JP6337358B2 - 個体が大腸癌に罹患する可能性をin vitroで決定するための方法及びキット - Google Patents
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Description
a)1種以上7種以下の核酸配列からの少なくとも1種の発現産物の量を末梢血液サンプルにおいて決定するステップであって、前記核酸配列は配列番号1〜11の配列から選択されるステップと、
b)ステップa)で決定された前記発現産物の量を、以前に大腸癌と診断された個体群に関する発現産物の基準量及び以前に大腸癌ではないことが確認された個体群に関する発現産物の基準量と比較するステップと、
c)ステップb)の結果の解析を行うステップであって、
被検個体に関する結果が、以前に大腸癌と診断された個体群から得られた結果に近いか又はそれに等しい場合、該被検個体は大腸癌患者に分類され、
被検個体に関する結果が、以前に大腸癌ではないことが確認された個体群から得られた結果に近いか又はそれに等しい場合、該被検個体は大腸癌ではない個体に分類される、
ステップと、
を含む方法に関する。
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ、又は
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1種のプライマー、又は
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び2種のプライマー、又は
抗体及び/又は親和性タンパク質などの、少なくとも1種の特異的なリガンド又は少なくとも2種の特異的なリガンド
を含む。
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ、又は
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1種のプライマー、又は
少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び2種のプライマー、又は
抗体及び/又は親和性タンパク質などの、少なくとも1種の特異的なリガンド又は少なくとも2種の特異的なリガンド
を含む。
1. 患者及びサンプルの採取
2006年〜2010年の間に、161人の大腸癌患者(CRC)、及び大腸内視鏡検査で陰性の148人の対照患者(CNC)からの末梢血液サンプルを採取した。CRC患者は、FDUSCC(中国)の大腸手術部(Department of Colorectal Surgery)で集められた。国際対がん連合(International Union Against Cancer)(UICC)が推奨する腫瘍リンパ節転移(TNM)システムに従って腫瘍をステージ分けした。患者は、手術前に放射線療法又は化学療法を受けなかった。遺伝性の大腸癌又は炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性大腸炎)に罹患した患者は、この研究から除外された。ポリープ又は大腸癌の症状を全く示さない(これは大腸内視鏡検査で確認されていた。)CNCを、上海圏のCommunity Hospital及びFDUSCCから集めた。各患者につき2.5mlの末梢血液を、PAXジーン(PAXgene)(商標)血液RNAチューブ(PreAnalytiX GmbH,Hombrechtikon,スイス)に採取し、製造元のガイドラインに従って処理した。
全RNAを、PAXジーン(商標)血液RNAシステム(PreAnalytix)を用いて製造元の説明書に従い抽出した。全RNAの量を、分光光度計によって、260ナノメートルの光学密度で測定し、品質を、BioAnalyzer Agilent 2100(Agilent Technologies,Palo Alto,CA,米国)でRNA 6000 Nano LabChip(登録商標)キットを用いて評価した。RNA Integrity Numberが7〜10の間のサンプルのみを解析した。次に、製造元の標準的なプロトコールに従ってWT−オベーション(WT−Ovation)(商標)RNA増幅システムを用いたリボ−SPIA(Ribo−SPIA)(商標)技術(NuGEN Technologies Inc.,San Carlos,CA,米国)を用いて、50ナノグラムの全RNAを逆転写し、一本鎖cDNAに直線的に増幅させ、産物を、QIAクイック(QIAquick)(商標)PCR精製キット(QIAGEN GmbH、Hilden,ドイツ)で精製した。2マイクログラムの増幅及び精製したcDNAを、RQ1 RNアーゼ非含有のDNアーゼ(Promega Corp.,Fitchburg,WI,米国)で断片化し、ターミナルトランスフェラーゼ(Roche Diagnostics Corp.,Indianapolis,IN,米国)及びジーンチップ(GeneChip)(登録商標)DNA標識試薬(Affymetrix Inc.,Santa Clara,CA,米国)を用いてビオチン化デオキシヌクレオシド三リン酸で標識した。標識されたcDNAを、ハイブリダイゼーションオーブン640(Agilent Technologies)中、50℃で18時間、60回転/分でジーンチップHG U133プラス2.0アレイ(Affymetrix)上にハイブリダイズさせた。HG U133プラス2.0アレイは、約39000種の最もよく特徴付けられたヒト遺伝子を示す54675種のプローブセットを含む。ハイブリダイゼーション後、アレイを洗浄し、AffymetrixのプロトコールEukGE−WS2v4に従って、GeneChip(登録商標) Fluidics Station 450(Affymetrix)を用いて染色した。GeneChip(登録商標) Scanner 3000(Affymetrix)でアレイをスキャンした。
