JP2013526869A - 乳癌と良性乳房疾患を識別するための方法及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はまた、患者由来の生物試料において良性乳房疾患から乳癌を識別するためのキットであって、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子のための少なくとも1つの特異的試薬且つ28標的遺伝子のための28以下の特異的試薬を含み、少なくとも1つの試薬が、少なくとも配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む標的遺伝子に特異的であるキットを提供する。
a)患者から生物材料を含む生物試料を得るステップと、
b)生物試料由来の生物材料を、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子のための少なくとも1つの特異的試薬及び28標的遺伝子のための28以下の特異的試薬と接触させるステップであって、少なくとも1つの試薬が、少なくとも配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む標的遺伝子に特異的であるステップと、
c)配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルを決定して、患者の発現プロファイルを得るステップと、
d)以前に乳癌として臨床的に分類された患者由来の標的遺伝子の発現プロファイル及び以前に良性乳房疾患として臨床的に分類された患者由来の標的遺伝子の発現プロファイルを用いて、患者の発現プロファイルの解析を行うステップであって、
患者の発現プロファイルが、以前に乳癌として臨床的に分類された患者由来の発現プロファイルとクラスター化される場合、患者は乳癌であると予見され、
患者の発現プロファイルが、以前に良性乳房疾患として臨床的に分類された患者由来の発現プロファイルとクラスター化される場合、患者は良性乳房疾患であると予見されるステップと
を含む方法に関する。
配列番号1及び配列番号2又は3
配列番号1及び配列番号4
配列番号1及び配列番号5又は6
配列番号2又は3及び配列番号4
配列番号2又は3及び配列番号5又は6
配列番号4及び配列番号5又は6
配列番号1、配列番号2又は3及び配列番号4
配列番号1、配列番号2又は3及び配列番号5又は6
配列番号1、配列番号4及び配列番号5又は6
配列番号2又は3、配列番号4及び配列番号5又は6
配列番号4、配列番号5又は6及び配列番号2又は3、並びに
配列番号1、配列番号2又は3、配列番号4及び配列番号5又は6。
次の標的遺伝子の組み合わせ、即ち、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び配列番号5並びに配列番号1、配列番号3、配列番号4及び配列番号6が好ましい。
酵素増幅がPCRである場合、特異的な試薬は、標的遺伝子に特異的な材料の増幅を可能にする、標的遺伝子に特異的な少なくとも2種の増幅プライマーを含む。そこで、標的遺伝子に特異的な材料は、好ましくは、標的遺伝子に由来するメッセンジャーRNAの逆転写によって得られる相補的DNA(標的遺伝子特異的cDNAのことをいう)、又は標的遺伝子に特異的なcDNAの転写によって得られる相補的RNA(標的遺伝子特異的cRNAのことをいう)を含む。酵素増幅が逆転写反応後に行われるPCRである場合、RT−PCRのことをいう。
1.患者及び試料の特徴
本研究において、84名の乳癌患者及び94名の乳房良性疾患患者から血液試料を収集した。全患者は、2007年7月から2008年12月にかけて復旦大学癌病院乳房手術部門(Breast Surgery Department of Cancer Hospital, Fudan University)(中国、上海)の乳癌の疑いのある患者を参照した。病院において各患者のマンモグラフィ検査を行い、一方、3名の専門的な放射線科医によって患者の全BI−RADSカテゴリーを決定した。RNA安定化溶液を含有するPaxgene(商標)血液RNAチューブ(PreAnalytix)に、84名のBC女性及び94名のBBD女性それぞれから約2.5mlの末梢血を収集した。疑いのある乳房病変における細針吸引術又は細胞学的検査により示されるいずれかの侵襲段階の前に、全血液試料を収集した。乳癌の診断は、針生検における癌細胞の同定に基づき、或いは良性疾患の外科的検体診断は、切開生検における癌細胞の欠如に基づいた。プロトコルは、臨床研究のための地方倫理委員会(local Ethical Committee for Clinical Research)により承認され、試験に採用した全患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。TNMステージ分類体系及びノッティンガム(Nottingham)システムを用いたグレード分類により、最終的な病理学的腫瘍ステージを決定した。その上、各腫瘍における腫瘍型及び腫瘍グレード、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)及びヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)状態並びにリンパ節状態を評価した。
