排気を制御する空気制御システム３と、の３つのユニットからなる。
まず、図１７を参照しながら、カートリッジ１の一例の全体概要を説明する。図１７は、カートリッジ１の概略を平面図により示している。
カートリッジ１は、生体物質を含む液体試料（以下、サンプルと称する）を封入するサンプル封入部屋３９と、各種試薬を封入する試薬封入部屋（例えば核酸抽出用の溶解液を封入する溶解液封入部屋３８、洗浄液を封入する洗浄液封入部屋７１、溶離液を封入する溶離液封入部屋７２、ＰＣＲ増幅用試薬を封入する増幅用試薬封入部屋７３）と、液体試料と試薬とを混合した混合液から標的となる生体物質（本例では、DNA）を抽出・精製するための一連の処理が順次行われる複数の部屋（例えば攪拌部屋、生体物質吸着部屋７４、廃液部屋７５）と、核酸増幅を行う部屋７６と、これらの部屋における関連する部屋間をつなぐ送液通路３６（３６ａ〜３６ｇ）と、を備える。それぞれの送液通路３６は、対応する部屋に設けた送液口が弁機構（後述する）により開いたときに液体の流通が可能となり、この流通に、ポンプ機構（後述する）が使用される。以下の説明において、送液通路３６ａ〜３６ｇが、関連の工程において液体を通すが、液体を通しているときは、該当の送液通路が弁機構により開かれて状態であり、それ以外の送液通路は弁機構により閉ざされている。
本実施例では、サンプル封入部屋３９は、試薬封入部屋（溶解液部屋）３８から送液通路３６ａを介して試薬（溶解液）を導入し混合液を作成する部屋を兼ねる。さらには、混合液を攪拌する部屋を兼ねる。攪拌については、後述する。なお、上記混合液を作成する部屋と攪拌する部屋を、サンプル封入部屋３９と別々に設けてもよい。
サンプル封入部屋３９において、溶解液によりサンプル中の核酸が露出し（溶解工程）、この溶解工程後に、混合液が、サンプル封入部屋３９から送液通路３６ｅを介して生体物質吸着部屋７４に通され、標的となる核酸が吸着部屋７４に設けた担体表面に吸着される（吸着工程）。
吸着部屋７４を通された混合液は、送液通路３６ｇを介して廃液部屋７５に送られる。吸着工程後に、洗浄液封入部屋７１から吸着部屋７４に洗浄液が送液通路３６ｂを介して送られ、担体表面の標的となる核酸以外の成分が洗浄される（洗浄工程）。洗浄廃液は送液通路３６ｇを介して廃液部屋７５に導かれる。洗浄工程後に、吸着部屋７４には、送液通路３６ｃを介して溶離液封入部屋７２からの溶離液が通される。これにより、担体表面に吸着された核酸が担体から離れて、送液通路３６ｆを介して溶離液と共に核酸増幅の反応部屋７６に送られる（溶離工程：核酸抽出）。その後、反応部屋７６には、ＰＣＲ増幅に必要な試薬が送液通路３６ｄを介して増幅用試薬封入部屋７３から送られる。このＰＣＲ増幅に必要な試薬は、緩衝液にプライマー、Taqポリメラーゼ、ヌクレオチド（dNTP）を混合したものであり、これが上記の抽出核酸（テンプレートDNA）を含む溶離液と混合して反応液となる。
その後、反応部屋７６における反応溶液は、カートリッジホルダ２に内蔵されているサーマルサイクラー（図示省略）により温度制御されてPCR法による核酸増幅が行われる。核酸増幅工程後に反応溶液は、送液通路３６ｉ及びカートリッジ１に接続されたキャピラリチューブ（図示省略）を介してキャピラリ電気泳動DNAシーケンサ（図示省略）に送られて、DNA解析が行われる。
ここで、カートリッジ１及びカートリッジホルダ２の構造を図４から図６を用いて説明する。
図４はカートリッジ１の縦断面図（図１のＡ−Ａ線断面図）であり、試薬封入部屋（溶解液封入部）３８、サンプル封入部屋３９、それらをつなぐ送液通路３６（３６ａ）を示している。なお、上記したその他の部屋７１〜７６及び送液通路３６ｂ〜３６ｇについては、図４で示される部屋と送液通路との関係と類似の態様をなすために、断面構造の図示を省略する。
図４に示すように、カートリッジ１において、カートリッジ本体３０には、試薬封入部屋３８、サンプル封入部屋３９、それらの部屋をつなぐ送液通路３６ａとなるべき溝が形成してある。溝３６ａは、カートリッジ本体３０の底面に形成される。カートリッジ本体３０の底面には、メンブレン３１が貼り合わせられる。このメンブレン３１の一部が、送液通路３６ａの一面となり、外部から与えられる圧力の変化により往復動作して送液通路の容積を変化させるポンプ機構として構成されている。
