JP2013514284A - 酵素pde10a阻害剤としてのヘテロ芳香族フェニルイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、HET1は、2〜4個の窒素原子を含む式II
式中、Yは、NまたはCHであることができ、Zは、NまたはCであることができ、式中、HET1は、H;MeなどのC1〜C6アルキル;塩素および臭素などのハロゲン;シアノ;トリフルオロメチルなどのハロ(C1〜C6)アルキル;フェニルなどのアリール;メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにCH2CH2OHなどのC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される、3個までの置換基R2、R3およびR4で、場合によって置換されていてもよく、式中*は、結合点を表し、
HET2は、式IIIまたは式IV
式中、Yは、N、S、OまたはCHであることができ、Xは、NまたはCHであることができ、式中、HET2は、H;MeなどのC1〜C6アルキル;塩素および臭素などのハロゲン;シアノ;トリフルオロメチルなどのハロ(C1〜C6)アルキル;フェニルなどのアリール;メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにCH2CH2OHなどのC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される3個までの置換基R5、R6およびR7で場合によって置換されていてよく、式中、*は結合点を表し、
−L−は、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、および−C≡C−から選択されるリンカーであり、
R1は、H;メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、イソブチルなどのC1〜C6アルキル;シクロプロピルメチルなどのC1〜C6アルキル(C3〜C8)シクロアルキル;ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル;CH2CN;CH2C(O)NH2;ベンジルおよび4−クロロベンジルなどのC1〜C6アリールアルキル;トリフルオロメチルなどのハロ(C1〜C6)アルキル、ならびにテトラヒドロピラン−4−イル−メチルおよび2−モルホリン−4−イル−エチルなどのC1〜C6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される]
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体に関する。
置換基の定義
本発明の文脈において使用されている通り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も含む。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩も有機酸の塩も含む。
本文脈において、用語、化合物の「治療上有効な量」は、前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床状態を治癒する、緩和するまたは部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適正な量は、「治療上有効な量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度にも対象の体重および全身状態にも依る。値のマトリックスを作成し、マトリックス内の様々な点を試験することにより、通例の実験法を使用して、適切な投薬量の決定が成されてもよく、それは全て、熟練した医師の通常の技量の範囲内であることが理解される。
本発明はさらに、式Iの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験の項に開示されている特定の化合物の1つの治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
上述の通り、式Iの化合物は、酵素PDE10A阻害剤であり、したがって、関連する神経および精神障害を治療するのに有用である。
本発明の化合物の調製
LC−MS分析データを、以下の方法の1つを使用して得た。
大気圧光イオン化およびShimadzu LC−8A/SLC−10A LCシステムを用いたPE Sciex API 150EX装置を使用した。カラム:粒子サイズ3.5μmのWaters Symmetry C18カラム4.6×30mm、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.035)、方法:A:B=90:10から0:100、2.4分間内および流速3.3mL/minによる直線勾配溶出。
大気圧光イオン化およびWaters UPLCシステムを用いたPE Sciex API 300装置を使用した。カラム:Acquity UPLC BEH C181.7μm、2.1×50mm(Waters)、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.035)、方法:A:B=90:10から0:100、1.0分間内および流速1.2mL/minによる直線勾配溶出。
大気圧光イオン化およびShimadzu LC−8A/SLC−10A LCシステムを用いたPE Sciex API 150EX装置を使用した。カラム:粒子サイズ3.5μmのWaters Symmetry C18カラム4.6×30mm、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(99.95:0.05)およびB=メタノール/トリフルオロ酢酸(99.965:0.035)、方法:A:B=83:17から0:100、2.4分間内および流速3.0mL/minによる直線勾配溶出。
1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
79%の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
50%の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
38%の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
2−クロロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン塩酸塩
62%の収率、LC−MS:m/z=168.2(MH+)、tR=0.13分、方法A。
Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327ページによって記載されている通り調製された6−クロロ−2,5−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミンからの7−クロロ−2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン。収率3.2%、LC−MS:m/z=231.5(MH+)、tR=1.13分、方法C
2−アミノ−3,6−ジメチルピラジンからの2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン。収率60%、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), tR = 0.64分、方法A
6−クロロ−5−エチル−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミンからの2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。収率21%、LC−MS:m/z=245.0(MH+)、tR=0.72分、方法A
3−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミンからの2−クロロメチル−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。64%、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
2−クロロメチル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
53%の収率、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
2−クロロメチル−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール. (JP59176277)。
1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン(WildeらBioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5、167〜172)。
1−フェニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン(KidwaiらJ. Korean Chem. Soc. 2005、49、288〜291)。
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−チオン(BrownらAust. J. Chem. 1978、31、397〜404)。
1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−チオン(Yutilov らKhim. Geter. Soedin. 1988、799〜804)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル−メタノール(Tsuchiya、T.;Sashida、H. J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 1980、1109〜1110; Tsuchiya、T.;Sashida、H; Konoshita、A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572)。
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。38%収率, LC-MS (MH+): m/z = 336.5, tR (分, 方法A) =0.49
2−{2−[4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。78%収率, LCMS (MH+): m/z = 450.0, tR (分, 方法A) =0.66
5−メチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。62%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.1, tR (分, 方法A) =0.66
8−メチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:(8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。62%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.1, tR (分, 方法A) =0.65
