JP5349722B2 - 金属結合化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、活性酸素種(ROS)が与える分子の損傷、細胞の損傷、および組織の損傷を減少させる方法に関する。本発明は、金属イオン(特に、Cu(II))に結合する一定の化合物、特に一定のペプチドおよびペプチド誘導体にも関する。本発明の化合物による金属イオンの結合は、ROSの形成および/または蓄積を阻害し、および/またはROSが与える損傷を化合物自身に向けさせる(即ち、本発明の化合物は、犠牲的抗酸化剤として作用し得る)。
活性酸素種(ROS)としては、フリーラジカル(例えば、スーパーオキシドアニオン、並びにヒドロキシル、ペルオキシル、およびアルコキシルラジカル)、および非ラジカル種(例えば、一重項酸素および過酸化水素)が挙げられる。ROSは、甚大な細胞損傷および組織損傷を引き起こす可能性があり、それらは、様々な疾患および病気において重要な役割を果たしていることが報告されている。実際に、ROSは、100種を超える疾患および病的状態に関与しており、ROSは、全てのヒト疾患に関与する一般的病理メカニズムを構成する可能性があると推測されている。Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995)。ROS、それらの形成、それらが細胞および組織損傷を引き起こすメカニズム、並びに数多くの疾患および障害におけるそれらの関与を説明するレビューとしては、例えば、Manso, Rev. Port. Cardiol., 11. 997-999 (1992); Florence, Aust. N Z J. Opthalmol., 23, 3-7 (1992); Stohs, J. Basic Clin. Physiol Pharmacol., 6, 205-228 (1995); Knight, Ann. Clin. Lab. Sci., 25, 111-121 (1995); Kerr et al., Heart & Lung, 25, 200-209 (1996); Roth, Acta Chir. Hung., 36, 302-305 (1997)を参照されたい。
本発明は、動物に活性酸素種(ROS)が与える損傷を減少させる方法を提供する。その方法は、有効量の、式P1 −P2 を有する金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩を、該動物に投与する工程から成る。
加えて本発明は、動物から取り出した組織または器官にROSが与える損傷を減少させるためのキットを提供する。そのキットは、ペプチドP1 −P2 を保持する容器を含む。
P1 は、Xaa1 Xaa2 His、またはXaa1 Xaa2 His Xaa3 であり、
P2 は、(Xaa4)n である。
Xaa4 は、任意のアミノ酸である。
最後にnは、0〜100、好ましくは0〜10、より好ましくは0〜5、最も好ましくは0である。
本発明は、動物から取り出した組織または器官にROSが与える損傷を減少させるためのキットも提供する。そのキットは、非ペプチド性金属結合官能基を取り付けた金属結合ペプチドMBPを保持する容器を含む。
加えて本発明は、動物から取り出した組織または器官にROSが与える損傷を減少させるためのキットを提供する。そのキットは、式P3 −L−P3 の金属結合ペプチド二量体を保持する容器を備える。
最後に、本発明は、式P3 −L−P3 の金属結合ペプチド二量体を提供する。
本発明は、式P1 −P2 のペプチドを提供する。P1 は、Xaa1 Xaa2 His、またはXaa1 Xaa2 His Xaa3 (式中、Xaa1 Xaa2 、およびXaa3 は、上述に定義した通りである)である。P1 は、元素の周期表の1b〜7bまたは8族の遷移金属イオン(V、Co、Cr、Mo、Mn、Ba、Zn、Hg、Cd、Au、Ag、Co、Fe、Ni、およびCuなど)ならびにその他の金属イオン(As、Sb、およびPbなど)に結合する金属結合ペプチド配列である。P1 による金属イオンへの結合は、これらの金属イオンによるROSの生成および/またはROSの蓄積を阻害する(即ち、減少させるまたは防止する)、そして/或いは結合金属イオンにより生成され得るROSが与える損傷を、ペプチド自身に向けさせる。その結果、P1 への金属イオンの結合が存在しない時にROSにより引き起こされ得る損傷が、減少する。詳細には、P1 は、Cu(II)、Ni(II)、Co(II)、およびMn(II)に高い親和性で結合する。それ故、それは、銅およびニッケルによるROSの生成および蓄積により引き起こされた損傷を減少させるのに、特に有効となるはずである。
ジチオカルバメートは、金属(鉄など)に結合することが公知である。本発明のペプチドの誘導体を製造する適切なジチオカルバメートは、米国特許第5,380,747号および同第5,922,761号各明細書に記載されている。