マイクロアレイデータの品質管理を、標準的なAffymetrixの品質管理パラメータの示唆に従って行った。Affymetrixの発現アレイを、バックグラウンド補正、quantile normalization、及びmedian polish summarizationを用いたRobust Multi−chip Average(RMA)法によって包括的に前処理した(Irizarry RA et al., Biostatistics 20 3, 4:249−64)。
1. 大腸癌及び対照患者集団の特性
2つのコホートにおける309人の参加者には、161人のCRC患者及び148人のCNCが存在した。表1に、患者の人口統計学的及び臨床的特徴の概要を示す。
トレーニングセット:
発明者は、5分割交差検定法に基づいて、有意な遺伝子選択及び予想モデルの構築を行った。この手順を1000回繰り返し実行した。繰り返しごとに、発明者は、特有の上位7種の遺伝子セット、及びそれに対応する予想モデルの性能(内部検定により入手)を記録した。最後に、内部検定における1000種の予想モデルの性能の平均をとることで全体的な性能を見積もった。結果は、予想モデルを用いて90.0%の全体的な精度性能が達成可能であることを示している。発明者は最良の7種の遺伝子予想モデルを選択した。そのトレーニングセットに関しては、90.0%の精度、89.0%の感度、及び91.0%の特異度を示した。
次いで、発明者は、109サンプル、すなわち61人のCRC及び48人のCNCを含む独立のコホート(試験セット)において、トレーニングセットで同定された上記予想モデルの署名の性能を検証した。この署名の全体的な性能は、83.0%(CI%:73.9, 88.9)の精度、84.0%(CI%:71.5, 91.4)の感度、及び81.0%(CI%:66.9, 86.6)の特異度である。
表2に、前記7種の遺伝子の性能の概要を示す。各遺伝子に個体特性(例えば、プローブセット番号(Affymetrixのプローブセット番号);100人のCNCと100人のCRCとの間で観察されたT検定P値;100人のCNCと100人のCRCとの間で観察された変化倍率)が付与されている。
up: CRC群の平均シグナルがCNC群よりも高いことを意味する。
down: CRC群の平均シグナルがCNC群よりも低いことを意味する。
* Affymetrixの2010年版アノテーション(https://www.affymetrix.com/analysis/netaffx/xmlquery.affx?netaffx=netaffx4_annot&_requested=403680)によるプローブセット番号を意味する。
** 同定された遺伝子及びその変異体、又は該遺伝子若しくは変異体に関連する配列を意味する。
*** CRC100人及びCNC100人のアレイ実験で観察された平均シグナルを意味する。
Claims (21)
- 個体を末梢血液サンプルにおいてin vitroで大腸癌患者又は大腸癌ではない個体に分類するための方法であって、
a)
配列番号2、3若しくは4のFAM198B遺伝子、
配列番号7若しくは8のMYBL1遺伝子、
配列番号10のPDZK1IP1遺伝子、及び
配列番号11のVSIG10遺伝子
からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の少なくとも1種の発現産物の量を末梢血液サンプルにおいて決定するステップと、
b)ステップa)で決定された前記発現産物の量を、以前に大腸癌と診断された個体群に関する発現産物の基準量及び以前に大腸癌ではないことが確認された個体群に関する発現産物の基準量と比較するステップと、
c)ステップb)の結果の解析を行うステップであって、
ステップa)で決定された前記発現産物の量が、以前に大腸癌と診断された個体群に関する発現産物の基準量に近いか又はそれに等しい場合、該被検個体は大腸癌患者に分類され、
ステップa)で決定された前記発現産物の量が、以前に大腸癌ではないことが確認された個体群に関する発現産物の基準量に近いか又はそれに等しい場合、該被検個体は大腸癌ではない個体に分類される、
ステップと、
