JP2013533276A - タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン - Google Patents
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Abstract
Description
YがOであり、ZがNであるか、またはYがNであり、ZがOであり;
Xは、O、S、SO2またはNHであり;
R1は、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される場合により置換された基であり;
R2は、−NR’R”または−OR’であり、ここで、R’およびR”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、R’およびR”が、場合により置換された5から6員の、場合により、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し得;
Aは、−(CH2)2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−および−CH=CH−から選択される二価の基である。〕
およびこの医薬的に許容される塩を提供することである。
Xが、O、SまたはNHであり、
R1が、場合により置換されたヘテロシクリルまたはアリールであり、
R2は、−NR’R”または−OR’であり、ここで、R’およびR”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であり、
Y、ZおよびAは、上に定義されるとおりである
化合物である。
R1が、場合により置換されたアリールであり、
Y、Z、X、R2およびAが、上に定義されるとおりである
化合物である。
R2がNR’R”であり、ここで、R’およびR”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり、
Y、Z、X、R1およびAが、上に定義されるとおりである
化合物である。
(2)8−{[4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(3)エチル 8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(4)8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(5)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(6)エチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(7)エチル 8−アミノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(8)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(9)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)フェニル}アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(10)8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸
(11)エチル 8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(12)8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
(13)エチル 8−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(14)4−{[3−(エトキシカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−8−イル]アミノ}−3−メトキシ安息香酸、
(15)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(16)8−アミノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(17)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(18)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(19)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(2−メトキシ−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(20)エチル 8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(21)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(2−メトキシ−4−{[(2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(22)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(23)8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(24)8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(25)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(26)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(27)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(28)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(29)エチル 8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(30)8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(31)メチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(32)8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(33)N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(34)N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(35)tert−ブチル [(2S)−2−({[8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート、
(36)tert−ブチル [(2S)−2−({[8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート、
(37)エチル 8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(38)8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸、
(39)8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(40)メチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(41)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(42)8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(43)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(44)4−{[3−(エトキシカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル]アミノ}−3−メトキシ安息香酸、
(45)エチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(46)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(47)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(48)エチル 8−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(49)N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(50)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(51)エチル 5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(52)エチル 8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
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(55)8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(56)エチル 8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(57)N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(58)N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(59)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(60)N−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(61)N−[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(62)5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(63)エチル 8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(64)エチル 8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(65)8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボン酸、