P3 −L−P3
の金属結合ペプチド二量体も提供する。
P3 は、金属イオンに結合し得るいずれかのペプチドであり、各P3 は、同じであっても異なっていてもよい。各P3 は、好ましくは2〜10個、より好ましくは3〜5個のアミノ酸を含有している。上記のように、金属結合ペプチドは、公知であり、各P3 は、これらのペプチドの1つ以上の金属結合部位の配列を含み得る。各P3 は、P1 およびP2 について先に記載したように、非ペプチド金属結合官能基で置換することができるが(特に、図6Cを参照)、P3 ペプチドは両方とも、好ましくは非置換である。P3 は、上記のような非ペプチド金属結合官能基で置換されたいずれかのアミノ酸配列を含んで、P3 の金属結合能を提供してもよい。好ましくは、各P3 は、非置換の金属結合ペプチド(即ち、金属イオンに結合するペプチド配列を含む非置換のペプチド)である。最も好ましくは,P3 基の一方または両方は,P1 である(即ち、その二量体は、配列P3 −S−P1 、P1 −S−P3 、または最も好ましくはP1 −S−P1 を有する)。
P1 は、上記と同義である。
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤を、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロール、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、並びにそれらの混合物として含有していてもよい。
手術後の脳虚血
高体温による脳傷害
周産期無酸素性虚血(脳性麻痺)
脊髄損傷
発作(血栓性、塞栓性、または出血性脳血管傷害)
一過性虚血発作
外傷性脳傷害
心臓虚血−
急性心筋梗塞
狭心症
不整脈
手術後の心臓虚血
先天的心不全
心筋性「失神(stunning)」
虚血性腸疾患
胎盤虚血
肺塞栓症
組織または器官への血液供給が遮断される手術−
血管形成術
心臓バイパス術
移植手術(ドナー臓器、およびその臓器のレシピエントの両方)
四肢の外科的虚血(止血帯傷害)
本発明の化合物は、好ましくは予防的に投与される。例えば、本発明の化合物は、好ましくは虚血組織または器官の再潅流の前、および/またはそれと同時に(例えば、血管形成術の前または組織プラスミノーゲン活性化剤等の血栓溶解剤による治療の前、および/またはそれと同時に)投与される。もちろん、本発明の化合物の投与は、再潅流が達成された後、ある期間継続されなければならない。同様に、本発明の化合物は、手術(例えば、開心術、または動物への臓器移植のための手術)の前、および/または手術の間投与されなければならず、化合物の投与は、手術の後ある期間継続されなければならない。予防的投与の別の例として、本発明の化合物は、重度な病気(例えば、脳血管虚血、または心臓血管虚血)の症状を呈する患者が、その病気を診断するためにテストされる間、本発明の化合物をその患者へ投与してもよい。この方法では、患者は、そのような病気を診断する時間中は保護されており、本発明の金属結合化合物での処置は、別の治療(例えば、脳血管虚血のための組織プラスミノーゲン活性化剤の投与)が実施され得る間持続されてもよい。更なる実施例として、本発明の化合物は、患者が放射線療法(腫瘍のための放射線、または骨髄移植の前の放射線)を受ける際に投与されてもよい。
実施例1: テトラペプチドAsp Ala His Lys[配列番号1]の合成
この実施例は、標準固相合成法を用いた全部がL−アミノ酸からなるテトラペプチド Asp Ala His Lys[配列番号1]の合成を説明する。先ず、Wang樹脂上の9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護Asp(νCOO−エステル;Tolsulfonyl)〔0.6mmol;ノバ バイオケム社(Nova Biochem)〕を、ピペリジン/ジメチルホルムアミド(DMF)(40%v/v;3ml)の溶液に、30分かけてときどき攪拌しながら懸濁した。この後、溶媒を排出し、樹脂をDMFおよびジクロロメタン(DCM;5×3ml)で順次洗浄した。ニンヒドリン試験を用いて反応をモニターした。樹脂はDMF(〜1ml)で膨潤した。アラニンのC保護t−ベンジルオキシカルボニル(Boc)エステルのDMF溶液を加え、次いでジイソプロピルアミン(8当量)と2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU−)(4当量)との混合物を加えた。樹脂を約24時間振とうし、ニンヒドリン試験で反応をモニターした。この後、DMFを排出し、樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。溶液を排出し、ビーズをDCM(3×2ml)で洗浄した。