JP2013531691A5

JP2013531691A5 -

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Publication number: JP2013531691A5
Application number: JP2013505443A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-19
Publication date: 2016-01-07
Anticipated expiration: 2031-04-19

Description

本発明のヒドロゲル前駆体調合物は、粉末状である。粉末は、任意のサイズおよび形状の粒子を含み得る。または、粉末はプレス加工した錠剤または丸剤として提供されてもよい。最も好ましくは、粉末は、たとえば容器の底に、安定したコンパクトケーキの形態で提供される。

両溶液ＡおよびＢに上述のような構造化合物およびリンカー化合物の濃度を用いることによって、凍結乾燥ステップ後にコンパクト粉末が形成される。このコンパクト粉末によって、好都合に容器の底にケーキ状の層が形成される。また、製造プロセス時に両化合物のこれらの比較的低い濃度を用いることによって、構造化合物とリンカー化合物との望ましくない早まった反応が起こる可能性が減少する。さらに、より高い濃度と比較してこれらの濃度を用いることによって、その後の製造ステップにおける材料損失が減少する。

溶液ＡおよびＢは、蒸留水中にそれぞれの化合物を懸濁することによって調製される。溶液Ｂについては、好ましくはペプチドリンカー化合物を少量ずつ水に添加する。混合は、磁気撹拌機を用いた連続撹拌によって、４００ＲＰＭで行なう。その後、このようにして得られた前駆体溶液４を、たとえば絶対定格が０．２μｍのＰＴＦＥ膜を有するMini Kleenpakフィルタ（ポール社：PALL Corp.）を用いて、無菌ろ過ステップ５に進ませるこ
とによって、ろ過済みの前駆体溶液６を得る。次にこの溶液を凍結乾燥ステップ７に進ませることによって、粉末状のヒドロゲル前駆体調合物８が得られる。得られる粉末は、安定したコンパクトケーキの形態である。

Claims

共役不飽和結合または共役不飽和基を有する構造化合物および求核基を有するリンカー化合物を備えるヒドロゲル前駆体調合物であって、
前記構造化合物と前記リンカー化合物は、前記共役不飽和結合または共役不飽和基と前記求核基との選択的反応によって重合可能であり、
前記ヒドロゲル前駆体調合物は未反応粉末の形態であり、かつ容器の底における安定したコンパクトケーキの形態であることを特徴とする、ヒドロゲル前駆体調合物。
前記ヒドロゲル前駆体調合物は、生理活性化合物をさらに含み、
前記生理活性化合物は、その求核基と、前記構造化合物の共役不飽和結合または共役不飽和基との選択反応によって、前記構造化合物に結合可能である、請求項１に記載のヒドロゲル前駆体調合物。
構造化合物は、ビニルスルホン末端基を有する多分岐状ポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１または２に記載のヒドロゲル前駆体調合物。
リンカーは、少なくとも２つの求核基を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル前駆体調合物。
リンカーは、少なくとも２つのシステインを含むペプチドであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル前駆体調合物。
構造化合物および／またはリンカー化合物は、選択的反応の反応速度がｐＨ４．０以下の場合において、ｐＨ７以上の場合と比較して低下するように選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の前駆体調合物。
反応速度は、ｐＨ７．０と比較してｐＨ７．５で少なくとも２倍速いことを特徴とする、請求項６に記載の前駆体調合物。
請求項１〜７のいずれかに記載の粉末状で、かつコンパクトケーキの形態であるヒドロゲル前駆体調合物を製造するためのプロセスであって、
５〜１０％ｗ／ｖの構造化合物を含む第１の溶液Ａを提供するステップと、
０．１〜２％ｗ／ｖのリンカー化合物を含む第２の溶液Ｂを提供するステップと、
溶液ＡとＢを混合するステップと、
結果として得られる前駆体溶液を凍結乾燥するステップとを備え、
リンカー化合物と構造化合物は、求核基と共役不飽和結合または共役不飽和基との選択的反応によって重合可能であり、溶液ＡおよびＢを、選択的反応を妨げる条件下で混合することを特徴とする、プロセス。
溶液を、ｐＨ４．０以下で混合することを特徴とする、請求項８に記載のプロセス。
溶液を、ｐＨ３．５で混合することを特徴とする、請求項９に記載のプロセス。
溶液Ａは、７．５％ｗ／ｖの構造化合物を含むことを特徴とする、請求項８に記載のプロセス。
溶液Ｂは、１％ｗ／ｖのリンカー化合物を含むことを特徴とする、請求項８に記載のプロセス。
溶液ＡとＢを混合する前に、求核基と共役不飽和結合または共役不飽和基との選択的反応によって構造化合物と結合可能な生理活性化合物を含む溶液Ｃを溶液Ａに添加することを特徴とする、請求項８〜１２のいずれかに記載のプロセス。
溶液Ｃは、０．１〜１０％ｗ／ｖの活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１３に記載のプロセス。
溶液Ｃは、２％ｗ／ｖの活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
溶液Ａ、溶液Ｂおよび／または溶液Ｃの溶媒は蒸留水である、請求項１３〜１５のいずれかに記載のプロセス。
溶液Ｂにおける前記リンカー化合物の濃度及び溶液Ａにおける前記構造化合物の濃度は、前記求核基と前記共役不飽和結合または前記共役不飽和基のモル比が０．８：１〜１．３：１の範囲内にあるように選択されることを特徴とする、請求項８〜１６のいずれかに記載のプロセス。
前駆体溶液を、凍結乾燥ステップの前にろ過することを特徴とする、請求項８〜１７のいずれかに記載のプロセス。
前駆体溶液を、凍結乾燥ステップの前に分注し、容器に入れることを特徴とする、請求項８〜１８のいずれかに記載のプロセス。
前駆体溶液を、凍結乾燥ステップの前に、無菌条件下で、分注し、容器に入れることを特徴とする、請求項１９に記載のプロセス。
容器に無菌窒素ガスを入れ、凍結乾燥ステップの直後にキャップで蓋をすることを特徴とする、請求項１９または２０に記載のプロセス。
ヒドロゲルを製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載のヒドロゲル前駆体調合物の使用。
請求項１〜７のいずれかに記載の、未反応粉末の形態であり、かつコンパクトケーキの形態であるヒドロゲル前駆体調合物を入れた少なくとも１つの容器と、反応緩衝液を入れた容器とを備える、パーツのキット。
反応緩衝液のｐＨは少なくとも７であることを特徴とする、請求項２３に記載の部品のキット。
反応緩衝液のｐＨは７〜８であることを特徴とする、請求項２４に記載の部品のキット。
ヒドロゲルを製造する方法であって、
請求項１〜７のいずれかに記載の、未反応粉末の形態であり、かつ安定したコンパクトケーキの形態であるヒドロゲル前駆体調合物を、少なくともｐＨ７の緩衝液中に再懸濁し前駆体懸濁液を調製するステップと、
前駆体懸濁液に細胞培養懸濁液を任意に添加するステップと、
前駆体懸濁液で少なくとも１つのゲルをキャストするステップと、
少なくとも３０分間、ゲル前駆体を重合させるステップとを備える、方法。
前記重合させるステップは、３７℃の恒温器内で行なわれる、請求項２６に記載の方法。