(66)エチル 8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(67)8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(68)8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(69)8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]イソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(70)エチル 8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート、
(71)8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(72)8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(73)8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(74)8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
(75)8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボン酸、
(76)5,5−ジメチル−8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボン酸、および
(77)N−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド。
(工程A1)式(II):
の化合物と、ヒドロキシルアミンHO−NH2・HClとを、場合により、C1−C4アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた式(IIIa)および(IIIb):
の化合物を分離すること;または
(工程A1/a)上に定義される式(II)の化合物と、ヒドロキシルアミンHO−NH2・H2Oとを、酢酸およびC1−C4アルキルアルコール中で反応させ、次いで、単独の化合物を分離し;
(工程A1/b)得られた式(IIa)および(IIb):
の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式(IIIa)および(IIIb)の化合物を得ることと;
(工程A2)工程A1または工程A1/bで得られた式(IIIa)または(IIIb)の化合物と、N−N−ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと;
(工程A3)得られた式(IV):
の化合物と、式(V):
R1−X−C(=NH)NH2 (V)
〔式中、Xは、上に定義されるとおりであるがSO2以外であり、R1は、上に定義されるとおりである。〕
の化合物とを反応させ、式(I):
の化合物を得て、場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換し、所望の場合、式(I)の化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または遊離化合物(I)の塩に変換することとを含む。
(変換b)R2が−OHである式(I)の化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式R’R”−NH(VI)(R’およびR”は、上に定義されるとおりである。)のアミンとの反応によって、R2が−NR’R”基であり、R’およびR”が上に定義されるとおりである式(I)の対応する化合物に変換すること;
(変換c)R2が−OC1−C4である式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)のアミンを用いて上に定義されるように処理することによって、R2が−NR’R”基であり、R’およびR”が上に定義されるとおりである式(I)の対応する化合物に変換すること、
(変換d)Xが上に定義されるとおりであるが、SO2ではなく、R1が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)(R’およびR”は、上に定義されるとおりである。)のアミンを用いて処理することによって、R1がNR’R”で置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換e)Xが式(I)で定義されるとおりであり、R1が、−COOPgで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Pgが、適切な保護基である式(I)の化合物を、文献からよく知られている条件(Teodora W.Green、PereG.M.Wutsを参照)によって、R1が、−COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換f)Xが式(I)に定義されるとおりであり、R1が、−COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)のアミンを用い、適切な縮合剤存在下での処理によって、R1が、−CONR’R”(R’およびR”は上に定義されるとおりである。)で置換されたアリール即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換g)Aが−CH2−CH2−基である式(I)の化合物を、Pd触媒またはPt触媒存在下、または、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)を用い、脱水操作条件で、Aが−CH=CH−基である式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換k)R1が例えばメチルであり、XがSO2である式(I)の化合物を、スルホニル誘導体と式R1−OH(VII)の化合物とを反応させることによって、R1が上に定義されるとおりであり、Xが−O−である式(I)の対応する化合物に変換すること。
式(I)の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば、腫瘍細胞の調節不全の増殖を抑えるのに有用である。
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
microg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
microL マイクロリットル
M モル濃度
mM ミリモル濃度
microM マイクロモル濃度
nM ナノモル濃度
Et エチル
MPS1全長(全長配列の2−857残基に対応する、Swiss−Prot寄託番号P33981を参照)を、pGEX4t_MPS1クローンとして自社に保有している全長ヒトMPS1遺伝子からPCRによって増幅させた。増幅は、以下の順方向オリゴヌクレオチド
5’ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggcccgaatccgaggatttaagtggcagag3’
と、逆方向オリゴヌクレオチド
5’ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttatttttttcccctttttttttcaaaagtcttggaggatgaag3’]
を用いて行った。
PERK細胞質ドメイン(残基540−1115に対応する;Swiss−Prot寄託番号Q9NZJ5)を、以下の順方向オリゴヌクレオチド
5’ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggccccgcaggcttttccatcctcatc3’[配列番号1]
と、以下の逆方向オリゴヌクレオチド
5’ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttaattgcttggcaaagggctatgg3’(逆)[配列番号2]
とを用いてPCRによって増幅させた。
推定キナーゼ阻害剤の阻害剤活性および選択した化合物の効能を、リン酸基転移アッセイを用いて決定した。
i.Dowex樹脂調製物
500gの湿潤樹脂(SIGMA、特注の樹脂DOWEX 1×8 200−400メッシュ、2.5Kg)を秤量し、150mMギ酸ナトリウム(pH3.00)で2lになるまで希釈する。
この樹脂を沈殿させ(数時間)、次いで、上澄みを捨てる。
数日間にわたって上のように3回洗浄した後、樹脂を沈殿させ、2倍容積(樹脂容積に対する。)の150mMギ酸ナトリウムバッファーを加える。
次いで、pHを測定し、pHは3.00付近でなければならない。
洗浄した樹脂は、1週間より長い間安定であり、ストック樹脂は、使用するまでは4℃で保存する。
MPS1アッセイのバッファーは、2.5mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM DTT、3microM Na3VO4、2mM β−グリセロリン酸および0.2mg/mL BSAを含むHEPES 50mM(pH7.5)で構成されていた。
PERKアッセイのバッファーは、3mM MgCl2、1mM DTT、3microM Na3VO4、0.2mg/mL BSAを含むHEPES 50mM(pH7.5)で構成されていた。
15microM ATP、1.5nM 33P−γ−ATP存在下、MPS1の最終濃度5nMでアッセイを行い、基質は、P38−βtideであり、200microMで使用した。
52microM ATP、2nM 33P−γ−ATP存在下、PERKの最終濃度8nMでアッセイを行い、基質は、elF2alfa−tideであり、300microMで使用した。
試験混合物は、以下からなるものであった。
(2)33P−γ−ATPとともに、基質およびATPの3倍混合物(ddH2O中で混合)、5microL/ウェル
(3)3倍試験化合物(ddH2O−3% DMSOで希釈)−5microL/ウェル
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照。
試験化合物は、100% DMSOの1mM溶液として受領し、96ウェルプレートまたは384ウェルプレートに分注する。
5microLの化合物希釈物(3倍)を含むV底の384ウェルプレート(試験プレート)を調製し、次いで、酵素混合物(3倍)のための1個の容器と、ATP混合物(3倍)のための1個の容器とともに、PlateTrak 12自動化ステーション(Perkin Elmer;このロボットは、アッセイを開始するための1個の384チップによるピペッティングヘッドと、樹脂を分注するための1個の96チップヘッドとを備えている。)に置く。
SW package「Assay Explorer」の国内特注品によってデータを分析し、一次アッセイの阻害率%、または二次アッセイ/ヒット確認の通常の作業におけるIC50決定について10倍希釈曲線のS字フィッティングのいずれかを与える。
