JP2013544249A - アポトーシス阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2010年11月18日に出願された国際特許出願番号PCT/IB2010/003158に対する優先権を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
−配列番号1のDAXXタンパク質の16、17、18、19、20、21、22、23または24個連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む断片、または
−配列番号8のFADDタンパク質の9、10、11、12、13、14、15、16または17個連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む断片
からなるペプチドであって、細胞のアポトーシスを阻害することが可能である、ペプチドに関する。
本明細書を通じて、以下の段落で定義するいくつかの用語を使用する。
上述のように、本発明は、非常に多様なアポトーシスに関連した疾患または状態の治療および/または予防における治療剤として有用な、抗アポトーシス特性を有するペプチドに関する。
本発明のペプチドには、抗アポトーシス活性を示すDAXX断片およびFADD断片が含まれる。
配列番号17 (KKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号18 (KKSRKEKKQTGSGPLGNS)、
配列番号19 (KKSRKEKKQTGSGPLGNSY)、
配列番号20 (KKSRKEKKQTGSGPLGNSYV)、
配列番号21 (CKKSRKEKKQTGSGPLG)、
配列番号22 (PCKKSRKEKKQTGSGPLG)、
配列番号23 (PPCKKSRKEKKQTGSGPLG)、
配列番号24 (GPPCKKSRKEKKQTGSGPLG)、
配列番号25 (SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLG)、
配列番号26 (CKKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号27 (CKKSRKEKKQTGSGPLGNS)、
配列番号28 (CKKSRKEKKQTGSGPLGNSY)、
配列番号29 (CKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV)、
配列番号30 (PCKKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号31 (PCKKSRKEKKQTGSGPLGNS)、
配列番号32 (PCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY)、
配列番号33 (PCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV)、
配列番号34 (PPCKKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号35 (PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS)、
配列番号36 (PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY)、
配列番号37 (PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV)、
配列番号38 (GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号39 (GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS)、
配列番号40 (GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY)、
配列番号41 (GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV)、
配列番号42 (SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGN)、
配列番号43 (SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS)、および
配列番号44 (SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY)。
配列番号45 (KRKLERVQSG)、
配列番号46 (KRKLERVQSGL)、
配列番号47 (KRKLERVQSGLD)、
配列番号48 (KRKLERVQSGLDL)、
配列番号49 (RKRKLERVQS)、
配列番号50 KRKRKLERVQS)、
配列番号51 (GKRKLERVQSG)、
配列番号52 (GKRKLERVQSGL)、
配列番号53 (GKRKLERVQSGLD)、
配列番号54 (GKRKLERVQSGLDL)、
配列番号55 (VGKRKLERVQSG)、
配列番号56 (VGKRKLERVQSGL)、および
配列番号57 (VGKRKLERVQSGLD)。
本発明は、本発明に係るペプチドの生物学的に活性な誘導体にも関する。「生物学的に活性な誘導体」とは、細胞のアポトーシスを阻害、防止または減少させるペプチドの能力を保持した本発明のペプチドの任意の誘導体を意味する。
−ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が、置換または欠失されている、
−少なくとも1個の別のアミノ酸残基が、ペプチド中に挿入されている、および/または
−ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が、化学的に変性(chemically altered)または誘導体化されている。
本発明は、細胞透過性ペプチド即ちCPPに連結された、本発明のペプチドまたはその誘導体を含むコンジュゲートにも関する。
名称 配列
Tat GRKKRRQRRRPPQ
RXR RXRRXRRXRRXR
Bpep RXRRBRRXRRBRXB
Pip2b RXRRXRRXRIHILFQNrRMKWHK
配列中、
−X=アミノヘキシル、β−アラニル、p−アミノベンゾイル、イソニペコチル(isonipecotyl)または4−アミノブチリル
−B=βアラニン
−小文字=D−アミノ酸(D−アミノ酸は、L−アミノ酸によって置き換えられていてもよい)。
配列中、
−X=アミノヘキシル、β−アラニル、p−アミノベンゾイル、イソニペコチルまたは4−アミノブチリル
−B=βアラニン
である。
本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載されるペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに対応する治療方法にも関する。より具体的には、本発明は、細胞のアポトーシスに関連する疾患または状態を治療する方法および/あるいはヒトまたは動物の身体において細胞のアポトーシスを阻害する方法で使用するための、ペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲートに関する。本発明はまた、細胞のアポトーシスに関連する疾患もしくは状態を治療する方法および/またはそれを必要とする対象において細胞のアポトーシスを阻害する方法であって、有効量の本発明に係るペプチド、その誘導体および/またはそのコンジュゲートを前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、対象には、少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスDAXXペプチドおよび少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスFADDペプチドが投与される。
上述のように、本発明のペプチド、その誘導体またはそのコンジュゲートは、それ自体でまたは医薬組成物として投与され得る。したがって、本発明は、有効量の少なくとも1種の本発明の抗アポトーシスペプチド(またはその誘導体もしくはそのコンジュゲート)と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1種の別の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスDAXXペプチドおよび少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスFADDペプチドを含む。