2−[(E)−2−(1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:(8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。61%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.4, tR (分, 方法A) =0.59
8−メチル−2−[(E)−2−(1−プロピル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:(8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび1−プロピル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドから。57%収率, LCMS (MH+): m/z = 345.4, tR (分, 方法A) =0.67
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび2−(トリブチルスタンニル)ピラジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 332.0, tR(分, 方法B) =0.30
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよびトリブチル−(3−ピリジニル)−スタンナンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR (分, 方法B) =0.26
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび2−トリブチルスタンニルピリジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR(分, 方法B) =0.28
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび4−トリブチルスタンニルピリジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR(分, 方法B) =0.28
2−[(E)−2−(4−フラン−2−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび2−トリブチルスタンニルフランから。8.7%収率, LCMS (MH+): m/z = 320.2, tR (分, 方法B) =0.33
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび5−トリブチルスタンニルチアゾールから。21%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.0, tR(分, 方法B) =0.31
2−{(E)−2−[4−フラン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−{(E)−2−[4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび2−トリブチルスタンニルフランから。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 422.1, tR (分, 方法B) =0.75
2−{(E)−2−[4−チアゾール−5−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−{(E)−2−[4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−トリブチルスタンニルチアゾールから。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.1, tR(分, 方法B) =0.64
8−メトキシ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−トリブチルスタンニルチアゾールから。41%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.0, tR (分, 方法B) =0.37
8−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−トリブチルスタンニルチアゾールから。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 327.2, tR (分, 方法B) =0.56
8−メトキシ−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−メチル−2−トリブチルスタンニルフランから。47%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.4, tR(分, 方法B) =0.47
8−メトキシ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよびトリブチル−(2−チエニル)スタンナンから。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1 tR(分, 方法B) =0.46
8−メトキシ−5−メチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよびトリブチル−(2−チエニル)スタンナンから。58%収率, LCMS (MH+): m/z = 352.5 tR (分, 方法B) =0.74
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[4−チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−{(E)−2−[4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよびトリブチル−(2−チエニル)スタンナンから。61%収率, LCMS (MH+): m/z = 452.1, tR (分, 方法B) =0.68
8−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよびトリブチル−(2−チエニル)スタンナンから。78%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.4, tR(分, 方法B) =0.64
8−フルオロ−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−メチル−(2−トリブチルスタンニル)フランから。93%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.3, tR(分, 方法B) =0.68
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび4−トリブチルスタンニルチアゾールから。8%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.0, tR(分, 方法B) =0.30
5−メチル−2−{(E)−2−[4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−{(E)−2−[4−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび5−メチル−(2−トリブチルスタンニル)フランから。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 436.2, tR(分, 方法B) =0.77
2−[(E)−2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、フラン−3−ボロン酸および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体から。6.3%収率, LCMS (MH+): m/z = 319.9, tR (分, 方法B) =0.32
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、1−メチル−1h−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体から。12%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.1, tR(分, 方法B) =0.30
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、ピリミジン−5−ボロン酸および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体から。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.9, tR (分, 方法B) =0.29
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1h−ピラゾールおよび[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体から。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.0, tR (分, 方法B) =0.29
2−[(E)−2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよびフラン−3−ボロン酸から。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.4, tR (分, 方法B) =0.31
5−メチル−2−{(E)−2−[4−チオフェン−3−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[(E)−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび3−チエニルボロン酸から。69%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1, tR (分, 方法B) =0.43
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、3−チエニルボロン酸および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体から。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.1, tR (分, 方法B) =0.35
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−メチル−4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェンから。70%収率, LCMS (MH+): m/z = 368.3, tR(分, 方法B) =0.80
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、分取LC-MSによって精製することで。32%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法A) =0.35
5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。6%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.2, tR(分, 方法B) =0.39