A2780ヒト卵巣癌細胞およびMCF7ヒト乳癌細胞(1250細胞/ウェル)を完全培地(RPMI 1640またはEMEMに10%ウシ胎児血清を加えたもの)の入った白色384ウェルプレートに播種し、播種してから24時間後に、0.1% DMSOに溶解した化合物を用いて処理した。細胞を37℃、5%CO2でインキュベートし、72時間後に、プレートを、製造業者の指示に従ってCellTiter−Gloアッセイ(Promega)によって処理した。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters Acquity(商標)UPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、BEH C18 1.7ミクロン Waters Acquity UPLC(2.1×50mm)カラムを用い、45℃、流速0.8mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含むギ酸0.1%(pH=3.3)バッファー(98:2)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、2分間でBが5から95%、次いで、0.1分間、B 95%に保つ。注入容積は2microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、イオン源の温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters 2795 Alliance HTシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、C18、3 microm Phenomenex(4.6×50mm)カラムを用い、30℃、流速1.0mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む酢酸アンモニウム5mM(pH=5.2)バッファー(95:5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、8分でBが10から90%、次いで、1.0分でBを100%まで上げる。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、イオン源の温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters Acquity(商標)UPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、BEH C18 1.7ミクロン Waters Acquity UPLC(2.1×50mm)カラムを用い、45℃、流速0.8mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05%(pH=10)バッファー(95:5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、2分でBが5から95%、次いで、0.1分間、B 95%に保つ。注入容積は2microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、イオン源の温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters 2790HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18 Waters X Terra(3.0×20mm)カラムを用い、25℃、流速1mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05%(pH=10)バッファー(95:5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、4分でBが10から90%、次いで、1分間、B 90%に保つ。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は2.5Vに設定し、イオン源の温度は120℃であり、コーンは10Vであり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters 2790 HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18 Waters X Terra 10 microm(19×250mm)カラムを用い、25℃、流速20mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05%(pH=10)バッファー(95:5)であり、移動相Bはアセトニトリルであり、勾配は、15分でBが10から90%、次いで、3分間、Bを90%に保つ。注入容積は10microLであった。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器と、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters 2790 HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Empower and MassLynx 4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18 Waters X Terra 10 microm(19×250mm)カラムを用い、25℃、流速20mL/分で行われた。移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸の水/アセトニトリル溶液(95:5)であり、移動相Bは、アセトニトリルであり、勾配は、15分でBが10から90%、次いで、3分間、Bを90%に保つ。注入容積は10microLであった。
精密な質量データESI(+)は、すでに記載されているように、ミクロHPLC 1100 Agilentに直接接続したWaters Q−Tof Ultimaによって得た(M.Colombo,F.Riccardi−Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun.Mass Spectrom.2004,18,511−517)。
エチル 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
工程A1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(s,6H)1.34(t,J=7.14Hz,3H)2.59(s,2H)2.82(s,2H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)。[M+H]+=239
エチル 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
および
エチル 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
工程A1/a
エチル 7−エトキシ−7a−ヒドロキシ−3a,4,5,7a−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
および
エチル 7−エトキシ−3−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
MS計算値:256.1180;MS実測値:256.1172。
と、白色固体としてエチル 7−エトキシ−3−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート3.18g(収率60%)
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21−1.29(m,6H)1.55−1.72(m,1H)1.71−1.84(m,1H)2.23−2.43(m,2H)3.58(dd,J=13.67,5.13Hz,1H)3.72−3.94(m,2H)4.20(q,J=7.16Hz,2H)5.44(dd,J=6.23,2.69Hz,1H)7.66(s,1H)。
MS計算値:256.1180;MS実測値:256.1171。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03(s,3H)1.04(s,3H)1.08(t,J=13.06Hz,1H)1.28(t,J=7.08Hz,3H)1.89(dd,J=13.06,5.80Hz,1H)3.34(dd,J=13.06,5.80Hz,1H)3.50(s,3H)4.23−4.33(m,2H)4.76(s,1H)7.39(s,1H)。
MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1334
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(s,3H)1.15(s,3H)1.24(t,J=7.08Hz,3H)1.50−1.58(m,1H)1.58−1.67(m,1H)3.56(s,3H)3.76(dd,J=13.43,5.61Hz,1H)4.21(q,J=7.08Hz,2H)5.23(s,1H)7.72(s,1H)。
MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1325
MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1320
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.05(s,3H)1.06(s,3H)1.24(t,J=7.08Hz,3H)1.96(dd,J=16.91,6.71Hz,1H)2.28(dd,J=16.91,2.14Hz,1H)3.55(s,1H)3.59(s,3H)4.14−4.30(m,2H)5.35(dd,J=6.71,2.14Hz,1H)7.60(s,1H)。
MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1329
エチル 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(s,6H)1.34(t,J=7.14Hz,3H)2.59(s,2H)2.82(s,2H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)。
[M+H]+=239
エチル 4,4−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
[M+H]+=239
エチル 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03(s,6H)1.35(t,J=7.14Hz,3H)2.64(s,2H)2.86(s,2H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)。
MS計算値:238.1074;MS実測値:238.1071
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 1.27(s,6H)1.38(t,J=7.14Hz,3H)1.62−1.71(m,2H)2.71−6.78m,2H)4.41(q,J=7.14Hz,2H)。
[M+H]+=239
エチル 6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