ジペプチド−樹脂の保護基を外し、ビーズをDMFに懸濁した。ヒスチジンのアミノ保護(ベンジルオキシ)誘導体(4mmol)を加え、次に、ジイソプロピルアミン(8当量)とTBTU−(4当量)との混合物を加えた。樹脂を約24時間振とうし、ニンヒドリン試験で反応をモニターした。この後、DMFを排出し、樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。トリペプチド−樹脂を穏やかな窒素流中でしばらく乾燥し、窒素飽和DMFに懸濁した。保護リジンを加え、次いで、ジイソプロピルアミン(8当量)とTBTU−(4当量)との混合物を加えた。樹脂を約24時間振とうし、ニンヒドリン試験で反応をモニターした。この後、DMFを排出し、樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。Boc保護基を慎重に脱離して、典型的には5mmol/gの充填量を有する、樹脂結合テトラペプチドを得た。樹脂結合テトラペプチド(0.25g;5mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA)で処理し、24時間振とうした。この後、ニンヒドリン試験で、樹脂からテトラペプチドが遊離したことを示す青色が示された。場合により、TFAに5%(v/v)のDMFを添加して、樹脂からペプチドが遊離する速度を速めた。減圧下にTFAを除去して、TFA塩としてテトラペプチド(全D)を得、これを真空下に5℃で24時間乾燥した。残留物は白色粉末であり、これを分光法により特性決定した。
酒石酸塩としてシス/トランス1,2−ジアミノシクロヘキサン〔アルドリッチ−シグマ社(Aldrich−Sigma)〕を分離して、トランス−ジアミノシクロヘキサンを調製した。R−トランス異性体は75℃で融解し、S−トランス異性体は43〜45℃で融解する(Ph.D.Thesis,P.D.Newman,University College,Cardiff,U.K.,1994)。次いで、トランス−ジアミノシクロヘキサン(10g)を無水トルエン(30ml)に懸濁し、水浴中で5℃に冷却し、ブロモ酢酸(8g)のトルエン(25ml)溶液を滴下した。添加後、反応温度を30℃に上げ、その温度をさらに5時間維持した。トルエンを蒸発させ、R−トランス1,2−ジアミノシクロヘキサン二酢酸をヘキサン/トルエンから結晶化して白色固体(収率70%)を得た。生成物を分光法により特性決定した。
実施例1で調製した樹脂結合テトラペプチド(20mg)をDMF(5ml)に懸濁し、過剰な(10倍)クロロ酢酸で処理した。樹脂を室温下に48時間振とうし、次いで、さらに1時間かけて60℃に加熱した。DMFを濾去し、樹脂を、DMF、次いでDCM(5×3ml)で洗浄した。部分乾燥樹脂をさらに処理することなく次のステップに用いた。樹脂結合反応生成物をTFAで処理(5ml;5時間)して、樹脂結合を加水分解した。樹脂を分離し、DCMで洗浄した。洗液をTFAと合わせ、真空濃縮した(収率30%)。生成物(化学式は図4に示されている)を分光法で特性決定した。
実施例1で調製した樹脂結合テトラペプチド(20mg)をDMF(5ml)に懸濁し、メソポルフィリンIXジカルボン酸(10μmol;化学式は図6Aに示されている)で処理し、次いで、ジイソプロピルアミン(8当量)とTBTU−(4当量)との混合物を加えた。樹脂を暗室内に保管されたローラー上で約24時間振とうした。樹脂を、DMF、次いでDCM(5×3ml)で洗浄し、部分乾燥した。樹脂結合反応生成物をTFAで処理(5ml;5時間)して、樹脂結合を加水分解した。樹脂を分離し、DCM/TFA混合物(1:1、5ml)で洗浄した。洗液を合わせ、真空濃縮した。ポルフィリンテトラペプチド(図6Cに示されている化学式)をセミ分取HPLCにかけて精製した(収率60%)。構造を分光法で確認した。
この手順を用いて、メソポルフィリン1および関連分子などの他のポルフィリン−ペプチドを合成することができる。
実施例1で調製した樹脂結合テトラペプチド(20mg)をDMF(5ml)に懸濁し、ブロモエチルピリジン(20μmol)で処理した。次いで、ピリジン(0,5ml)を添加した。樹脂をローラー上で約48時間振とうした。樹脂を、DMF、次いでDCM(5×3ml)で洗浄して、未反応モノマーをすべて除去し、次いで、30分間真空乾燥した。樹脂結合反応生成物をTFAで処理(5ml;5時間)して、樹脂結合を加水分解した。樹脂を分離し、DCM/TFA混合物(1:1.5ml)で洗浄した。洗液を合わせ、真空濃縮した。ピリジルエチルテトラペプチド誘導体(化学式は図5に示されている)をセミ分取HPLCにかけて精製した(収率50%)。構造を分光法で確認した。
この手順は、フェナントロリンおよび関連分子などの他の複素環にも適用し得る。