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。26%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.9, tR (分, 方法B) =0.40
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。8.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.9, tR (分, 方法B) =0.41
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。36%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.9, tR (分, 方法B) =0.31
8−メトキシ−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1, tR (分, 方法B) =0.42
8−メトキシ−2−{2−[1−メチル−4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。8.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.2, tR (分, 方法B) =0.45
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR (分, 方法C) =0.77
8−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH:Et3N,90:5:5)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。58%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.5, tR (分, 方法A) =0.57
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.5, tR(分, 方法A) =0.66
8−フルオロ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。3.1%収率, LCMS (MH+): m/z = 328.4, tR (分, 方法A) =0.54
8−フルオロ−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。4.9%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.3, tR(分, 方法A) =0.60
8−メチル−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。38%収率, LCMS (MH+): m/z = 305.3, tR (分, 方法A) =0.32
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(100% EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。46%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.4, tR (分, 方法A) =0.57
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(100% EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。38%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.3, tR (分, 方法A) =0.57
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC-MS: m/z = 340,1 (MH+), tR = 1,29分(方法C)
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンLC-MS: m/z = 339,1 (MH+), tR = ,40分(方法C).
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC-MS: m/z = 335,1 (MH+), tR = 0,44分(方法C).
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC-MS: m/z = 335,2 (MH+), tR = 0,52分(方法C).
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC-MS: m/z = 334,2s (MH+), tR = 0,55分(方法C).
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、25℃、1バールの水素圧力にて)。1.3%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法A) =0.33
5,7−ジメチル−2−{2−[4−チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、40℃、30バールの水素圧力にて)。56%収率, LCMS (MH+): m/z = 452.2, tR (分, 方法B) =0.67
5−メチル−2−[2−(1−プロピル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)。85%収率, LCMS (MH+): m/z = 347.1, tR (分, 方法A) =0.51
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(100% EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。44%収率, LCMS (MH+): m/z = 318.9, tR (分, 方法B) =0.29
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(100% EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。48%収率, LCMS (MH+): m/z = 319.2, tR (分, 方法A) =0.35
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件: 1 mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH:Et3N, 90:5:5)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。51%収率, LCMS (MH+): m/z = 325.5, tR (分, 方法A) =0.41
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH:Et3N,90:5:5)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。59%収率, LCMS (MH+): m/z = 325.1, tR (分, 方法A) =0.40
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)。21%収率, LCMS (MH+): m/z = 355.4, tR (分, 方法C) =0.53
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH:Et3N,90:5:5)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。32%収率, LCMS (MH+): m/z = 349.1, tR (分, 方法C) =0.48
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH:Et3N,90:5:5)上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.5, tR (分, 方法C) =0.75
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、25℃、1バールの水素圧力にて)。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.5, tR(分, 方法C) =0.55
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)。55%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.4, tR (分, 方法B) =0.38
5,8−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(H−Cube(登録商標)条件:2mL/分、25℃、1バールの水素圧力にて)。12%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.6, tR (分, 方法C) =0.67
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン:7−クロロ−5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、25℃、1バールの水素圧力にて)からおよび分取LC−MSによって精製することで。2.6%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.4, tR (分, 方法C) =0.55
5,8−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:2mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、EtOAc:ヘプタン,1:1からEtOAc 100%)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。11.2%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.5, tR (分, 方法C) =0.82
5,7−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(H−Cube(登録商標)条件:2mL/分、25℃、1バールの水素圧力にて)および、分取LC-MSによって精製することで。55%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.6, tR(分, 方法C) =0.61
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1.5mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 95:5)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。7%収率, LCMS (MH+): m/z = 352.6, tR (分, 方法C) =0.79
