JP2013544782A - 組み換え改変ワクシニアウイルスアンカラインフルエンザワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
(1)少なくとも2つの外部インフルエンザウイルス抗原および/または少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープならびに少なくとも2つの内部インフルエンザウイルス抗原および/または少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープを発現する改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVAウイルス)であって、抗原および/またはそのエピトープ(複数可)をコードする遺伝子が、少なくとも2つのMVA挿入部位に挿入される。
本発明は、インフルエンザウイルス遺伝子を含む改質ワクチンウイルスアンカラ(MVA)およびMVA系ワクチンを包含する。したがって、本発明は、組み換えMVAも包含する。MVA骨格は、受託番号V00083008でECACCに受託されるように、好ましくはMVA572、またはMVA575、またはMVA−BNであり得る。
● MVA−BNは、重度に免疫抑制されたマウスにおいても、ヒト細胞系または哺乳類において複製されない。
● MVA−BNは、ウサギにおける反復毒性曝露ならびに妊娠中の雌親および子における周産期および出生後の奇形学研究を含む多数の毒性研究において安全であることが示され、またMVA−BNは、生体内分布研究において、ウサギから迅速に取り除かれる(ワクチン接種後48時間以内)ことを示した。
● MVA−BNは、ウイルスベクターに対する既存免疫の存在下でも、同種の予備刺激−追加免疫レジームにおいて使用され得る。
● 健康な対象、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した人々(CD4細胞=>200/μl)、およびアトピー性皮膚炎(AD)と診断された人々を含む、2000人を超える人々がMVA−BNまたは組み換えMVA系ワクチンで安全にワクチン接種されている。
● MVA−BNは、マウス痘の動物モデルにおける即時保護(即ち、随伴性感染に対する保護を付与する)、および/または曝露後の保護(即ち、感染が生じた後の保護を付与する)を提供することができる。
● HA−MVAウイルスは、ヒト細胞系(HaCaT、143B、293、およびHeLa等)において、生体外で生殖的に複製されない。
● HA−MVAウイルスは、ヒトおよびマウスにおいて、さらには重度の免疫抑制されたマウスにおいても、生体内で生殖的に複製されない。
● HA−MVAウイルスは、Hela細胞およびHaCaT細胞系において、MVA−575より少なくとも2倍低いウイルス増幅率を有する。
● HA−MVAウイルスは、ニワトリ胚線維芽細胞の細胞において生殖的に複製する能力を有する。
インフルエンザウイルスA型は、ウイルスの分類において、オルトミクソウイルスと呼ばれるウイルスのファミリーの属である。インフルエンザウイルスA型は、属に1種のみを有し、その種は、「インフルエンザAウイルス」と呼ばれる。インフルエンザAウイルスは、「鳥インフルエンザ」(鳥流感、鳥類流感、インフルエンザウイルスA流感、A型流感、またはA属流感としても知られる)をもたらすが、ヒトインフルエンザ、ブタインフルエンザ、またはウマインフルエンザももたらす。鳥類は、その主要な病原体保有動物であるが、インフルエンザAウイルスは、哺乳類のいくつかの種に感染する場合がある。インフルエンザウイルスB型は、オルトミクソウイルスと呼ばれるウイルスのファミリーの別の属である。インフルエンザウイルスB型は、属に1種のみを有し、その種は、「インフルエンザBウイルス」と呼ばれる。
本発明は、MVAゲノムの様々な挿入部位に組み込まれたインフルエンザウイルス遺伝子を含む組み換えMVAを包含する。「様々な挿入部位」とは、外部および内部抗原ならびに/またはそのエピトープをコードするインフルエンザウイルス遺伝子がそれぞれMVAゲノムの同じまたは1つ以上の異なる挿入部位に挿入され得ることを意味するが、異なる挿入部位が好ましい。異なるとは、例えば、第1の挿入部位が第2の挿入部位と同じではないことを意味する。挿入部位および挿入部位の数に関する詳細は、本明細書で以下に記載される。
一実施形態では、インフルエンザウイルス遺伝子もしくは複数の遺伝子またはエピトープ(複数可)のうちの1つ、2つ以上、または全ての発現は、1つ以上のポックスウイルスプロモータの制御下にあり、2つ以上のポックスウイルスプロモータの使用が好ましい。好ましい実施形態では、ポックスウイルスプロモータは、国際特許公開第WO2010/102822号もしくは国際特許公開第WO2005/054484号に記載されるプロモータのうちの1つ等の、Pr7.5プロモータ、ハイブリッド初期/後期プロモータ、PrSプロモータ、合成または天然の初期もしくは後期のプロモータ、または牛痘ウイルスATIプロモータである。好ましくは、国際特許公開第WO2010/102822号(図1bを参照)に記載されるように、pSまたはpHybプロモータが使用される。