配列L−Asp L−Ala L−His L−Lys[配列番号1]を有するテトラペプチド(L−テトラペプチド)は、アンシンス サービセス社(AnSynth Services)、QCB社、ジェナシス社(Genosys)およびバウマン リサーチ社(Bowman Research)を含めた、注文ペプチド合成を提供する1社以上の会社から得た。ペプチドは標準固相合成法により調製した(実施例1も参照)。
過去の研究〔Galinanesら,Circulation,88:673−683(1993);Kolocassidesら,Am.J.Physiol.,269:H1415−H1420(1995);Hearseら,J.Mol.Cell.Cardiol.,31:1961−1973(1999)〕と実質的に同じように血液が潅流された心臓を準備した。図8参照。手順を以下に手短に説明する。
先に記載されているように〔Koizumiら,Jpn.J.Stroke,8:1−8(1986);Chenら,J.Cereb.Blood Flow Metab.,12(4):621−628(1992)〕、雄の成体ウイスター系ラット〔270〜300g、チャールス リバー ラボラトリーズ社(Charles River Laboratories)〕に、巣状虚血性梗塞を作成した。手術前に、動物が自由に食物と水を摂れるようにした。動物を3.5%ハロタンで麻酔し、フェイスマスクを用いて、70%N2/30%O2中1.0〜2.0%ハロタンで麻酔を維持した。手術中、フィードバック調節型水加熱システム〔K−20/64Nアクアティックブランケット、ハミルトン インダストリーズ社,オハイオ州シンシナティ所在(Hamilton Industries,Cincinnaati,OH)に連結されたYSI73A直腸プローブ、フィッシャー社(Fisher)〕を用いて、手術中の直腸温度を37℃に維持した。先の研究で、このモデルでは虚血時と虚血後の直腸および脳の温度は同じであることが証明されている〔Chenら、J.Cerb.Blood Flow Metab.,12(4):621−628(1992)〕。血液ガスおよび血圧を測定するために、右大腿動脈に医療等級シリコーンチューブ〔テクニカル プロダクツ社,ジョージア州ディケーター所在(Technical Products,Decatur,GA)〕をカニューレ挿入し、注入用に、大腿静脈にカニューレ挿入した。皮下トンネルを介してカニューレを引っ張り上げ、首の背側から出した。虚血の前と後にすべての動物の動脈血ガスを測定した。
テトラペプチドL−Asp L−Ala L−His L−Lys[配列番号1]ならびに他のペプチドおよび化合物のROS生成阻害能を試験した。試験した他のペプチドは以下のものであった: L−Asp L−Ala L−His L−Lys L−Ser L−Glu L−Val L−Ala L−His L−Arg L−Phe L−Lys[配列番号3];L−Ala L−His L−Lys L−Ser L−Glu L−Val L−Ala L−His L−Arg L−Phe L−Lys[配列番号4];L−His L−Lys L−Ser L−Glu L−Val L−Ala L−His L−Arg L−Phe L−Lys[配列番号5];およびアセチル化L−Asp L−Ala L−His L−Lys L−Ser L−Glu L−Val L−Ala L−His L−Arg L−Phe L−Lys[配列番号6]。これらのペプチドは、アンシンス サービセス社、QCB社、ジェノシス社およびバウマン リサーチ社を含めた、注文ペプチド合成を提供する1社以上の会社から得た。試験した他の化合物は、ヒスチジン〔シグマ ケミカル社(Sigma Chemical Co.)〕、カタラーゼ(シグマ ケミカル社)、およびスーパーオキシドジスムターゼ(シグマ ケミカル社)であった。
ヒドロキシルラジカルは恐らく最も反応性の高い酸素由来種である。ヒドロキシルフリーラジカルは、非常に強力、短寿命かつ毒性である。
過酸化水素およびスーパーオキシドラジカルの毒性はそれらのヒドロキシルフリーラジカルへの変換に起因するものであると示唆する研究者がいる。スーパーオキシドラジカルは、ハーバー−ワイス反応を介してヒドロキシルラジカルに直接変換され得る。あるいは、スーパーオキシドラジカルが過酸化水素に変換され、順に過酸化水素がフェントン反応を介してヒドロキシルラジカルに変換され得る。両経路とも、銅などの遷移金属を必要とする〔AcworthおよびBailey,The Handbook Of Oxidative Metabolism(ESA社 1997年)〕。
アスコルビン酸+2Cu2+→2Cu++デヒドロアスコルビン酸+2H+ (反応式1)
Cu++O2 ・-+2H+→Cu2++H2O2 (反応式3)
Cu++H2O2→OH-+OH・+Cu2+ (反応式4)
Biaglowら,Free Radic.Biol.Med.,22(7):1129−1138ページ(1997年)。