工程A2
MS計算値:265.1183;MS実測値:265.1183。
[M+H]+=293
エチル−6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4,4−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(t,J=7.08Hz,3H)1.37(s,6H)2.80(s,2H)3.18(s,6H)4.39(q,J=7.08Hz,2H)7.70(s,1H)。
MS計算値:293.1496;MS実測値:293.1495
エチル 6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
工程A2
MS計算値:265.1183;MS実測値:265.1177。
MS計算値:293.1496;MS実測値:293.1488
エチル−6−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4,4−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,21−ベンゾイソオキサゾール−3−カルボキシレート
[M+H]+=293
1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)グアニジン
MS計算値:244.0080;MS実測値:244.0077。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
MS計算値:276.1318;MS実測値:276.1320
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.83(s.,3H)3.05−3.19(m,4H)3.46(m.,4H)3.91(s,3H)6.62(dd,J=8.54,2.32Hz,1H)6.80(d,J=2.32Hz,1H)7.27(d,J=8.54Hz,1H)9.77(br.s.,2H)。
MS計算値:222.1601;MS実測値:222.1596。
N−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−グアニジン
MS計算値:318.1536;MS実測値:318.1526。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H)2.44(t,J=4.50Hz,4H)3.04(t,J=4.50Hz,4H)3.68(s,3H)4.77−5.57(br.s.,4H)6.38(dd,J=6.59,2.44Hz,1H)6.51(d,J=2.44Hz,1H)6.66(d,J=6.59Hz,1H)。
MS計算値:264.1819;MS実測値:264.1817
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.53(s,9H)3.73(s,3H)5.20(br.s.,4H)6.75−6.90(m,1H)7.34(d,J=1.89Hz,1H)7.38(dd,J=8.11,1.89Hz,1H)。
MS計算値:266.1499;MS実測値:266.1491
エチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
工程A3
MS計算値:445.0506;MS実測値:445.0504。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=7.16Hz,3H)1.56(s,9H)3.00−3.04(m,4H)3.94(s,3H)4.41(q,J=7.16Hz,2H)7.49(d,J=1.83Hz,1H)7.60(dd,J=8.54Hz,1.83Hz,1H)8.43(d,J=8.54Hz,1H)8.44(s,1H)8.60(s,1H)
MS計算値:467.1925;MS実測値:467.1902
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(t,J=7.14Hz,3H)2.24(s,3H)2.45−2.48(m,4H)2.86−3.02(m,4H)3.13−3.21(m,4H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)6.84−6.89(m,1H)6.97(dd,J=8.91,2.69Hz,1H)7.46(d,J=8.91Hz,1H)8.37(s,1H)9.03(s,1H)
MS計算値:519.1962;MS実測値:519.1962
エチル 8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
エチル 5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
MS計算値:463.2452;MS実測値:463.2472。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=7.16Hz,3H)1.37(s,6H)、1.59−1.73(m,2H)1.80−1.89(m,2H)2.30−2.41(m,5H)2.95(s,2H)2.96−3.04(m,1H)、3.82(br.s.,1H)3.93−3.95(m,3H)4.41(q,J=7.16Hz,2H)7.51(d,J=1.71Hz,1H)7.56(dd,J=8.42,1.71Hz,1H)8.17(d,J=7.57Hz,1H)8.36(d,J=8.42Hz,1H)8.42(s,1H)8.69(s,1H)。)。
MS計算値:535.2664;MS実測値:535.2669
8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換c
MS計算値:548.1292;MS実測値:548.1299。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.24(s,3H)2.43−2.50(m,4H)2.56(q,J=7.57Hz,4H)2.91−2.99(m,4H)3.13−3.20(m,4H)6.85−6.89(m,1H)6.97(dd,J=8.91,2.75Hz,1H)7.10−7.19(m,2H)7.21−7.28(m,1H)7.47(d,J=8.91Hz,1H)8.37(s,1H)9.06(s,1H)10.28(s,1H)
MS計算値:622.2748;MS実測値:622.2757。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換d
MS計算値:596.3344;MS実測値:596.3332。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)1.46−1.61(m,2H)1.65−1.75(m,4H)1.88−1.99(m,2H)2.57(q,J=7.57Hz,4H)2.68−2.78(m,2H)2.90−3.02(m,4H)3.57−3.66(m,2H)3.80(s,3H)6.52(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)6.64(d,J=2.44Hz,1H)7.16(d,J=7.60Hz,2H)7.25(t,J=7.60Hz,1H)7.66(d,J=8.79Hz,1H)8.21(s,1H)8.39(s,1H)10.29(s,1H)
MS計算値:622.35;MS実測値:622.3499
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.45(t,J=6.23Hz,2H)2.5−2.62(m,8H)2.87−3.04(m,4H)3.06−3.19(m,4H)3.50−3.58(m,2H)3.81(s,3H)4.41(t,J=5.37Hz,1H)6.51(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)6.64(d,J=2.44Hz,1H)7.16(d,J=7.60Hz,2H)7.25(t,J=7.60Hz,1H)7.65(d,J=8.79Hz,1H)8.22(s,1H)8.39(s,1H)10.29(s,1H)
MS計算値:598.3137;MS実測値:598.3128
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.25(s,3H)2.46−2.51(m,4H)2.56(q,J=7.57Hz,3H)2.85−3.01(m,4H)3.09−3.19(m,4H)3.81(s,3H)6.51(dd,J=8.67,2.56Hz,1H)6.64(d,J=2.56Hz,1H)7.05−7.21(m,1H)7.20−7.37(m,1H)7.65(d,J=8.67Hz,1H)8.22(s,1H)8.39(s,1H)10.29(s,1H)
MS計算値:568.3031;MS実測値:568.3027
4−{[3−(エトキシカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル]アミノ}−3−メトキシ安息香酸
変換e
MS計算値:411.1299;MS実測値:411.13。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換f
MS計算値:624.3293;MS実測値:624.3284
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換b
MS計算値:490.1809;MS実測値:490.1812
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.27(s,3H)2.54−2.63(m,4H)、2.90−3.01(m,4H)3.03−3.13(m,4H)6.84−6.94(m,2H)7.57−7.63(m,2H)7.90(br.s.,1H)8.19(br.s.,1H)8.44(s,1H)9.55(s,1H)
MS計算値:406.1986;MS実測値:406.1988
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(s,6H)1.59−1.72(m,2H)1.81(m,2H)2.22−2.38(m,5H)2.85−2.92(m,2H)2.94(s,2H)3.81(m,1H)3.95(s,3H)7.51(d,J=1.71Hz,1H)7.55(dd,J=8.30,1.71Hz,1H)7.94(br.s.,1H)8.16(m,1H)8.22(br.s.,1H)8.36(d,J=8.30Hz,1H)8.38(s,1H)8.67(s,1H)。
MS計算値:506.2511;MS実測値:506.2516。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,6H)2.23(s,3H)2.45−2.49(m,4H)2.91(s,2H)3.02−3.10(m,4H)6.83−6.96(m,2H)7.57−7.65(m,2H)7.92(s,1H)8.19(s,1H)8.55(s,1H)9.60(s,1H)。