試薬封入部屋３８には、サンプルに対して処理を行うために必要な試薬（溶解液）をあらかじめ封入しておく。なお、他の各種試薬封入室７１、７２、７３についても、同様にしてそれぞれの試薬を封入している。試薬が保管時に送液通路３６（図４では送液通路３６ａ）に流れないようにするため、試薬封入部屋（図４では溶解液封入部屋３８）と送液通路３６ａとの間の送液口３８Ａには、栓３５を付けてある。各部屋間には、部屋上部にごく小さな通気溝（或いは通気孔）３７が設けられている。カートリッジ本体３０には、各部屋および通気溝３７を覆うように上蓋３２が付けられ、さらに上蓋３２にフィルム３３を貼り付けることでカートリッジ１内部を密閉状態とする。通気溝３７は、部屋間を同等の圧力レベルにして、送液通路３６の流通及びメンブレン３１の往復動作を円滑に確保するための機能を有する。
なお、サンプル封入部屋３９は、図１７に示すように送液通路３６ｅを介して吸着部屋７４につながるが、図４に示すように、サンプル封入部屋３９の出口には、送液通路３６ｅの上流側一端となる送液口３９Ｂも設けられている。送液口３９Ｂにも、送液口３８Ａに設けた栓５同様の栓（図示省略）が設けられている。
カートリッジ１にて使用する部品は、大量生産を考慮し、型成形できる材質が望ましい。カートリッジ本体３０は、アクリル樹脂、ポリカーボネート樹脂、石英等、メンブレン３１は耐熱性、耐候性に優れたシリコンゴム、PDMS等が望ましい。これらを化学的に、もしくは接着剤や両面テープで貼り合わせて製作する。上蓋３２は、カートリッジ本体３０と同じ材質とし、部屋の周辺を超音波溶着することでカートリッジ１内部を密閉する。
カートリッジ１には、予め各部屋に各種試薬が封入され、この状態でユーザーに提供される。それに対しユーザーは、サンプル封入部屋３９にサンプルを封入する必要がある。その際は、カートリッジ本体１の上蓋３２に取り付けられたゴム栓３４を外し、ユーザーはサンプルを入れ、再度ゴム栓３４を取り付けてサンプル封入部屋３９を封止する。
図５は、図１におけるカートリッジホルダ２のA-A断面図を示し、図４のカートリッジ１に対応するものである。一例として、図４に示した試薬封入部屋３８及びサンプル封入部屋３９の開閉操作を行うためのエアシリンダ機構及びメンブレン（送液ポンプ）駆動の空気圧の空気給排機構を示している。図４では図示されないが、その他の部屋及び送液通路のための空気給排機構とエアシリンダ機構も、図４同様にしてカートリッジ本体３０に設けられている。以下、これらのエアシリンダ機構および空気給排機構について説明する。
カートリッジホルダ２において、カートリッジホルダ本体５０には、図６〜図１６に示すように、カートリッジ1をセットした時に、空気圧制御システム３で駆動させられるエアシリンダ機構および空気給排機構を備える。
エアシリンダ機構は、カートリッジホルダ本体５０に内蔵されて、空気圧の変化により作動する複数のピン状のプランジャ（図５〜図１６では、プランジャ５１、５２が示されている）と、これらのプランジャに印加する空気圧を導入する空気圧ポート（図５〜図１６では、空気圧ポート５８〜６２が示されている）が設けられている。空気圧は、例えば陽圧が使用されるが、陰圧であってもよい。プランジャ５１は、メンブレン３１の一部を弾性変形させて試薬封入部屋３８の送液口３８Ａを開閉させる。プランジャ５２は、メンブレン３１の一部を弾性変形させて送液口３９Ａを開閉させる。したがって、メンブレン３１の一部は、エアシリンダ機構により作動する弁として働く。プランジャ５１及び５２の基部には、それぞれにパッキン５３及びパッキン５５が取り付けられる。プランジャ５１、プランジャ５２の先端寄りにも、パッキン５４、パッキン５６が取り付けられる。また、カートリッジホルダ本体５０には、その上面に、カートリッジ１をセットした時に、メンブレン３１の一部を潰して、カートリッジ３１の送液通路３６の周りを塞ぐための封止用突起５７が設けられている。それぞれの空気圧ポート５８〜６２は、空気圧制御システム３の対応するそれぞれの三方弁１４と接続されるため、各プランジャ５１、５２は、それぞれを別々に制御することが可能となる。