本発明による組み換えHA−MVAウイルスは、高度に複製が制限され、したがって高度に弱毒化されるため、ヒトおよびさらには免疫不全のヒトも含む広範な哺乳類の治療の理想的な候補である。さらに、MVAは便宜上CEF細胞中で培養されるため、HA−MVA系ワクチンの産生は、従来のインフルエンザワクチンに対する既存の産生能とおおよそ無関係である。よって、本発明のHA−MVA系ワクチンは、流行、または流行となる可能性があるかもしれない季節的流感の場合に重要となり得る短期間で、大量に産生され得る。さらに、本発明のMVAベクターワクチンは、複数のインフルエンザウイルス抗原を送達することができ、よって、多価ワクチンを開発する可能性を提供する、高レベルの体液性および細胞性免疫の同時誘発を可能にする。よって、本発明は、ヒトを含む生存動物体に免疫応答を誘発するための薬学的組成物およびワクチンも提供する。
本発明は、HA−MVAウイルスを含むキットをさらに提供する。キットは、対象にウイルスを投与するための説明書とともに、1つもしくは複数のHA−MVAウイルスの容器またはバイアルを含むことができる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。説明書は、HA−MVAウイルスが単一投与量または複数(即ち、2、3、4等)投与量で対象に投与されることを示す。説明書は、HA−MVAウイルスが未感作または感作済の対象に初回(予備刺激)および二回目(追加免疫)投与で投与されることを示す。
本発明による免疫化のための方法は、治療有効量のMVAを用いる。治療有効用量はさらに、症状の回復、例えばそのような症状の治療、治癒、予防、または回復をもたらすのに十分なその化合物/成分の量を指す。好ましい実施形態では、免疫化は、予防的および/または治療的の両方であってもよい。
MVA−PanFlu構築物は、MVA−BNに基づき、相同組み換えを介して外来遺伝子を4連続挿入することにより生成された。選択遺伝子は、さらなる組み換え反応により除去された。得られたウイルスストック(Premaster)は、ウイルスの同一性、野生型または前駆体ウイルスの不在、選択遺伝子の不在、挿入物の正確な挿入、およびRT−PCRによる挿入物の転写について広範囲にわたって試験された。全挿入物の配列および周囲MVA配列を検証した。
MVA−BNの株に基づく組み換えMVAを生成するために、外来遺伝子のIGR64/65(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子64と65との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、それぞれがポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下で、ノイラミニダーゼ遺伝子およびH2遺伝子を含有するように操作された。この組み換えプラスミドpBN367(図2)は、MVA−BNを含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN208Aは、2回プラーク精製され、次の挿入を組み込むための基礎として使用された。選択カセットを、MVA−mBN209Bの生成中に欠失させた。一般に、ウイルス名の最後の文字の「A」は、なおも選択カセットを含有する組み換えウイルスを示し、一方、ウイルス名の最後の文字の「B」は、選択カセットを欠失させたウイルスを示す。
組み換えMVA−mBN209B(MVA−mBN208Aに基づく)を生成するために、外来遺伝子のIGR88/89(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子88と89との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、それぞれがポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下で、H9遺伝子およびM2遺伝子を有するように操作された。この組み換えプラスミドpBN368(図3)は、MVA−mBN208Aを含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN209Bは、選択遺伝子の損失後、5回プラーク精製され、次の挿入を組み込むための基礎として使用された。適切なウイルス価(少なくとも1×107ウイルス粒子/mlを意味する)によるMVA−mBN209のPremasterの産生は、4.6×107/mlのウイルス価により最終Premasterが生成され得る前に、数回の追加増幅を必要とした。
組み換えMVA−mBN207B(MVA−mBN209Bに基づく)を生成するために、外来遺伝子のIGR148/149(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子148と149との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、それぞれがポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下で、H5遺伝子および融合遺伝子(M1、PB1、およびNPからなる)を有するように操作された。この組み換えプラスミドpBN366(図1)は、MVA−mBN209Bを含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN207Bは、選択遺伝子の損失後、7回プラーク精製され、次の挿入を組み込むための基礎として使用された。
