JP2013533875A5

JP2013533875A5 -

Info

Publication number: JP2013533875A5
Application number: JP2013518254A
Authority: JP
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2014-06-26

Claims

ＦａｃVIIａ及び免疫グロブリンＦｃ領域が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせよりなる群から選ばれる非ペプチド性重合体を介して連結された、ＦａｃVIIａ結合体。
非ペプチド性重合体の各末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域とＦａｃVIIａのＮ末端に結合した、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
前記非ペプチド性重合体の各末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域とＦａｃVIIａの軽鎖のＮ末端に結合した、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域が非グリコシル化されることを特徴とする、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４よりなる群から選ばれた１つ〜４つのドメインからなる、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む、請求項５に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭに由来するＦｃ領域である、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域のそれぞれのドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭよりなる群から選ばれる免疫グロブリンに由来する相異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項７に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域が、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体または多量体である、請求項７に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４Ｆｃ領域である、請求項７に記載のＦａｃVIIａ結合体。
免疫グロブリンＦｃ領域がヒト非グリコシル化ＩｇＧ４Ｆｃ領域である、請求項１０に記載のＦａｃVIIａ結合体。
非ペプチド性重合体の反応基が、アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基及びスクシニミド誘導体よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のＦａｃVIIａ結合体。
スクシニミド誘導体がスクシニミジルプロピオネート、スクシニミジルカルボキシメチル、ヒドロキシスクシニミジル又はスクシニミジルカルボネートである、請求項１２に記載のＦａｃVIIａ結合体。
非ペプチド性重合体が両末端又は３末端に反応アルデヒド基の反応基を有する、請求項１２に記載のＦａｃVIIａ結合体。
非ペプチド性重合体が各末端に反応アルデヒド基の反応基を有する、請求項１２に記載のＦａｃVIIａ結合体。
非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである、請求項１５に記載のＦａｃVIIａ結合体。
請求項１〜１６のいずれか１項のＦａｃVIIａ結合体を含む、血液凝固用薬学的組成物。
（１）各末端にアルデヒド、マレイミド、又はスクシニミド誘導体反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンＦｃ領域のアミン基又はチオール基に共有結合によって連結する段階と、
（２）前記（１）の反応混合物から、非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンＦｃ領域を含む連結体を分離する段階と、
（３）分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にＦａｃVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域及びＦａｃVIIに結合したＦａｃVII結合体を生成する段階と、
（４）前記（３）で生成されたＦａｃVII結合体を活性化させ、ＦａｃVIIａ及び免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるＦａｃVIIａ結合体を生成する段階とを含む、ＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
（１）各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンＦｃのＮ末端にｐＨ５．０〜ｐＨ７．０で共有結合によって連結する段階と、
（２）前記（１）の反応混合物から、Ｎ末端に非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンＦｃ領域を含む連結体を分離する段階と、
（３）分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にＦａｃVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域及びＦａｃVIIに結合したＦａｃVII結合体を生成する段階と、
（４）前記（３）で生成されたＦａｃVII結合体を活性化させ、ＦａｃVIIａ及び免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるＦａｃVIIａ結合体を生成する段階とを含む、ＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
前記（１）段階が、各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いてＦａｃVIIの軽鎖のＮ末端に共有結合によって連結する段階である、請求項１８に記載のＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
前記ＦａｃVIIはＦａｃVIIのＮ末端が非ペプチド性重合体と結合する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
前記活性化がオンカラム（Ｏｎ−ｃｏｌｕｍｎ）活性化又はインソリューション（Ｉｎｓｏｌｕｔｉｏｎ）活性化によって行われる、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
前記ＦａｃVII及びＦａｃVIIａが天然型ＦａｃVII及び天然型ＦａｃVIIａである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
前記非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＦａｃVIIａ結合体の製造方法。
血液凝固関連疾病治療用薬剤の製造のための請求項１に記載のＦａｃVII結合体の用途。
血液凝固関連疾病治療薬の製造のための請求項１７に記載の製薬学的組成物の用途。
前記血液凝固関連疾病が血友病、出血、急性脳内出血、外傷又はＦａｃVII欠乏である、請求項２５又は２６に記載の用途。