カートリッジホルダ本体５０は、アクリル樹脂が好ましい。カートリッジ１における送液箇所が増えれば増えるほど、カートリッジホルダ本体５０の空気圧用の流路が複雑となる。アクリルなら接合や接着が可能なため、複雑な流路にも対応できる。送液箇所の増加に伴い、エアシリンダ機構のシリンダの数も増えるため、PPS樹脂等の剛性のある樹脂で成形するのが望ましい。ただし、成形で作った場合にはパーティングラインより空気がリークする恐れがあるため注意が必要である。パッキン５３、パッキン５４、パッキン５５、パッキン５６は、空気圧往復運動用のパッキンとし、摺動部分には真空グリスも塗布する。これにより、プランジャ５１及び５２を駆動させた時の摺動抵抗を減らすことができる。
図６に示すように、カートリッジ１をカートリッジホルダ２にセットすると、既述したように、カートリッジホルダ本体５０にある封止用突起５７がメンブレン２の一部を潰し、送液通路３６の周りを塞ぐ。空気圧ポート６０は、プランジャ５１を上方に押し上げるためのものである。空気圧ポート５９は、プランジャ５１を元の位置に戻すためのものである。空気圧ポート６２は、プランジャ５２を上方に押し上げるためのものである。空気圧ポート６１は、プランジャ５２を元の位置に戻すためのものである。各ポートは、それぞれ空気圧制御システム３からの配管に接続される。これにより、空気圧制御システム３にて、各ポートに空気圧を供給して、エアシリンダ機構のプランジャがそれぞれ個別に作動する。
空気圧ポート５８は、空気圧印加部５０Ａに空気圧を供給する。これにより、メンブレン３１の一部が弾性変形して送液通路３６に押し付けられる。カートリッジホルダ本体５０の上面には、カートリッジ１をカートリッジホルダ２に装着すると、カートリッジ２の送液通路３６とメンブレン３１を挟んで対向する溝部５０Ａが設けられている。この溝部５０Ａは空気圧ポート５８と通じており、上記したメンブレン３１の一部を弾性変形させるための空気圧印加部となる。溝部５０Ａは、突起５７に囲まれて形成されている。この空気ポート５８及び溝部５０Ａは、メンブレン３１をポンプ機構として往復動作させるための空気圧を与える空気給排機構となる。
各空気圧ポートに空気圧制御システム３の配管を接続しただけでは、カートリッジホルダ２へ空気圧が供給されない。三方弁１４の方向制御により、通常状態ではカートリッジホルダ２の各ポートは全て大気開放となる（図３参照）。
図２に空気圧制御システム３の構成を示す。空気圧の駆動源となるエアーポンプ１０が空気の吸引・吐出を行う。吐出された空気は、配管を通りフィルタ１１、空気圧調整弁１２を通り、三方弁マニホールド１３のIN側に導かれる。三方弁マニホールド１３には複数の三方弁１４が連なって搭載されており、共通の空気流路でそれぞれ接続される。三方弁１４には、それぞれ配管が接続される。三方弁１４は、それぞれ個別に制御される。三方弁１４が通電されると、マニホールド１３がカートリッジホルダ２に接続され、エアーポンプ１０からの空気は、スピードコントローラ１５を通り、カートリッジホルダ２へ導かれる。三方弁マニホールド１４には、大気開放となっている排気用のOUT側流路もある。そのOUT側流路の出口にはサイレンサ１６が取り付けてある。
エアーポンプ１０から吐出された空気がフィルタ１１を通ることで、空気に含まれるゴミや埃を取り除く。これにより、三方弁１４やスピードコントローラ１５への異物混入を防ぐ。また、空気圧調整弁１２にて、カートリッジホルダ２へ与えられる空気圧を適切な圧力に調整することが可能となる。それぞれの三方弁１４を、三方弁マニホールド１３に搭載することで、配管の接続を1箇所に纏めることができる。仮に三方弁１４の数が増えても配管の接続は1つで済むため、よりコンパクトに収めることができる。三方弁１４に接続される配管にそれぞれスピードコントローラ１５を接続することで、空気圧の流量を制御することができる。今回は空気圧を利用したメンブレン３１の往復動作（ポンプ動作）にて送液を行うため、流量の管理が重要となる。また、圧力の高まった配管を大気開放した際に音が発生するため、OUT側出口にサイレンサ１６を設け、音を小さくする。