組み換えMVA−mBN210B(MVA−mBN207Bに基づく)を生成するために、外来遺伝子のIGR44/45(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子44と45との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、ポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下で、H7遺伝子を有するように操作された。この組み換えプラスミドpBN395(図4)は、MVA−mBN207を含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN210(図5)は、選択遺伝子の損失後、5回プラーク精製された。4.3×107TCID50/mlの適切なウイルス価のpremasterウイルスストックは、30℃で生成することができた。
MVA−FluSeasonal構築物であるMVA−mBN242(図8)は、MVA−BNに基づき、相同組み換えを介して外来遺伝子を2連続挿入することにより生成された。選択遺伝子は、さらなる組み換え反応により除去される。
MVA−BNの株に基づく組み換えMVAを生成するために、外来遺伝子のIGR148/149(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子148と149との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、(1)インフルエンザウイルスB型ヤマガタ系統(B/フロリダ/4/2006)のHA遺伝子、および(2)M1、PB1、およびNPからなる融合遺伝子、および(3)ノイラミニダーゼ遺伝子、および(4)M2遺伝子を有するように操作され、それぞれ、ポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下にあった。この組み換えプラスミドpBN418(図7)は、MVA−BNを含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN241Aは、2回プラーク精製され、次の挿入を組み込むための基礎として使用された。2つの挿入物を有するMVA−mBN242の生成において、選択カセットを、MVA−mBN242Bの生成中に欠失させる。1つの挿入物を有する組み換えウイルスであるMVA−mBN241Bの生成において、選択カセットを、相同組み換えの第2のステップで欠失させた。
MVA−BNの株に基づく組み換えMVAを生成するために、外来遺伝子のIGR88/89(国際特許公開第WO03/097845号に記載される、MVA−BNの遺伝子88と89との間の遺伝子間領域)中への組み込みのための組み換えプラスミドは、それぞれポックスウイルス発現のためのプロモータの制御下で、(1)H3遺伝子、および(2)vH1遺伝子、および(3)インフルエンザウイルスB型ビクトリア系統(B/ブリスベン/60/2008)のHA遺伝子を有するように操作された。この組み換えプラスミドpBN417(図6)は、MVA−mBN241Aを含むCEF細胞の相同組み換えに使用された。得られた組み換えウイルスMVA−mBN242Aは、プラーク精製された。選択カセットを、MVA−mBN242Bの生成中、組み換えを介して欠失させた。季節的流感ワクチンとして使用するための組み換えウイルスは、図8に示される。
Claims (28)
- 少なくとも2つの外部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープならびに少なくとも2つの内部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープを発現する改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)であって、前記抗原および/またはそのエピトープ(複数可)をコードする遺伝子が、少なくとも2つのMVA挿入部位に挿入される、改変ワクシニアウイルスアンカラ。
- 前記MVAウイルスは、少なくとも3つの外部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも3つの抗原のうちの1つ以上のエピトープならびに少なくとも2つの内部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープを発現する、請求項1に記載のMVAウイルス。
- 前記MVAウイルスは、少なくとも3つの外部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも3つの抗原のうちの1つ以上のエピトープならびに少なくとも3つの内部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも3つの抗原のうちの1つ以上のエピトープを発現する、請求項1または2に記載のMVAウイルス。
- 前記MVAウイルスは、少なくとも6つの外部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも6つの抗原のうちの1つ以上のエピトープならびに少なくとも3つの内部インフルエンザウイルス抗原および/または前記少なくとも3つの抗原のうちの1つ以上のエピトープを発現する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記少なくとも2つの外部抗原および/または前記少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープ(複数可)は、HA、NA、およびM2からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記外部抗原は、HA、NA、およびM2、ならびに/または前記抗原のうちの1つ以上のエピトープである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記少なくとも2つの内部抗原および/または前記少なくとも2つの抗原のうちの1つ以上のエピトープ(複数可)は、PB1、NP、およびM1からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記内部抗原は、PB1、NP、およびM1、ならびに/または前記抗原のうちの1つ以上のエピトープである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記内部抗原であるPB1、NP、およびM1、ならびに/または前記抗原のうちの1つ以上のエピトープ(複数可)は、融合タンパク質として発現する、請求項8に記載のMVA。