MS計算値:434.2299;MS実測値:434.2306。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,6H)2.25(s,3H)2.90(s,2H)3.09−3.21(m,4H)6.86(s,1H)6.96(dd,J=9.15,2.69Hz,1H)7.40−7.52(m,1H)7.91(s,1H)8.19(s,1H)8.48(s,1H)9.06(s,1H)。
MS計算値:518.2122;MS実測値:518.2116。
8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボン酸
変換a
N−[(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換b
[M+H]+=755
[M+H]+=755
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,6H)2.28(s,3H)2.54(m,4H)2.78(t,J=7.26Hz,2H)2.90(s,2H)3.03−3.14(m,4H)3.51(q,J=7.26Hz,2H)6.85(s,1H)6.88−6.94(m,2H)7.57(d,J=0.73Hz,1H)7.59−7.65(m,2H)8.56(s,1H)8.91(t,J=5.68Hz,1H)9.61(s,1H)。
MS計算値:528.2830;MS実測値:528.2827
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,6H)2.24(br.s.,3H)2.44−2.49(m,4H)2.92(s,2H)3.02−3.11(m,4H)4.49(d,J=6.16Hz,2H)6.87−6.94(m,2H)7.27−7.36(m,2H)7.57−7.65(m,2H)8.50−8.55(m,2H)8.57(s,1H)9.52(t,J=6.16Hz,1H)9.61(s,1H)。
MS計算値:525.2721;MS実測値:525.2726
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
および
N−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(s,6H)1.55−1.64(m,2H)1.77(m,2H)1.94(m,2H)2.17(s,3H)2.77−2.81(m,2H)2.86−2.90(m,2H)2.92(m,1H)3.45−3.55(m,1H)3.73(m,1H)3.94(m,3H)4.06−4.12(m,1H)4.90−4.98(m,1H)7.21−7.27(m,1H)7.30−7.41(m,4H)7.49−7−56(m,2H)8.11(d,J=7.69Hz,1H)8.35(d,J=8.42Hz,1H)8.40(m,1H)8.66(s,1H)8.74(m,1H)9.25(br.s.,1H)。
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3255
と、
N−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3250
とを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(s,6H)1.50−1.66(m,2H)1.72−1.83(m,2H)1.90−2.01(m,2H)2.18(s,3H)2.73−2.83(m,2H)2.87(s,2H)3.44−3.58(m,1H)3.66−3.80(m,1H)3.92−3.96(m,3H)4.04−4.15(m,1H)7.21−7.27(m,1H)7.30−7.36(m,2H)7.39−7.42(m,2H)7.51(d,J=1.83Hz,1H)7.54(dd,J=8.42,1.83Hz,1H)8.11(d,J=7.69Hz,1H)8.35(d,J=8.42Hz,1H)8.38(s,1H)8.67(s,1H)8.76(t,J=6.04Hz,1H)。
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3251
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3242
エチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
工程A3
MS計算値:445.0506;MS実測値:445.0511
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=7.08Hz,3H)1.56(s,9H)2.92−3.01(m,2H)3.03−3.11(m,2H)3.95(s,3H)4.41(q,J=7.08Hz,2H)7.47−7.52(m,2H)7.58(dd,J=8.48,1.77Hz,1H)8.45−8.49(m,2H)8.69(s,1H)
MS計算値:467.1925;MS実測値:467.1919
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(t,J=7.14Hz,3H)2.24(s,3H)2.45−2.50(m,4H)2.84−2.91(m,2H)2.99−3.05(m,2H)3.13−3.21(m,4H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)6.87(d,J=2.69Hz,1H)6.96(dd,J=9.03,2.69Hz,1H)7.48(d,J=9.03Hz,1H)8.46(s,1H)9.06(s,1H)
MS計算値:519.1962;MS実測値:519.1975
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(t,J=7.14Hz,3H)2.26(s,3H)2.83−2.93(m,2H)2.98−3.06(m,2H)3.10−3.19(m,4H)3.80(s,3H)4.40(q,J=7.14Hz,2H)6.50(dd,J=8.79,2.50Hz,1H)6.64(d,J=2.50Hz,1H)7.69(d,J=8.79Hz,1H)8.21(s,1H)8.48(s,1H)
MS計算値:465.2245;MS実測値:465.2235
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=7.08Hz,3H)2.24(s,3H)2.45−2.50(m,4H)2.84−2.93(m,2H)3.01−3.06(m,2H)3.05−3.10(m,4H)4.40(q,J=7.08Hz,2H)6.75−6.98(m,2H)7.62(m,2H)8.54(s,1H)9.61(s,1H)
MS計算値:435.2139;MS実測値:435.2146
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(t,J=7.12Hz,3H)2.72−2.86(m,2H)2.89−3.06(m,2H)4.39(q,J=7.12Hz,2H)6.82(br.s.,2H)8.37(s,1H)
MS計算値:261.0982;MS実測値:261.0970
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33(s,6H)1.36(t,J=7.14Hz,3H)1.55−1.70(m,2H)1.76−1.84(m,2H)2.01−2.15(m,2H)2.25(br.s.,3H)2.80−2.93(m,2H)2.98(s,2H)3.71−3.86(m,1H)3.95(s,3H)4.42(q,J=7.14Hz,2H)7.51(d,J=1.83Hz,1H)7.55(dd,J=8.54,1.83Hz,1H)8.14(d,J=7.69Hz,1H)8.40(d,J=8.54Hz,1H)8.42(s,1H)8.80(s,1H)
MS計算値:535.2664;MS実測値:535.2657
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1−37(t,J=6.96Hz,3H)1.40(s,6H)1.53−1.67(m,2H)1.73−1.84(m,2H)1.94−2.08(m,2H)2.21(br.s.,3H)2.77−2.85(m,2H)2.86(s,2H)3.69−3.83(m,1H)3.95(s,3H)4.44(q,J=6.96Hz,2H)7.51(d,J=1.71Hz,1H)7.54(dd,J=8.42,1.71Hz,1H)8.12(d,J=7.81Hz,1H)8.39(s,1H)8.40(d,J=8.42Hz)8.64(s,1H)。
MS計算値:535.2664;MS実測値:535.2656。
8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換c
MS計算値:548.1292;MS実測値:548.1295
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.32(br.s.,3H)2.55(q,J=7.57Hz,4H)2.58(br.s.,4H)2.88(t,J=7.20Hz,2H)3.04(t,J=7.20Hz,2H)3.14−3.26(m,4H)6.87−6.91(m,1H)6.98(dd,J=8.91,2.75Hz,1H)7.16(d,J=7.60Hz,2H)7.26(t,J=7.60Hz,1H)7.50(d,J=8.91Hz,1H)8.46(s,1H)9.11(s,1H)10.33(s,1H)
MS計算値:622.2748;MS実測値:622.2751
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.23(s,3H)2.44−2.48(m,4H)2.55(q,J=7.57Hz,4H)2.82−2.93(m,2H)2.99−3.13(m,6H)6.86−6.98(m,2H)7.12−7.23(m,2H)7.22−7.31(m,1H)7.57−7.69(m,2H)8.55(s,1H)9.63(s,1H)10.33(s,1H)
MS計算値:538.2925;MS実測値:538.2925
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換d
MS計算値:598.3137;MS実測値:598.3144
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.51Hz,6H)1.46−1.60(m,2H)1.63−1.75(m,4H)1.88−1.99(m,2H)2.08−2.18(m,1H)2.55(q,J=7.51Hz,4H)2.66−2.77(m,2H)2.88(t,J=7.20Hz,2H)3.04(t,J=7.20Hz,2H)3.57−3.66(m,2H)3.81(s,3H)6.51(dd,J=8.67,2.56Hz,1H)6.64(d,J=2.56Hz,1H)7.17(d,J=7.60Hz,2H)7.26(t,J=7.60Hz,1H)7.68(d,J=8.67Hz,1H)8.22(s,1H)8.48(s,1H)10.33(s,1H)
MS計算値:622.35;MS実測値:622.3503