図３は、空気圧制御システム３に構成される三方弁１４の方向制御を示した図である。今回の配管は、IN側からカートリッジホルダ２側へつながる空気圧流路１７、カートリッジホルダ２側からOUT側へつながる空気圧流路１８がそれぞれ三方弁１４にて切り替えられるようになる。三方弁１４はノーマルクローズとし、通常状態では空気圧流路１７が閉じた状態になり、空気圧流路１８がつながるようになる。この時、IN側から来た空気は三方弁マニホールド１３に接続されるが、空気圧流路１７が閉じているため、カートリッジホルダ２側には空気圧はかからない。だが、空気圧流路１８が開放しているため、カートリッジホルダ２側とOUT側の流路は大気開放となる。三方弁１４を通電状態にすると、空気圧流路１７が開放となり、空気圧流路１８が閉じる。この時、IN側から来た空気は三方弁マニホールド１３に導かれ、空気圧流路１７が開放しているためカートリッジホルダ２側に空気を送ることができる。また、空気圧流路１８が閉じているため、カートリッジホルダ２側に空気圧を与えることが可能となる。それぞれ、三方弁１４を介してカートリッジホルダ２側へ配管を接続しているので、任意の流路に空気圧を与えることが可能となる。
ここで、図７〜１９を参照して、本構成におけるカートリッジ１内での送液動作を説明する。送液を行う前準備として、まずは、カートリッジホルダ２と空気圧制御システム３を接続させる前にエアーポンプ１０を駆動させる。このとき、三方弁１４はノーマルクローズの状態にあるため、エアーポンプ１０と三方弁１４間の圧力が高まる。その状態で圧力調整弁１２にて適切な圧力に調整する。その後、各三方弁１４を通電し、空気圧流路１７を開き、空気圧流路１８を閉じる。すると、カートリッジホルダ２に、配管を介して空気が送られるため、その状態でスピードコントローラ１５にてカートリッジホルダ２へ接続される各配管の流量を調整する。空気の圧力、流量の調整が終了してから、カートリッジホルダ２を空気圧制御システム３に接続し、カートリッジホルダ２にカートリッジ１をセットする。
次いで、まず、空気圧ポート５９の三方弁１４、空気圧ポート６１の三方弁１４を、これらのポートが空気圧供給側に通じるように切り替わる。これにより、図7に示すように、プランジャ５１、プランジャ５２が下がる。この状態をプランジャの初期位置とする。次に空気圧ポート６０の三方弁１４を、空気圧ポート６０が空気圧供給側につながるように切り替え、空気圧ポート５９の三方弁１４を、空気ポート５９が大気側につながるように切り替える。これにより、空気圧ポート５９側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート６０側から空気圧がかかるため、図８のように、空気圧でプランジャ５１がカートリッジ１に押し付けられる。プランジャ５１はメンブレン３１を介して試薬封入部屋３８を塞ぐ栓３５を押し上げる。すると、試薬封入部屋３８を塞いでいた栓３５が開放される。一度開放した栓３５は押し上げられた位置から動かないようにしておくことで、今後ずっと開放しっぱなしとなる。ただし、プランジャ５１が試薬封入部屋３８と送液通路３６の間に押し付けられているので、試薬封入部屋３８と送液通路３６の間は塞がったままとなる。
次に、空気圧ポート５８の三方弁１４を、空気圧ポート５８が空気圧供給源につながるように切り替える。すると、図９のように、空気圧が溝部（空気圧印加部）５０Ａに導入されて、メンブレン３１の一部が空気圧で押され、送液通路３６に密着する。これにより、元々送液通路３６に入っていた空気をサンプル封入部屋３９に押し出すことができる。カートリッジ１は内部が密閉されているため、この間はカートリッジ１内部の圧力が高まる。試薬封入部屋３８とサンプル封入部屋３９の間には部屋上部を通る通気溝３７があるため、各部屋の圧力は同じとなる。
次に、空気圧ポート６２の三方弁１４を、空気圧ポート６２が空気圧供給源につながるように切り替え、空気圧ポート６１の三方弁１４を、空気圧ポート６２が大気側につながるように切り替える。これにより、空気圧ポート６１側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート６２側から空気圧がかかるため、図１０のように、空気圧でプランジャ５２がカートリッジ１に押し上げられる。プランジャ５２がメンブレン３１を介してサンプル封入部屋３９と送液通路３６の間に押し付けられるため、サンプル封入部屋３９と送液通路３６の間を塞ぐ。