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)シリカゲル(勾配、EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 95:5)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法C) =0.79
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(H−Cube(登録商標)条件:1.5mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。31%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.9, tR(分, 方法B) =0.39
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。54%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.6, tR(分, 方法C) =0.70
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR(分, 方法C) =0.55
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 333.2, tR(分, 方法C) =0.52
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.5, tR(分, 方法C) =0.35
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、20℃、1バールの水素圧力にて)。65%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR(分, 方法C) =0.39
5−メチル−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 305.2, tR(分, 方法B) =0.26
5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、実施例5のような中間体アルケンの還元。(H−Cube(登録商標)条件:1mL/分、30℃、30バールの水素圧力にて)。65%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.3, tR(分, 方法B) =0.44
2−[2−(8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール、シリカゲル(勾配 EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。15%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.3, tR (分, 方法B) =0.39
8−メトキシ−2−{2−[4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配 EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.1, tR (分, 方法B) =0.41
2−[2−(8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール、シリカゲル(勾配 EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。52%収率, LCMS (MH+): m/z = 327.3, tR (分, 方法B) =0.30
8−メトキシ−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、シリカゲル(勾配 EtOAc 100%からEtOAc:MeOH 7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。22%収率, LCMS (MH+): m/z = 321.3, tR (分, 方法B) =0.27
5,7−ジメチル−2−{2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。26%収率, LCMS (MH+): m/z = 437.5, tR (分, 方法A) =0.36
(S)−2−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール。10.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (分, 方法A) =0.29
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール。27%収率, LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (分, 方法B) =0.32
5,7−ジメチル−2−[2−(1−プロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。16%収率, LCMS (MH+): m/z = 365.6, tR (分, 方法B) =0.36
2−[2−(1−イソプロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。19%収率, LCMS (MH+): m/z = 365.7, tR (分, 方法B) =0.36
2−[2−(1−シクロペンチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。24%収率, LCMS (MH+): m/z = 392.0, tR (分, 方法B) =0.45
5,7−ジメチル−2−{2−[1−(3−メチル−ブチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。24%収率, LCMS (MH+): m/z = 393.8, tR (分, 方法B) =0.49
2−[2−(1−イソブチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 379.9, tR (分, 方法B) =0.41
2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン。11%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (分, 方法B) =0.32
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−フルオロ−プロパン−2−オール(170℃30分間加熱後、190℃30分間)。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 399.8, tR (分, 方法B) =0.31
2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(190℃30分間加熱)。37%収率, LCMS (MH+): m/z = 383.0, tR (分, 方法B) =0.31
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チアゾール−5−イル−イミダゾール−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール(130℃30分間加熱)。19%収率, LCMS (MH+): m/z = 413.3, tR (分, 方法B) =0.29
1−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チアゾール−5−イル−イミダゾール−1−イル}−エタノール(190℃30分間加熱)。23%収率, LCMS (MH+): m/z = 479.0, tR (分, 方法B) =0.43
(R)−2−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール(190℃30分間加熱)。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 367.9, tR(分, 方法B) =0.41
(S)−2−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール(190℃30分間加熱)。11%収率, LCMS (MH+): m/z = 367.8, tR (分, 方法B) =0.41
1−メトキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール(190℃30分間加熱)。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 397.8, tR(分, 方法B) =0.47
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−プロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてDMSOを使用(65℃30分間加熱)。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.3, tR (分, 方法B) =0.54
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−プロパ−2−イニル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてDMSOを使用(RTで2時間撹拌)。15%収率, LCMS (MH+): m/z = 378.6, tR (分, 方法B) =0.50
4−{2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−ブチロニトリル:塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてDMSOを使用(85℃45分間加熱)。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 407.2, tR (分, 方法B) =0.48
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン:塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてDMSOを使用(130℃30分間加熱)。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.1, tR (分, 方法B) =0.39
1−メトキシ−3−{2−[2−(8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a ]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール(200℃15分間加熱)。36%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.5, tR (分, 方法A) =0.63
(S)−1−メチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 397.4, tR (分, 方法B) =0.33
(S)−1−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール。90%収率, LCMS (MH+): m/z = 437.6, tR (分, 方法B) =0.35