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)1.44−1.60(m,2H)1.81−1.92(m,2H)2.25(br.s.,1H)2.30(br.s.,6H)2.1−2.72(m,2H)2.88(t,J=7.20Hz,2H)3.04(t,J=7.20Hz,2H)3.65−3.75(m,2H)3.81(s,3H)6.51(dd,J=8.67,2.32Hz,1H)6.65(d,J=2.32Hz,1H)7.17(d,J=7.60Hz,2H)7.26(t,J=7.60Hz,1H)7.68(d,J=8.67Hz,1H)8.23(s,1H)8.48(s,1H)10.33(s,1H)
MS計算値:596.3344;MS実測値:596.3348
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.22(br.s.,6H)2.40−2.46(m,2H)2.55(q,J=7.57Hz,4H)2.84−2.89(m,2H)2.92(s,3H)3.00−3.07(m,2H)3.42(t,J=7.14Hz,2H)3.79(s,3H)6.27(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)6.37(d,J=2.44Hz,1H)7.14−7.19(m,2H)7.24−7.29(m,1H)7.52(d,J=8.79Hz,1H)8.21(s,1H)8.44(s,1H)10.33(s,1H)
MS計算値:570.3187;MS実測値:570.3181
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.53Hz,6H)2.24(s,3H)2.46−2.49(m,4H)2.55(q,J=7.53Hz,4H)2.84−2.92(m,2H)2.99−3.07(m,2H)3.11−3.17(m,4H)3.81(s,3H)6.50(dd,J=8.67,2.32Hz,1H)6.65(d,J=2.32Hz,1H)7.14−7.19(m,2H)7.24−7.30(m,1H)7.69(d,J=8.67Hz,1H)8.23(s,1H)8.48(s,1H)10.34(s,1H)
MS計算値:568.3031;MS実測値:568.302
4−{[3−(エトキシカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−8−イル]アミノ}−3−メトキシ安息香酸
変換e
MS計算値:411.1299;MS実測値:411.1303。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換f
MS計算値:624.3293;MS実測値:624.3307
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)2.19(s,6H)2.41(t,J=6.96Hz,2H)2.56(q,J=7.57Hz,4H)2.92−3.00(m,2H)3.04−3.12(m,2H)3.33−3.42(m,2H)3.96(s,3H)7.14−7.20(m,2H)7.24−7.30(m,1H)7.50−7.54(m,2H)8.30(t,J=5.61Hz,1H)8.38(d,J=8.60Hz,1H)8.40(s,1H)8.67(s,1H)10.36(s,1H)
MS計算値:584.298;MS実測値:584.299
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)1.55−1.79(m,4H)1.82−1.93(m,2H)1.95−2.07(m,2H)2.56(q,J=7.57Hz,4H)2.91−2.98(m,2H)3.03−3.12(m,2H)3.43−3.61(m,2H)3.92(s,3H)4.17−4.34(br.s.,1H)7.10−7.19(m,2H)7.24−7.30(m,1H)8.33(d,J=8.18Hz,1H)8.39(s,1H)8.65(s,1H)10.35(s,1H)
MS計算値:650.345;MS実測値:650.3451
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.57Hz,6H)1.54−1.79(m,4H)1.82−1.93(m,2H)1.94−2.08(m,2H)2.56(q,J=7.57Hz,4H)2.91−2.98(m,2H)3.03−3.12(m,2H)3.43−3.61(m,2H)3.92(s,3H)4.16−4.34(br.s.,1H)7.10−7.19(m,2H)7.24−7.30(m,1H)8.33(d,J=8.18Hz,1H)8.39(s,1H)8.65(s,1H)10.35(s,1H)
MS計算値:650.345;MS実測値:650.3465
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換c
MS計算値:490.1809;MS実測値:490.1811
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.24(s,3H)2.44−2.49(m,4H)2.79−2.87(m,2H)2.94−3.03(m,2H)3.09−3.18(m,4H)3.80(s,3H)6.50(dd,J=8.67,2.44Hz,1H)6.64(d,J=2.44Hz,1H)7.69(d,J=8.67Hz,1H)7.98(s,1H)8.18(s,1H)8.30(s,1H)8.46(s,1H)
MS計算値:436.2092;MS実測値:436.2071
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.22(s,3H)2.42−2.47(m,4H)2.80−2.89(m,2H)2.98−3.03(m,2H)3.04−3.09(m,4H)6.74−6.98(m,2H)7.58−7.65(m,2H)7.99(br.s.,1H)8.31(br.s.,1H)8.52(s,1H)9.59(s,1H)
MS計算値:406.1986;MS実測値:406.1983
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.78−2.87(m,2H)2.93−3.00(m,2H)3.05(s,3H)3.13(s,3H)3.88(s,3H)7.17(dd,J=8.54,2.20Hz,1H)7.24(d,J=2.20Hz,1H)8.09(d,J=8.54Hz,1H)8.26−8.37(m,1H)8.50(s,1H)
MS計算値:444.0666;MS実測値:444.0662
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.78(t,J=7.25Hz,2H)2.97(t,J=7.25Hz,2H)6.79(br.s.,1H)7.96(br.s.,1H)8.29(br.s.,1H)8.35(s,1H)
MS計算値:232.0829;MS実測値:232.0837
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,6H)1.56−1.71(m,2H)1.73−1.87(m,2H)1.89−2.17(m,2H)2.25(br.s.,3H)2.80−2.92(m,2H)2.96(s,2H)3.69−3.84(m,1H)3.95(s,3H)7.51(d,J=1.71Hz,1H)7.54(dd,
J=8.54 and 1.71Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.14(d,J=7.45Hz,1H)8.34(br.s.,1H)8.39(s,1H)8.40(d,J=8.54Hz,1H)8.78(s,1H)。
MS計算値:506.2511;MS実測値:506.2520
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,6H)1.61(d,J=15.14Hz,2H)1.79(d,J=9.28Hz,2H)1.95−2.07(m,2H)2.21(br.s.,3H)2.82(s,2H)2.85(br.s.,2H)3.76(br.s.,1H)3.94−3.96(m,3H)7.51(d,J=1.71Hz,1H)7.54(dd,J=8.24,1.77Hz,1H)8.07(s,1H)8.11(d,J=7.69Hz,1H)8.36(s,1H)8.40(d,J=8.42Hz,1H)8.43(s,1H)8.62(s,1H)。
MS計算値:506.2511;MS実測値:506.2525
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,6H)2.27−2.44(m,2H)2.56−2.76(m,4H)2.94(s,2H)3.03−3.19(m,2H)6.91(d,J=9.03Hz,1H)7.64(d,J=9.03Hz,1H)8.02(s,1H)8.31(s,1H)8.66(s,1H)9.66(s,1H)。
MS計算値:434.2299;MS実測値:434.2306
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s,6H)2.28−2.35(m,2H)2.54−2.63(m,4H)2.93(s,2H)3.16−3.22(m,2H)6.88(d,J=2.69Hz,1H)6.97(dd,J=8.91,2.69Hz,1H)7.51(d,J=8.91Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.31(br.s.,1H)8.58(s,1H)9.11(s,1H)。
MS計算値:518.2122;MS実測値:518.2120
8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸
変換a
MS計算値:417.0193;MS実測値:417.0193
8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換b
MS計算値:568.3031;MS実測値:568.302
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(s,3H)1.31(s,3H)1.34(s,9H)1.53−1.67(m,2H)1.73−1.83(m,2H)1.90−2.04(m,2H)2.18(s,3H)2.74−2.85(m,2H)2.94(s,2H)3.35−3.49(m,2H)3.62−3.82(m,1H)3.95(s,3H)5.09−5.19(m,1H)7.05(t,J=6.10Hz,1H)7.26(m,,1H)7.34(t,J=7.51Hz,2H)7.38−7.45(m,2H)7.50−7.59(m,2H)8.12(d,J=7.57Hz,1H)8.37(d,J=8.18Hz,1H)8.41(s,1H)8.77(s,1H)9.35(d,J=8.30Hz,1H)
MS計算値:725.377;MS実測値:725.378
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26(s,6H)1.35(s,9H)1.55−1.68(m,2H)1.72−1.83(m,2H)1.95−2.08(m,2H)2.21(s,3H)2.80(s,2H)2.80−2.86(m,2H)3.68−3.82(m,1H)3.95(s,3H)5.13−5.23(m,1H)6.98(t,J=5.98Hz,1H)7.27(t,J=6.71Hz,1H)7.32−7.42(m,4H)7.50−7.56(m,2H)8.12(d,J=7.69Hz,1H)8.33−8.42(m,2H)8.62(s,1H)9.44(d,J=8.30Hz,1H)。