次に、空気圧ポート６０の三方弁１４を、空気圧ポート６０が大気につながるように切り替え、空気圧ポート５９の三方弁１４を、空気圧ポート５９が空気圧供給源につながるように切り替える。開これにより、空気圧ポート６０側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート５９側から空気圧がかかるため、図１１のように、プランジャ５１が元の位置に戻る。メンブレン３１は、空気圧ポート５８から空気圧がかかったままなので、送液通路３６に押し付けられたままとなる。
次に、空気圧ポート５８の三方弁１４を、空気圧ポート５８が大気につながるよう切り替える。これにより、空気圧ポート５８側に溜まった空気圧が大気開放となり、図１２のように、送液通路３６に押し付けられたメンブレン３１が自身の弾性力と、カートリッジ１内部の圧力により元の位置に戻る。その際、プランジャ５２によりサンプル封入部屋３９と送液通路３６は塞がったままなので、試薬封入部屋３８から試薬が送液通路３６に流れ込み、試薬封入部屋３８へサンプル封入部屋３９の空気が通気溝３７を通り移動する。
次に、空気圧ポート６０の三方弁１４を、空気圧ポート６０が空気圧供給源につながるよう切り替え、空気圧ポート５９の三方弁１４を、空気圧ポート５９が大気につながるよう切り替える。これにより、空気圧ポート５９側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート６０側から空気圧がかかるため、図１３のように、再度プランジャ５１がカートリッジ１に押し付けられる。この時、プランジャ５１にて再度試薬封入部屋３８と送液通路３６の間が塞がるが、送液通路２６には試薬が入ったままとなる。
次に、空気圧ポート６２の三方弁１４を、空気圧ポート６２が大気につながるよう切り替え、空気圧ポート６１の三方弁１４を、空気圧ポート６１が空気圧供給源とつながるよう切り替える。これにより、空気圧ポート６２側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート６１側から空気圧がかかるため、図１４のように、プランジャ５２が元の位置に戻る。
次に、再度空気圧ポート５８の三方弁１４を、空気圧ポート５８が空気圧供給源につながるよう切り替える。これにより、図１５のように、メンブレン３１が空気圧で押され、送液通路３６に密着する。その際、プランジャ５１により試薬封入部屋３８と送液通路３６の間が塞がったままなので、送液通路３６に溜まった試薬はサンプル封入部屋３９に流れ込む。その結果、封入されていたサンプルに試薬が混合される。
次に、再度空気圧ポート６１の三方弁１４を、空気圧ポート６１が大気につながるよう切り替え、空気圧ポート６２の三方弁１４を、空気圧ポート６２が空気圧供給源につながるように切り替える。これにより、空気圧ポート６１側に溜まった空気圧が大気開放となり、空気圧ポート６２側から空気圧がかかるため、図１６のように、プランジャ５２がカートリッジ１に押し付けられる。この時、プランジャ５２にてサンプル封入部屋３９と送液通路３６の間を塞ぐ。
図１０〜図１６に示す動作を繰り返すことで、試薬封入部屋３８に封入してある試薬を、サンプル封入部屋３９へ送液することができる。これにより、密閉されたカートリッジ１内部で、流体と非接触のまま送液を行うことが可能となる。本動作を何回も繰り返すことで、微量の試薬でも、容量の大きい試薬でも、部屋の中にある全ての試薬を送液することができる。ただし、精製や反応などを行った後等は、部屋にある試薬全てではなく、ある容量のみを送液したい場合がある。その際は、本動作を繰り返す回数を管理することで、規定の容量のみの送液が可能となる。
さらに詳述すると、本実施例によれば、カートリッジホルダにカートリッジをセットした時に、空気圧の制御でプランジャを駆動させることで、各部屋の送液口の封止、開放を行えるようになる。さらに、空気圧で送液通路にメンブレンを押しつけられるようになり、空気圧にて送液通路の容積（形状）を可変させることができる。これにより、送液通路にポンプ機能が働いて、内部の流体を動かすことが可能となる。この動きを組み合わせることで、密閉されたカートリッジ内の流体と非接触の送液を行うことが可能となる。