(S)−1−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 441.7, tR (分, 方法B) =0.33
(S)−1−イソプロピルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。70%収率, LCMS (MH+): m/z = 425.1, tR (分, 方法B) =0.36
(S)−1−ジエチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 439.5, tR (分, 方法B) =0.35
(S)−1−エチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 411.5, tR (分, 方法B) =0.34
(S)−1−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。80%収率, LCMS (MH+): m/z = 427.3, tR (分, 方法B) =0.33
3−[((S)−2−ヒドロキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 450.1, tR (分, 方法B) =0.34
(S)−1−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オール。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.2, tR (分, 方法B) =0.35
[((S)−2−ヒドロキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロピル)−メチル−アミノ]−アセトニトリル。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 435.2, tR (分, 方法B) =0.36
(S)−1−(イソプロピル−メチル−アミノ)−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 439.5, tR (分, 方法B) =0.36
酵素PDE10A
活性がある酵素PDE10Aを、PDEアッセイにおける使用のためのいくつかの方法(Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ)で調製する。PDE10Aは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質または切断型タンパク質として、発現することができる。PDE10Aは、様々な細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌(E.coli)で調製することができる。触媒として活性があるPDE10Aを得る方法の例は、以下の通りである:ヒトPDE10Aの触媒ドメイン(アクセッション番号NP006652の配列に由来するアミノ酸440〜779)を、標準的なRT−PCR法によってヒトの脳全体の全RNAから増幅し、pET28aベクター(Novagen)のBamH1およびXho1サイト中にクローン化する。大腸菌(coli)における発現は、標準的なプロトコルに従って実施される。簡潔には、発現プラスミドを、BL21(DE3)大腸菌(E.coli)株に形質転換し、細胞を播種された培養物50mLを、OD600が0.4〜0.6になるまで成長させた後、タンパク質発現を、0.5mMのIPTGで誘導する。誘導に続いて、細胞を、一晩、室温においてインキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって捕集する。PDE10Aを発現する細胞を、12mL(50mM TRIS−HCl、pH8.0、1mM MgCl2およびプロテーゼ阻害剤)中に再懸濁する。細胞を、超音波処理によって溶解し、全ての細胞を溶解した後、TritonX100を、Novagenのプロトコルに従って加える。PDE10Aを、Q sepharoseで部分的に精製し、最も活性がある画分を貯えた。
PDE10Aアッセイは、例えば、以下の通り実施されてもよい:関連するPDE酵素の(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を変換するのに十分な)固定量、バッファー(50mM HEPES7.6、10mM MgCl2、0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、3H標識環状ヌクレオチド基質225pCi、最終濃度5nMまでのトリチウム標識cAMPおよび多様な量の阻害剤を含む試料60μL中で、アッセイを実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質を加えることによって開始し、反応を、室温において、1h進行させた後、8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)15μLと混合することによって停止させる。ビーズを、暗所に1h放置した後、プレートを、Wallac1450Microbetaカウンターで数える。測定されたシグナルは、無阻害の対照物(100%)に対する活性に変換することができ、IC50値は、EXCELの拡張機能であるXlfitを使用して計算することができる。
体重20〜25gのオスのマウス(NMRI、Charles River)を使用する。試験化合物のビヒクルに加えてPCPを、またはビヒクル注射のみを受ける並行対照群を含む、試験化合物(5mg/kg)に加えてPCP(2.3mg/kg)を受ける群のそれぞれにおいて、8匹のマウスを使用する。注入量は、10ml/kgである。実験は、通常の光条件において、静かな部屋で行われる。皮下投与されるPCPの注射の60min前に、試験物質を、経口投与で注入する。
PCPの非存在下でビヒクル治療によって誘導された平均の運動性を、ベースラインとして使用する。したがって、PCPの100パーセントの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いて計算する。このようにして、試験化合物を受ける群の応答は、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって決定され、並行PCP対照群において記録された同様の結果についてのパーセントで表される。パーセント応答を、パーセント阻害に変換する。
Claims (32)
- 構造I
[式中、HET1は、2〜4個の窒素原子を含む式II
式中、Yは、NまたはCHであることができ、Zは、NまたはCであることができ、式中、HET1は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アルコキシおよびC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される3個までの置換基R2〜R4で場合によって置換されていてよく、式中、*は結合点を表し、
HET2は、式IIIまたはIV
式中、Yは、N、S、OまたはCHであることができ、Xは、NまたはCHであることができ、式中、HET2は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アルコキシおよびC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される3個までの置換基R5、R6およびR7で場合によって置換されていてよく、式中、*は結合点を表し、
−L−は、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、および−C≡C−から選択されるリンカーであり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(C3〜C8)シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1〜C6アリールアルキルおよびC1〜C6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される]、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体[ただし、化合物が、2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルメチルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾールでも2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル−スルファニル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾールでもないことを条件とする]。 - HET1が、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET1が、イミダゾ[1,2−a]ピリジン部分またはピラゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET1が、イミダゾ[4,5−b]ピリミジンである、請求項1に記載の化合物。
- HET1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン部分または[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET2が、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- −L−が、−S−CH2−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH2−S−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH2−CH2−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH=CH−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−C≡C−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素ではない、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6が、全て水素である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、メトキシなどのC1〜C6アルコキシである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、塩素またはフッ素などのハロゲンである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が、全て水素である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4の少なくとも1つが、メチルなどのC1〜C6アルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4の少なくとも1つが、塩素または臭素などのハロゲンである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−[(E)−2−(4−フラン−2−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−[(E)−2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[4−チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{2−[4−チオフェン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−{2−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