を含む方法。 - ステップa)において、前記発現産物の量は、該発現産物を、該発現産物に特異的な少なくとも1種の結合パートナーと接触させることによって決定され、前記結合パートナーは、プローブ、プライマー、抗体、及び親和性タンパク質のうちの1種又は複数種を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記発現産物は少なくとも1種のRNA転写物又は少なくとも1種のポリペプチドである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記発現産物は少なくとも1種のmRNAである、請求項3に記載の方法。
- 前記RNA転写物は、ハイブリダイゼーション、増幅又は配列決定によって検出及び定量される、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記RNA転写物を、少なくとも1種のプローブ及び/又は少なくとも1種のプライマーと、該プローブ及び/又はプライマーのRNA転写物へのハイブリダイゼーションを可能にする所定の条件下で接触させる、請求項5に記載の方法。
- 前記RNA転写物のDNAコピーを調製し、該DNAコピーを、少なくとも1種のプローブ及び/又は少なくとも1種のプライマーと、該プローブ及び/又はプライマーの前記DNAコピーへのハイブリダイゼーションを可能にする所定の条件下で接触させる、請求項5に記載の方法。
- 発現したポリペプチドが、抗体及び親和性タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の特異的なリガンドと接触させることによって検出される、請求項3に記載の方法。
- 発現したポリペプチドを、
2種の抗体、
2種の親和性タンパク質、及び
1種の抗体及び1種の親和性タンパク質
からなる群から選択される2種の特異的なリガンドと接触させる、請求項8に記載の方法。 - 個体をin vitroで大腸癌患者又は大腸癌ではない個体に分類するためのキットであって、
配列番号2、3若しくは4のFAM198B遺伝子、
配列番号7若しくは8のMYBL1遺伝子、
配列番号10のPDZK1IP1遺伝子、及び
配列番号11のVSIG10遺伝子
からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の少なくとも1種の発現産物に特異的な少なくとも1種の結合パートナーを含み、
前記結合パートナーは、プローブ、プライマー、抗体、及び親和性タンパク質のうちの1種又は複数種を含む、
キット。 - 前記特異的な結合パートナーは少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブを含む、請求項10に記載のキット。
- 前記特異的な結合パートナーは、少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1種のプライマーを含む、請求項11に記載のキット。
- 前記特異的な結合パートナーは、少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び2種のプライマーを含む、請求項12に記載のキット。
- 前記特異的な結合パートナーは、抗体及び親和性タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の特異的なリガンドを含む、請求項10に記載のキット。
- 前記特異的な結合パートナーは、
2種の抗体、
2種の親和性タンパク質、及び
1種の抗体及び1種の親和性タンパク質
からなる群から選択される2種の特異的なリガンドを含む、請求項14に記載のキット。 - 個体をin vitroで大腸癌患者又は大腸癌ではない個体に分類するための組成物の製造における、
配列番号2、3若しくは4のFAM198B遺伝子、
配列番号7若しくは8のMYBL1遺伝子、
配列番号10のPDZK1IP1遺伝子、及び
配列番号11のVSIG10遺伝子
からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の少なくとも1種の発現産物に特異的な少なくとも1種の結合パートナーの使用であって、
前記結合パートナーは、プローブ、プライマー、抗体、及び親和性タンパク質のうちの1種又は複数種を含む、使用。 - 前記特異的な結合パートナーは少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブを含む、請求項16に記載の使用。
- 前記特異的な結合パートナーは、少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び少なくとも1種のプライマーを含む、請求項17に記載の使用。
- 前記特異的な結合パートナーは、少なくとも1種のハイブリダイゼーションプローブ及び2種のプライマーを含む、請求項18に記載の使用。
- 前記特異的な結合パートナーは、抗体及び親和性タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の特異的なリガンドを含む、請求項16に記載の使用。
- 前記特異的な結合パートナーは、
2種の抗体、
2種の親和性タンパク質、及び
1種の抗体及び1種の親和性タンパク質
からなる群から選択される2種の特異的なリガンドを含む、請求項20に記載の使用。
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