この構造をカートリッジ１における全ての部屋の関連する各部屋間の送液通路毎に持たせ、同様の動作を行うことで、様々な試薬を任意のタイミングで送液することが可能となる。また、精製や反応、攪拌を行う際、各部屋間を任意に封止しておくことができるため、流体の制御を安定させることができる。
本実施例においては、サンプル封入部屋３９に所定量の試薬が供給されることでサンプルと試薬が混合されるが、このサンプル封入部屋３９で、上記したメンブレン３１によるポンプ機構を利用して攪拌を行うこともできる。
例えば、サンプル封入部屋３９に試薬が送液されてサンプルと試薬が混在された状態（図１６の状態）で、送液通路３６を介してサンプル封入部屋（攪拌部屋を兼ねる）３９につながる部屋（本実施例では、試薬封入部屋３８）の送液口３８Ａを閉じる。この状態でサンプル封入部屋３９だけが送液通路３６に通じる状態にして、送液通路３６でのメンブレン３１に往復動作を繰り返し行わせる。このメンブレンの往復動作でサンプル封入部屋３９の液体（サンプルと試薬の混合液）の一部がサンプル封入部屋３９・送液通路間で引き戻りと押し返しを繰り返し生じ、それによりサンプル封入部屋３９の液体を攪拌することができる。ちなみに、本実施例では、サンプル封入部屋３９を攪拌部屋と兼用させるが、サンプル封入部屋と攪拌部屋を別々にして、上記のような動作を行うようにしてもよい。
これにより、空気中を浮遊するDNAとのコンタミネーションを防止しつつ、試薬の混合、攪拌、精製、反応等を行うことができる。
なお、本実施例では、核酸の抽出から増幅までの一連の処理をカートリッジで行うように構成したが、核酸の抽出、精製までの処理をカートリッジで行うようにしてもよい。
遺伝子解析における前処理に必要な試薬の種類は多数ある。それに対し、本システムを採用することで、駆動源は空気圧制御システム３に構成されるエアーポンプ１０のみのまま、多数の試薬に対応できる。また、装置上でのカートリッジ１の増設などがあった場合も、本システムに三方弁１４と配管の接続を増設することで、駆動源を増やすことなく対応できる。このため、汎用性があるシステムだと言える。さらに、装置原価の低減や装置小型化も可能となる。
本実施例において、送液通路の弁機能は、カートリッジ１側はメンブレン３１のみとなり、それを駆動するエアシリンダ機構をカートリッジホルダ２側に内蔵したので、カートリッジ１自身の構造を簡略化することができる。カートリッジ１は使い捨てとなるため、カートリッジ１自身の単価を下げることが直接ランニングコストの低減にもつながる。
なお、本実施例の応用例として、本実施例の弁機能をカートリッジ内部に持たせてもよい。例えば、プランジャで封止する位置のカートリッジ内部にチェック弁を付け、送液通路を空気圧で変形させることで送液することも可能である。チェック弁を内蔵させるには、市販のチェック弁を内蔵させる方法、ゴムボールによりチェック弁機能を持たせる方法、メンブレンを３次元的な形状に成形し、それを２枚貼り合わせる方法等がある。これにより、カートリッジホルダ側の構造が簡略化できるため、装置原価を下げることが可能となる。ただし、カートリッジにチェック弁が内蔵されるため、カートリッジ自身の単価が上昇する。
本実施例のように、メンブレンにより空気圧によるポンプ機構を構成することで、流体の制御を容易に行いながら送液することが可能となる。なお、その他の応用例として、送液通路３６を空気圧で変形させるのではなく、試薬封入部屋３８等、各部屋自体を空気圧で変形させて送液してもよい。空気圧ではなく、ローラー等、別の物で変形させてもよい。
本実施例によれば、メンブレン３１の変形のしかたよって送液量が変わる。１回のメンブレン３１の弾性変形で送液できる量をコントロールしたい場合は、メンブレン３１が完全に送液通路３６に密着するまで弾性変形させた方がいい。メンブレン３１の弾性変形量により、送液通路３６の体積変化で送液量がコントロールすることが可能となる。