(S)−2−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール;
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;
5,7−ジメチル−2−[2−(1−プロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−[2−(1−イソプロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−[2−(1−シクロペンチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{2−[1−(3−メチル−ブチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−[2−(1−イソブチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−フルオロ−プロパン−2−オール;
2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
1−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チアゾール−5−イル−イミダゾール−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;
1−(4−クロロ−フェニル)−2−{2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−4−チアゾール−5−イル−イミダゾール−1−イル}−エタノール;
5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
(S)−2−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−1−オール;
1−メトキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
5−メチル−2−{(E)−2−[4−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
2−{(E)−2−[4−フラン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−{2−[4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−{2−[4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
2−[(E)−2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−{2−[1−メチル−4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
(R)−1−クロロ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
8−フルオロ−2−[(E)−2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−フルオロ−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−フルオロ−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−フルオロ−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
(S)−1−ジメチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−1−メチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−1−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール;
(S)−1−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−1−イソプロピルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−1−ジエチルアミノ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−4−メチルアミノ−1−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−ブタン−2−オール;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
3−[((S)−2−ヒドロキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル;
(S)−1−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オール;
[((S)−2−ヒドロキシ−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロピル)−メチル−アミノ]−アセトニトリル;
(S)−1−(イソプロピル−メチル−アミノ)−3−{2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
8−メチル−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,7−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
8−メトキシ−2−[2−(4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[2−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−{2−[4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
1−メトキシ−3−{2−[2−(8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(1−プロピル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−プロピル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−プロパ−2−イニル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
4−{2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−チオフェン−2−イル−イミダゾール−1−イル}−ブチロニトリル;
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
2−[2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チオフェン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−メチル−4−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
5,8−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,7−ジメチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[2−(4−フラン−3−イル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[1−メチル−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−チアゾール−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−[(E)−2−(1−メチル−4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
5,7−ジメチル−2−{(E)−2−[1−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ビニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- 単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの1種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神発達遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動障害;および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病;妄想型の人格障害;および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
- ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- 神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神発達遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動障害;および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病;妄想型の人格障害;および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
- 精神障害の治療が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの神経遮断剤の共投与を含む、請求項27に記載の治療における使用のための医薬の調製のための化合物。
- 神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神発達遅滞;学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動障害;および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病;妄想型の人格障害;および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの1種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、薬物依存症を治療するのに有効な式Iの化合物の量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、PDE10Aを阻害するのに有効な式Iの化合物の量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。
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