ペプチドを、N修飾CAPEメンブレン(Bhargavaら、Mol.Recognit、2002、15:145)上で合成し、MultiPep SPOT−robot(INTAVIS Bioanalytical Instruments AG、Cologne、Germany)によって調製した。アレイ設計は、独自のソフトウェアLISA 1.71を用いて実施した。合成は、標準的なプロトコール[Frank、Tetrahedron、1992、48:9217)を使用したスポットの決定(spot definition)から開始し、その後N−メチルピロリドン(NMP)中のFmoc−システイン−(Trt)−Opfp(0.3M)溶液およびFmoc−アラニン−Opfp(二重カップリング、それぞれ15分間の反応)のカップリングを行った。DMF中のピペリジン(20%)でのFmoc切断後に、ジメチルホルミアミド(DMF)中に溶解され、EEDQ(1.1当量)で活性化された4−ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸(HMPA)(0.6M溶液)を添加し、サンプルをメンブレン上に直接スポットした(4×カップリング、それぞれ15分間の反応)。メンブレンを、DMF中の無水酢酸(2%)でアセチル化し、DMF(5×3分間)、エタノール(2×3分間)およびジエチルエーテル(2×3分間)で洗浄し、最後に風乾した。DMF中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、3当量)で活性化したFmoc−アミノ酸−OH(0.4M)溶液を、メンブレン上にスポットした(4×カップリング、それぞれ15分間の反応時間)。プロリン、チロシンおよびグルタミンを、1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(CDT)で活性化した。Fmoc基をスポットから除去し、標準的なSPOT合成プロトコール(Frank、Tetrahedron、1992、48:9217)を使用し、その後β−アラニンによるN末端タグでペプチド配列を完成させた。
DAXXタンパク質(配列番号1)の一次配列を、重複する15merのペプチド(3アミノ酸シフト)に切断し、全てのペプチド(243種のペプチド)を、上記のようにSPOT合成によってセルロースメンブレン上で合成した。ペプチドライブラリーを、FasレセプターのHisタグ化細胞内領域(Sigma)と共にインキュベートした。Fasとペプチドとの間の相互作用を、抗His(マウス)/抗マウス−HRPのサンドイッチを使用して決定し、シグナルを、図1Aに示すように、LumiImager(Roche)を使用して明らかにした。スポット番号211(配列番号2)が最も高いシグナル強度を示すことが見出され、スポット番号209、210および212(それぞれ、配列番号3、配列番号4および配列番号7)は、最小エピトープ配列(KSRKEKKQT)を含むことが見出された。
CPPにコンジュゲートしたまたはしていないDAXXpペプチドを、初代心筋細胞においてその抗アポトーシス活性について試験し、全身投与後のマウス手術I/Rモデルにおいて梗塞サイズを減少させる能力について試験した。
第一段階では、表1に列挙したペプチドの細胞取り込みを、フローサイトメトリー測定(FACS−CF標識ペプチドを用いる)を使用してマウス心筋細胞の初代細胞培養物において測定し、細胞毒性が存在しないことを確認した。
第二段階において、DAXXpの心保護効果を、心筋虚血−再灌流のin vivoモデルで評価した。急性心筋虚血および再灌流を、可逆的冠動脈閉塞の手術モデルに供したC57Bl6マウスで実施した。雄性マウス(22〜28g)を麻酔し、Harvardげっ歯類人工呼吸器を使用して気管挿管をにより人工呼吸した。体温を、温度調節した手術台により、36.8℃と37.0℃との間に維持した。胸部を、左側方開胸術によって開き、可逆的冠状動脈スネアオクルーダー(snare occluder)を左冠状動脈の周りに配置した。マウスを、2つの異なる心筋虚血−再灌流手術プロトコールに無作為に割り当てた(図11)。再灌流の最後に、動脈を再閉塞させ、フタロシアニンブルー色素を左心室腔中に注射し、心筋の非虚血部分を灌流させた。心筋梗塞サイズに対するDAXXpの効果を決定するために、ペプチドを、虚血−再灌流の手術プロトコールの間に、再灌流の5分前に静脈内投与した(尾側静脈)。対照群は、TatまたはPip2bペプチド(CPP単独として)で処理した。1mg/kgの用量を選択し(μモル濃度の範囲)、0.1mg/kgおよび10mg/kgに対する用量反応も試験した。
Claims (20)
- −配列番号1のDAXXタンパク質の16、17、18、19、20、21、22、23または24個の連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、断片、または
−配列番号8のFADDタンパク質の9、10、11、12、13、14、15、16または17個の連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む、断片
からなり、細胞のアポトーシスを阻害することが可能であるペプチド。 - DAXXタンパク質断片であり、かつ配列番号5または配列番号17〜44のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。
- FADDタンパク質断片であり、かつ配列番号12または配列番号9または配列番号45〜57のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドのペプチド模倣物。
- 細胞透過性ペプチドに連結された、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項4に記載のペプチド模倣物を含む、コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたは前記ペプチド模倣物が、リンカーを介して細胞透過性ペプチドに連結されている、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞透過性ペプチドが、Tat、RXR、BpepおよびPip2bからなる群より選択される、請求項5または請求項6に記載のコンジュゲート。
- 配列番号58、配列番号59、配列番号60または配列番号61に示されるアミノ酸配列からなる、請求項7に記載のコンジュゲート。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは少なくとも1種の請求項4に記載のペプチド模倣物または少なくとも1種の請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤が、シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体において細胞のアポトーシスを阻害する方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体における、急性心筋梗塞(AMI)、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション(体外循環および一時的血管閉塞)または急性循環動揺(ショック状態)の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体における虚血、特に心臓虚血、腎臓虚血、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、脳虚血、四肢虚血または皮膚虚血の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の身体における再灌流障害の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記ヒトまたは動物の身体にシクロスポリンAおよび/またはBH4を投与するステップをも含む、請求項12から16のいずれか一項に記載のペプチド、その誘導体、そのコンジュゲートまたはその医薬組成物。
- 対象においてアポトーシスに関連する疾患または状態を治療する方法であって、
有効量の、少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項4に記載のペプチド模倣物または請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。 - シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記アポトーシスに関連する疾患または状態が、急性心筋梗塞(AMI)、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション、急性循環動揺、再灌流障害および虚血からなる群より選択される、請求項18または19に記載の方法。
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