基本的にカートリッジ１は、予め封入されている試薬の劣化を抑えるために冷凍保存をする。しかし、空気穴３７があることで、解凍した時に通気溝３７を通じて別の部屋に試薬が移動してしまう可能性が残る。このため、解凍後の取り扱いには注意が必要となる。それに対し、上蓋３２を弾性体の成型品で作り、カートリッジ１の部屋内部に正圧、もしくは負圧がかかった時のみ通気溝３７が開放されるような、弁構造を持たせても良い。或いは、通気溝３７を廃止し、最初に送液する部屋内部を加圧させた状態で密閉しておくことでも送液することが可能である。送液することで最初に送液する部屋内部が減圧され、次に送液する部屋内部が加圧される。これにより、メンブレン３１を変形させるための手助けにもなる。
栓３５は、使用前まで、試薬部屋などを封入するために使用され、一端開放された場合は、もはや栓としての機能は失うものである。今回は、栓３５を少し押し上げることで送液通路３６が開放されるような構造を取った。これにより、栓３５を完全に取り外さずに送液通路を開放することができる。栓３５は、ポリプロピレン樹脂や、EPDM等、比重の軽いもので製作し、プランジャ（ピン）の力で完全に外して試薬に浮かせても良い。或いは、磁性のある物質で作り、磁石の力で外す方法や、ワックスのようなもので作り、熱をかけて溶かす方法、割れやすいフィルムや割れやすい形状にしておき、プランジャの力で封止している部分を割り開放する方法もある。または、カートリッジ保管用のアタッチメントを作り、そのアタッチメントにセットされている時は試薬封入部屋３８と送液通路３６が塞がるような構造にしても良い。そもそも栓３５を廃止し、試薬をカプセルに入れておくことでも、保管時に送液通路36に試薬が流れ込むことを防ぐことができる。カプセルは、熱で溶かす方法、カプセルを溶かす溶剤を最初だけ入れておく方法等がある。
空気圧制御システム３の三方弁１４は、空気圧ポート５８と空気圧ポート６０を一体にすることができる。その際、プランジャ５１が押し上げられる動きと、メンブレン３１を送液通路３６に押し付ける動きが同時に起きるが、送液する上では問題はない。また、プランジャを駆動させるうちの１方向をバネで駆動させることで、三方弁１４を減らすことができる。今回、送液通路３６にメンブレン３１を押しつけるために空気圧ポート５８から空気圧を与えると、プランジャ５１、プランジャ５２に対して下がる力が働く。この力を利用してプランジャを下げてもよい。これにより、空気圧ポート５９、空気圧ポート６１が不要となるので、さらに三方弁１４の数を減らすことができる。このような、様々な方式を取り三方弁１４の数を減らしていくことで、装置をよりコンパクトにでき、装置原価も抑えることができる。また、三方弁マニホールド１３と、カートリッジホルダ本体５０を一体化してもよく、このようにすれば余計な配管も減らせるので、さらにコンパクト化、原価低減も可能となる。三方弁１４の替わりに五方弁を採用してもよい。
本技術にて、カートリッジ１内部には、サンプルに試薬を混合させる部屋のほかに、温度コントロールが可能な反応部屋も設けてサーマルコントロールを行うことで、様々な処理がカートリッジ1内部で可能となる。また、キャピラリ電気泳動のDNAシーケンサで遺伝子解析を行う場合において、予めカートリッジ１内部で、DNA抽出から増幅までの前処理を全て行い、処理後に、キャピラリを接続することで、DNA解析を行う一連の流れを1台の装置上で行うことが可能となる。DNA解析を行う一連の流れの中には、PCRも含まれる。このため、本技術にてPCRを行い、そのPCR反応を光学的に直接検出することで、発現解析といった遺伝子解析も行うことが可能となる。
以上、本発明の例を説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲にて様々な変更が可能であることは当業者に理解される。各実施例を適宜組み合わせることも、本発明の範囲である。なお、上記実施例では、適用対象の生体物質として、核酸、特にDNAを例示したが、これに限定されるものではなく、RNA、タンパク質、多糖、微生物など生体物質全般にわたって、適用可能である。