PAXGene血液RNA(登録商標)キット(PreAnalytix)によりメーカーの説明書に従って全RNAを抽出した。光学密度(OD)260nmの分光光度計により全RNAの量を測定し、2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)においてRNA6000Nano LabChipを用いて品質を評価した。RNA品質数値(RNA Integrity Number)(RIN)が7〜10である試料のみ解析した。次に、50ngの全RNAを逆転写し、Ribo−SPIA Ovation技術を用いてWT−Ovation RNA増幅システム(NuGen Technologies)により、メーカーの標準プロトコールに従って一本鎖cDNAへと直線的に増幅させ、QIAquick PCR精製キット(Qiagen GmbH)により産物を精製した。その後、2μgの増幅・精製されたcDNAをRQ1 RNase不含DNase(Promega社)により断片化し、末端転移酵素(Roche Diagnostics GmbH)及びDNA標識試薬(Affymetrix)によりビオチン化デオキシヌクレオシド三リン酸で標識した。ハイブリダイゼーションオーブン640(Affymetrix)内で、60rpm、50℃で18時間、HG U133 plus2.0アレイ(Affymetrix)において標識cDNAをハイブリダイズさせた。HG U133 plus2.0アレイは、およそ39,000の最もよく特徴づけられたヒト遺伝子を代表する54,675プローブセットを含有する。ハイブリダイゼーション後、AffymetrixプロトコルEukGE−WS2v4に従い、Affymetrix流体ステーション(fluidic station)FS450を用いてアレイを洗浄、染色した。Affymetrixスキャナ3000によりアレイをスキャンした。
品質管理及び前処理。標準Affymetrix品質管理パラメータの推奨に従って品質管理解析を行った。評価判断基準に基づくと、あらゆる血液試料測定値は、最小品質要求事項を満たした。バックグラウンド補正、分位正規化及び中央値分散分析要約(median polish summarization)を用いたRMA(ロバストマルチチップアベレージ(Robust Multi-chip Average))[10]により、Affymetrix発現アレイを前処理した。極端なシグナル強度(50より低い、或いは214より高い)を有するプローブセットを除去した。次に、Entrez Geneデータベース情報に従い、配列情報に基づくフィルタリングを行った。Entrez Gene IDアノテーションなしのプローブセットを除去した。同一Entrez Gene IDに対する複数のプローブセットマッピングのために、最大値の四分位範囲のプローブセットのみを保持し、それ以外は除去した。結論として、バッチの尤度を低下させるため、正規化アルゴリズム、ComBat[11]を適用した。ComBat方法(http://statistics.byu.edu/johnson/ComBat/)は、所定のデータセットにおけるバッチ効果を調整するために、パラメトリック又はノンパラメトリックいずれかの経験的ベイズフレームワークを適用する。
発現データにおける重複性プローブセット及びバッチ変動を低下させるための適切な前処理の後、前処理した発現データに基づき分子シグネチャー同定を行った。マンモグラフィの結果及び確認された病理学的情報による84のBC及び94のBBD試料を2群、即ちBI−RADS1〜5である79のBC+73のBBDと、BI−RADS 0である5のBC+21のBBDに分別した。BI−RADS1〜5である79のBC+73のBBDを訓練セット(train set)として用いて、再帰的特色排除(Recursive Feature Elimination)(RFE)手順により関心のある遺伝子を同定し、サポートベクターマシン(SVM)[12〜13]により分類モデルを構築した。訓練セット内において、5倍の交差検定プロセスを行って、最適な遺伝子セットを決定した。第5の訓練セットのうち4つに基づくRFEにより上位100遺伝子のリストを同定した。上位100遺伝子に基づき分類モデルを作成し、第5の訓練セットのうち別の1種を用いてモデルを検査した。本プロセスを1000回反復して実施し、これにより、千個の上位100遺伝子セットを作製した。最終的に、千個の上位100遺伝子リスト全体に現れる遺伝子を最も強い遺伝子として同定して、全訓練セットを用いて最終モデルを作製した。その後、完全に不可視の(unseen)試料、BI−RADS 0である5のBC+21のBBDへとモデルを適用した。
1.患者の特徴
マンモグラフィの結果及び確認された病理学的情報による84名のBC及び94名のBBD患者由来の178試料において本研究を行い、次に、これを2群、即ちBI−RADS1〜5である79のBC+73のBBDと、BI−RADS 0である5のBC+21のBBDに分別した。表2は、これらBC及びBBD患者集団の臨床的特徴の概要を述べる。即ち、92%の癌患者はT0〜T2腫瘍を表し、70%及び32%の腫瘍は、それぞれホルモン受容体陽性及びHer2陽性であった。良性所見は、それぞれ51.1%の乳房疾患、27.7%の乳腺線維腺腫及び21.2%の毛細胆管内乳頭腫を包含した。
再帰的特色排除(RFE)手順及びサポートベクターマシン(SVM)分類を用いることにより、BI−RADS1〜5であるBC及びBBD患者を識別するための28遺伝子パネルのセット(表1)を開発した。次に、BI−RADS0群においてこの28遺伝子パネルを検査した。
第一の訓練セットにおいて、4遺伝子パネルCHI3L1、CLEC4C、LILRA3及びTUBB2Aは、推定精度71%(76%の感度及び66%の特異性)で悪性及び良性に分類した。
79の乳癌試料のうち、60を正確に分類し、一方、73の良性試料のうち48を正確なクラスに割り当てた(表4a)。
訓練セットにおいて、28遺伝子パネルは、推定精度88%(94%の感度及び84%の特異性)で悪性及び良性に分類した。
79の乳癌試料のうち74を正確に分類し、一方、73の良性試料のうち61を正確なクラスに割り当てた(表5a)。
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Claims (19)
- 患者由来の生物試料において乳癌と良性乳房疾患を識別するための方法であって、
a)患者から生物材料を含む生物試料を得るステップと、