上記にリストした化合物のヒドロキシルラジカル生成阻害能を、GutteridgeおよびWilkins,Biochem.Biophys.Acta,759:38−41(1983)に記載のように試験した。手短に言えば、Cu(II)およびアスコルビン酸を混合してヒドロキシルラジカルを生成した。次いで、デオキシリボースを加えると、ヒドロキシルラジカルが存在する場合には、ヒドロキシルラジカルがデオキシリボースを攻撃してフラグメントを生成した。これらのフラグメントを低pHで加熱して、マロンアルデヒドを生成し、これに2−チオバルビツール酸を添加して、ピンク色の色素原を得、これを532nmで分光測定した。したがって、532nmでの吸光度は、デオキシリボースに対する損傷、したがって、ヒドロキシルラジカル生成の測度である。
酵素スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)は、体内における(反応式3と類似の)スーパーオキシドの過酸化水素への分解に関与する天然酵素である。過酸化水素は次いでカタラーゼにより解毒され得る。
O2→O2 ・-→H2O2→OH・ (反応式5)
1:1テトラペプチド−銅複合体がスーパーオキシドラジカル(O2 ・-)を過酸化水素(H2O2)に変換させ得ることは既に証明されている。これは、この複合体のSOD活性である。2:1テトラペプチド−銅複合体は、テトラペプチドの2分子が銅の全6配位結合を占めるためにこの変換を促進し得ない。これで、何故、2:1テトラペプチド−銅複合体が、過酸化水素の生成を阻害し、過酸化水素が還元銅と反応してフェントン反応を介してヒドロキシルラジカルを生成するためにそのように有効であるかがはっきりする。1:1テトラペプチド−銅複合体もスーパーオキシドラジカルを排除することにより有益な働きをする。この複合体は過酸化水素を生成しはするが、人体の殆どの小室は、過酸化水素を排除し得るに十分な量の酵素カタラーゼを有している。しかし、脳では、カタラーゼ活性は最小であると報告されている。Halliwellら,Methods in Enzymol.,186:1−85(1990)。したがって、脳は、虚血に伴うアシドーシスによって銅が遊離するために、虚血期間中には特に損傷を受け易い器官である。
Asaumiら,Biochem.Mol.Biol.Int.,39(1):77−86(1996)の方法にしたがって、DNA鎖の破壊を測定した。手短かに言えば、17μg/mlのプラスミドpBR322DNAを、50μMのCuCl2および0〜200μMの種々の濃度のテトラペプチドと共に、室温下に15分間プレインキュベートした。次いで、各反応体に、2.5mMのアスコルビン酸を添加し、混合物を37℃で1時間インキュベートした。混合物の総量は16μlであった。次いで、0.25%(w/v)のブロモフェノールブルー、0.25%(w/v)のキシレンシアノールFFおよび40%(w/v)のスクロース水溶液を含有するローディング緩衝液3μlを加えた。試料を70ボルトで90分間0.8%アガロースゲルでの電気泳動により分離した。2μg/mlの臭化エチジウムを含有するIX TBE(トリス−ボレート−EDTA緩衝液)でゲルを30分間染色した。次いで、ゲルを、IX TBE中で5分間脱染色してから、撮影した。
Claims (36)
- 金属イオンが結合していない直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩の、同ペプチドまたは同生理学的に許容されるその塩を必要とする動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療のための医薬の製造における使用方法であって、前記ペプチドは配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかである使用方法。
- 動物の虚血組織または器官が再潅流される請求項1に記載の使用方法。
- 動物は脳血管虚血に罹患しており、虚血組織は動物の脳に位置する請求項2に記載の使用方法。
- 動物は心血管虚血に罹患しており、虚血組織は動物の心臓に位置する請求項2に記載の使用方法。
- ペプチドが再潅流の前か、再潅流と同時か、再潅流の後か、またはそれらを組み合わせた時に投与される請求項2に記載の使用方法。
- 金属イオンが結合していない直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩の、同ペプチドまたは同生理学的に許容されるその塩を必要とする動物において金属イオン濃度を減少させる医薬の製造における使用方法であって、前記ペプチドは配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかである使用方法。
- 外傷のために前記動物は前記ペプチドまたは前記生理学的に許容されるその塩を必要とする請求項6に記載の使用方法。