- 前記MVAウイルスは、4つの異なるHAタンパク質および/または前記タンパク質のうちの1つ以上のエピトープを発現する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記HAタンパク質は、H2、H5、H7、およびH9、ならびに/または前記タンパク質のうちの1つ以上のエピトープである、請求項10に記載のMVAウイルス。
- 前記HAタンパク質は、H1、H3、および2つのB型HAタンパク質、ならびに/または前記タンパク質のうちの1つ以上のエピトープである、請求項10に記載のMVAウイルス。
- 前記組み換えウイルスを生成するために使用される前記MVAウイルスは、MVA−BNまたはMVA−BNの変異体である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記インフルエンザウイルス抗原の前記発現は、2つ以上のポックスウイルスプロモータの制御下にある、請求項1〜13のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記遺伝子は、MVAゲノムの少なくとも2つの遺伝子間領域に挿入される、請求項1〜14のいずれか1項に記載のMVAウイルス。
- 前記遺伝子間領域は、前記MVAウイルスのIGR44/45、IGR64/65、IGR88/89、およびIGR148/149から選択される、請求項15に記載のMVAウイルス。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAウイルスならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および/または添加剤を含む、ワクチンまたは薬学的組成物。
- 薬剤またはワクチンを調製するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAの使用。
- ヒトを含む対象を治療するための方法であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAおよび/または請求項17に記載のワクチンもしくは薬学的組成物を、前記ヒトを含む前記対象に投与することを含む、方法。
- ヒトを含む対象のインフルエンザの治療もしくは予防に使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAウイルス、請求項17に記載の前記ワクチンもしくは薬学的組成物、請求項18に記載の使用、および/または請求項19に記載の方法。
- 前記ヒトを含む前記対象は、2歳より大きい、請求項19もしくは20に記載の方法、ならびに/あるいは請求項20に記載のMVAウイルス、ワクチンもしくは薬学的組成物、および/または使用。
- 前記ヒトを含む前記対象は、2歳未満である、請求項19もしくは20に記載の方法、ならびに/あるいは請求項20に記載のMVAウイルス、ワクチンもしくは薬学的組成物、および/または使用。
- 前記MVAウイルスおよび/またはワクチンもしくは薬学的組成物は、未感作対象に単回または複数回投与で投与される、請求項19〜22のいずれか1項に記載の方法、ならびに/あるいは請求項20〜22のいずれか1項に記載のMVAウイルス、ワクチンもしくは薬学的組成物、および/または使用。
- 前記ヒトを含む前記対象は、免疫不全である、請求項19〜23のいずれか1項に記載の方法、ならびに/あるいは請求項20〜23のいずれか1項に記載のMVAウイルス、ワクチンもしくは薬学的組成物、および/または使用。
- 前記MVAウイルスおよび/またはワクチンもしくは薬学的組成物は、初回接種(「予備刺激接種」)および二回目接種(「追加免疫接種」)で、治療有効量で投与される、請求項19〜24のいずれか1項に記載の方法、ならびに/あるいは請求項20〜24のいずれか1項に記載のMVAウイルス、ワクチンもしくは薬学的組成物、および/または使用。
- 第1のバイアル/容器に初回接種(「予備刺激接種」)用、および第2のバイアル/容器に二回目接種(追加免疫接種」)用の、請求項1〜16のいずれか一項に記載のMVAウイルスおよび/または請求項17に記載のワクチンもしくは薬学的組成物を含む、予備刺激/追加免疫化のためのキット。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAウイルス、および/または請求項17に記載のワクチンもしくは薬学的組成物の1つもしくは複数のバイアルと、前記ウイルスを対象に投与するための説明書とを含む、キット。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のMVAウイルスを含む、細胞。
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