MS計算値:725.377;MS実測値:725.3779。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,6H)2.82−2.93(m,5H)2.96(s,2H)3.09−3.25(m,2H)3.47−3.62(m,2H)3.68−3.82(m,2H)4.54(d,J=6.10Hz,1H)6.91−7.02(m,2H)7.09(s,1H)7.22(s,1H)7.44(d,J=5.98Hz,2H)7.65−7.74(m,2H)8.58(d,J=5.98Hz,2H)8.69(s,1H)9.62(t,J=6.10Hz,1H)9.74(s,1H)。
MS計算値:525.2721;MS実測値:525.2730。
メチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
変換j
MS計算値:431.035;MS実測値:431.0355
8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボン酸
変換a
M+H]+=437
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換b
MS計算値:568.3031;MS実測値:568.3027
メチル 8−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
変換j
MS計算値:431.035;MS実測値:431.0356
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3262。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(s,3H)1.40(s,3H)1.82−1.96(m,2H)1.97−2.08(m,2H)2.71−2.76(m,3H)2.82(s,2H)3.02−3.15(m,2H)3.40−3.52(m,2H)3.96(s,3H)3.99−4.12(m,1H)5.31−5.42(m,1H)7.34(t,J=6.84Hz,1H)7.39−7.44(m,2H)7.44−7.48(m,2H)7.54−7.59(m,2H)8.14(br.s.,3H)8.35−8.47(m,3H)8.64(s,1H)9.67(d,J=8.54Hz,1H)10.22(br.s.,1H)
MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3262
エチル 8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
工程A3
MS計算値:292.0751;MS実測値:292.0741
8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換b
MS計算値:263.0597;MS実測値:263.059
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノール
MS計算値:193.1336 MS実測値:193.1328
8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換h
8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート
および
8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]イソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート
変換k
1H NMR(DMSO−d6)δ 2.82(br.s.,3H)、2.96−3.05(m,4H)、7.02−7.09(m,2H)、7.10−7.16(m,2H)、7.93(s,1H)、8.22(s,1H)、8.59(s,1H)、9.64(br.s.,1H)
MS計算値:407.1826;MS実測値:407.1823
および
8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]イソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート
1H NMR(DMSO−d6)δ 2.81(br.s.,3H)、7.09−7.14(m,2H)、7.23−7.28(m,2H)、8.07−8.11(m,1H)、8.12−8.15(m,1H)、8.17(s,1H)、8.52(s,1H)、9.75(s,1H)。
MS計算値:405.167;MS実測値:405.1663
エチル 8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシレート
工程A3
MS計算値:292.0751;MS実測値:292.0746
8−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換c
MS計算値:263.0597;MS実測値:263.0587
8−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換h
8−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
変換k
MS計算値:407.1826;MS実測値:407.1826
Claims (23)
- 式(I):
YはOであり、ZはNであるか、またはYはNであり、ZはOであり;
Xは、O、S、SO2またはNHであり;
R1は、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される場合により置換された基であり;
R2は、−NR’R”または−OR’であり、ここで、R’およびR”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、R’およびR”が、場合により置換された5から6員の、場合により、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し得;
Aは、−(CH2)2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−および−CH=CH−から選択される二価の基である。〕
の化合物およびこの医薬的に許容される塩。 - Xが、O、SまたはNHであり;
R1が、場合により置換されたヘテロシクリルまたはアリールであり、および
R2が、−NR’R”またはOR’であり、ここで、R’およびR”は、それぞれ独立して、水素であるか、または直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が、場合により置換されたアリールである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R2が−NR’R”であり、ここで、R’およびR”は、独立して、水素であるか、または、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である、請求項1から3に記載の式(I)の化合物。
- 以下:
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)フェニル}アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(2−メトキシ−4−{[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(2−メトキシ−4−{[(2R)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−2−メトキシフェニル}アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル))カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
N−[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−8−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、および
5,5−ジメチル−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
のものからなる群から選択される、請求項1から4に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製する方法であって、
(工程A1)式(II):
の化合物と、ヒドロキシルアミンHO−NH2 HClとを、場合により、C1−C4アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた化合物(IIIa)および(IIIb)
を分離すること;または
(工程A1/a)上に定義される式(II)の化合物と、ヒドロキシルアミンHO−NH2・H2Oとを、酢酸およびC1−C4アルキルアルコール中で反応させ、次いで、単独の化合物を分離し;
(工程A1/b)得られた式(IIa)および(IIb):
の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式(IIIa)および(IIIb)の化合物を得ることと;
(工程A2)工程A1または工程A1/bで得られた式(IIIa)または(IIIb)の化合物と、N−N−ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと;
(工程A3)得られた式(IV):
の化合物と、式(V):
R1−X−C(=NH)NH2 (V)
〔式中、R1は、請求項1に定義されるとおりであり、Xは、請求項1に定義されるとおりであるがSO2以外である。〕
の化合物とを反応させ、式(I):
の化合物を得て、場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換し、所望の場合、式(I)の化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物(I)に変換することとを含む、方法。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、式(I)の化合物を式(I)の対応する化合物に変換することが、以下の方法:
(変換a)R2が−OC1−C4である式(I)の化合物を、酸条件または塩基条件での加水分解によって、R2がヒドロキシル基である式(I)の対応する化合物、または対応する塩に変換すること;
(変換b)R2が−OHである式(I)の化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式R’R”−NH(VI)(R’およびR”は、上に定義されるとおりである。)のアミンとの反応によって、R2が−NR’R”基であり、R’およびR”が請求項1に定義されるとおりである式(I)の対応する化合物に変換すること;