- 前記動物が神経変性疾病に罹患しているために、前記動物は前記ペプチドまたは前記生理学的に許容されるその塩を必要とする請求項6に記載の使用方法。
- 前記動物が炎症または炎症性疾患もしくは炎症性症状に罹患しているために、前記動物
は前記ペプチドまたは前記生理学的に許容されるその塩を必要とする請求項6に記載の使用方法。
- 前記動物が癌の治療のために、前記動物は前記ペプチドまたは前記生理学的に許容されるその塩を必要とする請求項6に記載の使用方法。
- 金属イオンが結合していない直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩の、動物から除去した器官または組織における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療のための医薬の製造における使用方法であって、前記ペプチドは配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかである使用方法。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R1はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである;請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用方法。
- ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸が、
非ペプチド性金属結合官能基である置換基で置換され、該非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用方法。
- ペプチドが配列表の配列番号1,3,6に記載のペプチドのいずれかであり、該ペプチドのAsp Ala His Lys配列の部分が以下の式のうちの1つを有する請求項13に記載の方法。
【化1】
(式中、
R1はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R3はH、非ペプチド性金属結合官能基であるか、または2つのR3基が共に非ペプチド性金属結合官能基を形成し、
前記非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである)
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療用の医薬組成物であって、該医薬組成物は、医薬として許容される担体と、金属イオンが結合していない直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩とを含有し、前記ペプチドは配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかであり、
前記ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R1はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、医薬組成物。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2である請求項15に記載の医薬組成物。
- ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸が、
非ペプチド性金属結合官能基である置換基で置換され、該非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療用の医薬組成物であって、医薬として許容される担体と、金属イオンが結合していない以下の式のうちの1つを有する直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩とを含有する医薬組成物。
【化2】
(式中、
R1はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R3はH、非ペプチド性金属結合官能基であるか、または2つのR3基が共に非ペプチド性金属結合官能基を形成し、
前記非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである)
- 局所投与用に組成されている請求項15に記載の医薬組成物。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2である請求項19に記載の医薬組成物。