１…カートリッジ、２…カートリッジホルダ、３…空気圧制御システム、１０…エアーポンプ、１１…フィルタ、３０…カートリッジ本体、３１…メンブレン、３６…送液通路、３７…通気溝、３８…試薬封入部屋、３９…サンプル（液体試料）封入部屋、５０…カートリッジホルダ本体、５０Ａ…空気圧印加部、５１、５２…エアシリンダ用プランジャ、５７…封止用突起、５８、５９、６０、６１、６２…空気圧ポート
Claims (11)
- 送液する試薬を封入する送液元の部屋と、前記試薬の送液先の部屋と、それらをつなぐ送液通路とを備え、これらの部屋と送液通路とがカートリッジ本体に密閉されて設けられており、
前記カートリッジ本体の底面には、前記送液通路が形成され且つ弾性体からなるメンブレンが張り付けられ、
このメンブレンの一部が、前記送液通路の壁面の一面となり、且つ外部から与えられる圧力の変化により往復動作して送液通路の容積を変化させるポンプ機構として構成されていることを特徴とする生化学用カートリッジ。 - 前記部屋は、試薬を封入する部屋と、液体試料を封入する部屋と、前記液体試料と前記試薬とを混合した混合液から標的となる生体物質を抽出・精製するための一連の処理が順次行われる複数の部屋とからなり、これらの部屋のうち関連する部屋同士が前記メンブレン付きの前記送液通路を介して外気と遮られて接続されている請求項１記載の生化学用カートリッジ。
- 前記抽出・精製される生体物質は、核酸であって、前記複数の部屋は、前記核酸を抽出・精製するための一連の処理に加えて、前記核酸を増幅させるために必要な処理を行う部屋を含み、これらの部屋のうち関連する部屋同士が前記メンブレン付きの前記送液通路を介して外気と遮られて接続されている請求項１記載の生化学用カートリッジ。
- 前記送液通路でつながる前記関連する部屋同士の上部が、前記カートリッジ本体の上部に設けた通気溝或いは通気孔により通じ合っている請求項１または２記載の生化学用カートリッジ。
- 前記カートリッジ本体における前記関連する部屋同士の下端には、前記送液通路に通じる送液口が設けられ、前記メンブレンの一部が、弾性変形によって前記送液口を開閉する弁構造を有している請求項１ないし４のいずれか１項記載の生化学用カートリッジ。
- 前記カートリッジ本体は、前記核酸を増幅させるために必要な一連の処理を行う複数の部屋のうち最終段の部屋が、電気泳動DNAシーケンサのキャピラリに接続可能に構成されている請求項３記載の生化学用カートリッジ。
- 前記カートリッジの底面材質が、弾性を有する樹脂もしくはゴム材で成形される請求項１ないし６のいずれか１項記載の生化学用カートリッジ。
- 前記カートリッジ本体は、混合液を攪拌する攪拌部屋を有し、液体の攪拌は、前記送液通路を介して該攪拌部屋につながる送液元の部屋の送液口を閉じて該攪拌部屋だけが前記送液通路に通じる状態にして、該送液通路での前記メンブレンの往復動作で生じさせ、このメンブレンの往復動作で前記攪拌部屋の液体の一部の引き戻りと押し返しを生じさせて行うように設定されている請求項１ないし７のいずれか１項記載の生化学用カートリッジ。
- 送液する試薬を封入する送液元の部屋と、前記試薬の送液先の部屋と、それらをつなぐ送液通路とを備え、これらの部屋と送液通路とがカートリッジ本体に密閉されて設けられており、前記カートリッジ本体の底面には、前記送液通路が形成され且つ弾性体からなるメンブレンが張り付けられ、このメンブレンの一部が、前記送液通路の壁面の一面となり、且つ外部から与えられる圧力の変化により往復動作して送液通路の容積を変化させるポンプ機構として構成されている生化学用カートリッジと、
前記カートリッジを保持し、前記メンブレンを前記ポンプ機構として作動させるための空気圧を加える空気圧印加部を有するカートリッジホルダと、
空気圧源と接続されて前記カートリッジホルダへの前記空気圧の供給、排気を制御する空気給排機構と、を有することを特徴とする生化学処理装置。 - 前記カートリッジホルダは、前記メンブレンの一部を介して前記各部屋の送液口を開閉するエアシリンダ機構を有する請求項９記載の生化学処理装置。
- 前記空気給排機構は、前記メンブレンに対して陽圧或いは陰圧を加えてメンブレンを作動させる請求項９又は１０記載の生化学処理装置。
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