(変換c)R2が−OC1−C4である式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)のアミンを用いて上に定義されるように処理することによって、R2が−NR’R”基(R’およびR”は上に定義されるとおりである。)である式(I)の対応する化合物に変換すること、
(変換d)Xが請求項1に定義されるとおりであるが、SO2ではなく、R1が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)(R’およびR”は、上に定義されるとおりである。)のアミンを用いて処理することによって、R1がNR’R”で置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換e)Xが請求項1に定義されるとおりであり、R1が、−COOPgで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Pgが、適切な保護基である式(I)の化合物を、文献からよく知られている条件(Teodora W.Green,PereG.M.Wutsを参照)によって、R1が、−COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換f)Xが請求項1に定義されるとおりであり、R1が、−COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の化合物を、式R’R”−NH(VI)のアミンを用い、適切な縮合剤存在下での処理によって、R1が、−CONR’R”(R’およびR”は上に定義されるとおりである。)で置換されたアリール、即ち、フェニルである式(I)の対応する化合物に変換すること
(変換g)Aが−CH2−CH2−基である式(I)の化合物を、Pd触媒またはPt触媒存在下、脱水操作条件で、または、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)を用い、Aが−CH=CH−基である式(I)の対応する化合物に変換すること、
(変換k)R1が例えばメチルであり、XがSO2である式(I)の化合物を、スルホニル誘導体と式R1−OH(VII)の化合物とを反応させることによって、R1が上に定義されるとおりであり、Xが−O−である式(I)の対応する化合物に変換すること、
- 調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のタンパク質キナーゼ活性と関連する疾患を処置する方法であって、この処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- 調節不全のヒトMPS1キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のヒトMPS1キナーゼ活性と関連する疾患を処置するための、請求項8に記載の方法。
- 調節不全のPERKキナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のPERKキナーゼ活性と関連する疾患を処置するための、請求項8に記載の方法。
- 疾患が、癌および細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 癌が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の上皮性悪性腫瘍(小細胞肺癌を含む。)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚の上皮性悪性腫瘍(扁平上皮細胞の上皮性悪性腫瘍を含む。)のような上皮性悪性腫瘍;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉に由来する腫瘍;星状細胞腫 神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫および中皮腫、異数体が多い腫瘍、および有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含むその他の腫瘍からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、 家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物に対し、少なくとも1つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせ、放射線療法または化学療法による治療計画を行うことをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項8に記載の方法。
- タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法であって、タンパク質と、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物とを接触させることを含む、方法。
- 腫瘍の血管形成および転移を阻害する、請求項8に記載の方法。
- 治療に有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物と、1種以上の化学療法剤とを、抗癌治療への同時使用、別個の使用または連続的な使用のための組み合わせ調製物として含む、製品またはキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
- 癌を治療する方法で使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
- 抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017506661A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-09 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | N2−フェニル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン誘導体およびmps1阻害剤としてのそれらの使用 |
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2668188B1 (en) * | 2011-01-26 | 2016-05-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
RU2591191C2 (ru) * | 2011-01-26 | 2016-07-10 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы |
WO2014020043A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
GB201216017D0 (en) * | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
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CA3044746A1 (en) * | 2016-11-24 | 2018-05-31 | Sigmadrugs Kutato Korlatolt Felelossegu Tarsasag | Compositions for organ preservation |
GB201709840D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
JP2024505714A (ja) * | 2021-02-08 | 2024-02-07 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 5,6-ジドヒロチエノ[3,4-h]キナゾリン系化合物 |
WO2024032558A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526730A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-09-08 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体 |
JP2007502851A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-15 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
WO2009156315A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolo-quinazolines |
JP2010513389A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ピラゾロ−キナゾリン誘導体、これらの調製方法及びキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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-
2011
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526730A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-09-08 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体 |
JP2007502851A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-15 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
JP2010513389A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ピラゾロ−キナゾリン誘導体、これらの調製方法及びキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 |
WO2009156315A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolo-quinazolines |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017506661A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-09 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | N2−フェニル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン誘導体およびmps1阻害剤としてのそれらの使用 |
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