- ローション、ゲル、クリーム、軟膏、またはペーストである請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 粉末、スプレー、エーロゾル、吸入剤、または滴剤である請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療用のキットであって、該キットは、金属イオンが結合していない直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩を保持する容器を備えており、前記ペプチドは配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかであり、
前記ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R1はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、キット。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2である請求項23に記載のキット。
- ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸が、
非ペプチド性金属結合官能基である置換基で置換され、該非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである請求項23に記載のキット。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療用のキットであって、金属イオンが結合していない以下の式のうちの1つを有する直鎖の金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩を保持する容器を備えたキット。
【化3】
(式中、
R1はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R3はH、非ペプチド性金属結合官能基であるか、または2つのR3基が共に非ペプチド性金属結合官能基を形成し、
前記非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである)
- 前記ペプチドが動物への局所投与用に組成されている請求項23に記載のキット。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2である請求項27に記載のキット。
- ローション、ゲル、クリーム、軟膏、またはペーストである請求項27または28に記載のキット。
- 粉末、スプレー、エーロゾル、吸入剤、または滴剤である請求項27または28に記載のキット。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療に使用するための、配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかである金属結合ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩。
- ペプチドの−C(O)OH末端が−C(O)R2を生成するよう置換され、
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R1はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである;請求項31に記載のペプチド。
- 医薬として許容される担体と、請求項31に記載のペプチドとを含有する医薬組成物。
- 請求項31に記載のペプチドを保持する容器を備えたキット。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療用の、配列表の配列番号1,3,4,5,6に記載のペプチドのいずれかであるペプチドであって、
該ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸が、
非ペプチド性金属結合官能基である置換基で置換され、該非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである、ペプチドまたは生理学的に許容されるその塩。
- 動物における虚血または虚血性の病気もしくは疾患の治療に使用するための、以下の式のうちの1つを有するペプチド。
【化4】
(式中、
R1はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は−NH2、−NHR1、N(R1)2、−OR1、またはR1であり;
R3はH、非ペプチド性金属結合官能基であるか、または2つのR3基が共に非ペプチド性金属結合官能基を形成し、
前記非ペプチド性金属結合官能基は、ポリアミン、ビシナル二酸、ポリアミノポリカルボン酸、ビシナルポリヒドロキシル、ビスピリジルエチルアミン、フェナントロリン、ポルフィリン、大環状キレート化剤、ジチオカルバメート、またはヒドロキシピリドンである)
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