b)生物試料由来の生物材料を、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子のための少なくとも1つの特異的試薬且つ28の標的遺伝子のための28以下の特異的試薬と接触させるステップであって、少なくとも1つの試薬が、少なくとも配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む標的遺伝子に特異的であるステップと、
c)配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルを決定して、患者の発現プロファイルを得るステップと、
d)以前に乳癌として臨床的に分類された患者由来の標的遺伝子の発現プロファイル及び以前に良性乳房疾患として臨床的に分類された患者由来の標的遺伝子の発現プロファイルを用いて、患者の発現プロファイルの解析を行うステップであって、
患者の発現プロファイルが、以前に乳癌として臨床的に分類された患者由来の発現プロファイルとクラスター化される場合、患者は乳癌であると予見され、
患者の発現プロファイルが、以前に良性乳房疾患として臨床的に分類された患者由来の発現プロファイルとクラスター化される場合、患者は良性乳房疾患であると予見されるステップと
を含む方法。 - ステップb)において、生物材料を、少なくとも4つ且つ28以下の標的遺伝子の組み合わせに特異的な試薬と接触させ、試薬が、少なくともそれぞれ配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含し、少なくとも前記4遺伝子の発現レベルをステップc)において決定して、患者の発現プロファイルを得る、請求項1に記載の方法。
- ステップb)において、生物材料を、28遺伝子の組み合わせに特異的な試薬と接触させ、試薬が、それぞれ配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含し、28遺伝子の発現レベルをステップc)において決定して、患者の発現プロファイルを得る、請求項1に記載の方法。
- 患者から採取された生物試料が血液試料である、請求項1に記載の方法。
- 生物材料が核酸を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップb)の少なくとも1つの特異的試薬が、少なくとも1つのハイブリダイゼーションプローブを含む、請求項1に記載の方法。
- ステップb)の特異的試薬が、少なくとも1つのハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1つのプライマーを含む、請求項6に記載の方法。
- ステップb)の特異的試薬が、1つのハイブリダイゼーションプローブ及び2つのプライマーを含む、請求項7に記載の方法。
- 患者由来の生物試料において良性乳房疾患から乳癌を識別するためのキットであって、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子のための少なくとも1つの特異的試薬且つ28標的遺伝子のための28以下の特異的試薬を含み、少なくとも1つの試薬が、少なくとも配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む標的遺伝子に特異的であるキット。
- 少なくとも4且つ28以下の標的遺伝子の組み合わせに特異的な試薬を含み、試薬が、少なくともそれぞれ配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含する、請求項9に記載のキット。
- 28標的遺伝子の組み合わせに特異的な試薬を含む請求項10に記載のキットであって、試薬が、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含する、請求項10に記載のキット。
- 患者由来の生物試料において良性乳房疾患から乳癌を識別するための組成物の製造における、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む少なくとも1つの標的遺伝子のための少なくとも1つの特異的試薬且つ28標的遺伝子のための28以下の特異的試薬の使用であって、少なくとも1つの試薬が、少なくとも配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列から選択される核酸配列を含む標的遺伝子に特異的である使用。
- 患者由来の生物試料において良性乳房疾患から乳癌を識別するための組成物の製造における少なくとも4且つ28以下の標的遺伝子の組み合わせに特異的な試薬の使用であって、試薬が、少なくともそれぞれ配列番号1、2又は3、4及び5又は6に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含する使用。
- 患者由来の生物試料において良性乳房疾患から乳癌を識別するための組成物の製造における28標的遺伝子の組み合わせの使用であって、試薬が、配列番号1〜44に記載されている核酸配列を含む標的遺伝子に特異的な試薬を包含する使用。
- 患者から採取された生物試料が血液試料である、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用。
- 生物材料が核酸を含む、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用。
- ステップb)の少なくとも1つの特異的試薬が、少なくとも1つのハイブリダイゼーションプローブを含む、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用。
- ステップb)の特異的試薬が、少なくとも1つのハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1つのプライマーを含む、請求項17に記載の使用。
- ステップb)の特異的試薬が、1つのハイブリダイゼーションプローブ及び2つのプライマーを含む、請求項18に記載の使用。
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