JP2013512894A5

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Publication number: JP2013512894A5
Application number: JP2012541629A
Authority: JP
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2014-05-22
Anticipated expiration: 2030-12-02

Description

別の実施態様は、炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分および界面活性剤を含む均一分散スラリーを加圧滅菌する工程；均一分散スラリー中の活性成分の粒子をマイクロフルイダイザーによって粒度調整する工程；ポリマーおよび水を含むポリマースラリーを調製する工程；等張化剤および保存剤を含む溶液を調製する工程；上記ポリマースラリーおよび上記溶液を混合してビヒクル濃縮物を形成し、ｐＨを調整する工程；上記ビヒクル濃縮物を加圧滅菌する工程；および、上記滅菌ビヒクル濃縮物に上記粒度調整活性成分を、スクリーンを介して無菌的に添加する工程を含む、眼科用組成物の調製方法に関する。

別の実施態様は、炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分および界面活性剤を含む均一分散スラリーを調製する工程；ポリマーおよび水を含むポリマースラリーを調製する工程；等張化剤および保存剤を含む溶液を調製する工程；上記ポリマースラリーおよび上記溶液を混合してビヒクル濃縮物を形成し、ｐＨを調整する工程；上記滅菌ビヒクル濃縮物に上記均一分散活性成分スラリーを、スクリーンを介して無菌的に添加し、混合して均一にする工程；上記の活性成分スラリーとビヒクル濃縮物との混合物を加圧滅菌する工程；および、最後に、上記加圧滅菌混合物中の炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分の粒子を、無菌条件下でマイクロフルイダイザーによって粒度調整する工程を含む、眼科用組成物の調製方法に関する。

図Ｉは、二段の加圧滅菌および無菌条件下でマイクロフルイダイザーを使用する薬物濃縮物の粒度調整によって炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）のような活性成分の眼科用医薬組成物の調製方法を示す流れ図である。図ＩＩは、一段の加圧滅菌および無菌条件下でマイクロフルイダイザーを使用する粒度調整によって炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）のような活性成分の眼科用医薬組成物の調製方法を示す流れ図である。図ＩＩＩは、一段の加圧滅菌および無菌条件下でボールミルを使用する粒度調整によって炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）のような活性成分の眼科用医薬組成物の調製方法を示す流れ図である。図ＩＶは、一段の加圧滅菌および無菌条件下でコロイドミル／ホモジナイザーを使用する粒度調整によって炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）のような活性成分の眼科用医薬組成物の調製方法を示す流れ図である。

一の実施態様において、マイクロフルイダイゼーション技法は、眼科用医薬組成物の調製において、粒子の粒度調整に使用される。非常に小さい粒子および液滴サイズ；よりいっそう均一な粒子および液滴サイズ分布；より速い処理時間（いくつかのアプリケーションでは２桁を超える）；適用されるエネルギーの量のより良い制御；よりいっそう高いエネルギー（４０,０００ｐｓｉまでを維持）；小さいバッチから連続生産へのスケーラビリティー；インターアクションチャンバー中での可動部がないこと；多くのアプリケーションにおける清掃が容易であること；ほとんど汚染がないこと；均一な分散および乳化；操作間またはバッチ間の非常に再現性のあるプロセスを含む、ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＰｒｏｃｅｓｓｏｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙの様々な利点がある。さらなる利点は、処理費の低さ、操作速度の高速化、および市場機会の展開に対して柔軟な生産能力である。

一の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段または二段の滅菌および粒子の粒度調整のためのマイクロフルイダイゼーション技法の使用を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段の滅菌および粒子の粒度調整のためのボールミルの使用を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段の滅菌および粒子の粒度調整のためのコロイドミルまたはホモジナイザーの使用を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分（例えば、ブリンゾラミド）の粒子の粒度調整のためのマイクロフルイダイゼーション技法の使用を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段または二段の滅菌および炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分（例えば、ブリンゾラミド）の粒子の粒度調整のためのマイクロフルイダイゼーション技法を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段の滅菌および炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分（例えば、ブリンゾラミド）の粒子の粒度調整のためのボールミルの使用を含む。

別の実施態様では、眼科用医薬組成物を調製する方法は、加圧滅菌による一段の滅菌および炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分（例えば、ブリンゾラミド）の粒子の粒度調整のためのコロイドミルまたはホモジナイザーの使用を含む。

炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分、より好ましくはブリンゾラミドの眼科用医薬組成物を調製する方法は、図１に示されるように、ブリンゾラミドの濃縮スラリーの加圧滅菌、次いで、マイクロフルイダイザーの使用によるブリンゾラミド粒子の粒度調整、次いで、残りの加圧滅菌成分への該スラリーの添加を使用する。

図Ｉに関して、まず、チロキサポールまたはトリトンＸ−１００のような界面活性剤を精製水に溶解し、２〜５μｍフィルターで濾過して、この界面活性剤を含む溶液を調製する。上記溶液に炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分、より好ましくはブリンゾラミド（粒度：ｄ_(0.9)＜２０μｍ、好ましくは＜１０μｍ）をボルテックスミキサー中で撹拌下にて添加して、均一な分散体を得る。上記の均一分散体を、当業者に知られている通常の温度および圧力、例えば１１０〜１２９℃、好ましくは１２１〜１２７℃で３０分〜３時間、加圧滅菌することによって滅菌する。この滅菌分散体の粒子を、無菌条件下にてマイクロフルーダイザーに通すことによって粒度調整して０.２〜１０μｍの範囲の平均粒度分布を有する分散体を得る。

粒度調整後、この微粒子化したスラリーを、この微粉砕混合物と合わせる前に混合され、濾過され、ｐＨ調製され、滅菌される、水、１種以上の等張化剤、１種以上の保存剤、および少なくとも１種のポリマーを含む残りの成分に、スクリーンを介して無菌的に添加する。精製水を使用してマイクロフルイダイザーをすすぎ、次いで、該混合物に添加し、バッチを無菌的に最終容量にし、均一になるまで混合した。

図ＩＩに関して、組成物の製造方法は、図Ｉとは異なる。この方法では、炭酸脱水酵素阻害剤のような活性成分、より好ましくは、ブリンゾラミド均一分散体を、混合され、濾過され、ｐＨ調製される、水、１種以上の等張化剤、任意に１種以上の保存剤、および少なくとも１種のポリマーを含む残りの成分に無菌的に添加し、次いで、均一化する。該均一スラリーを最終容量にし、加圧滅菌によって滅菌し、次いで、マイクロフルイダイザーによって粒子の粒度調整を行う。

図ＩＩＩおよびＩＶに関して、組成物の調製方法は、それぞれボールミルおよびコロイドミルのような異なるタイプの粒度調整技法を使用する以外は、図ＩＩに示される方法と同じである。

製造方法の簡単な説明
眼科用医薬組成物の調製方法を以下に示す。
方法１：二段の加圧滅菌およびマイクロフルイダイザーを使用する薬物濃縮物の粒度調整
工程−Ａ：ＡＰＩスラリー調製：
１．チロキサポールまたはトリトンＸ−１００を精製水に溶解し、２〜５μｍフィルターで濾過する。
２．ボルテックスミキサーを使用して撹拌下にて工程１の溶液にブリンゾラミド（粒度：ｄ_(0.9)＜２０μｍ、好ましくは＜１０μｍ）を添加して均一な分散体を得る。
３．加圧滅菌によって、工程２の分散体を滅菌する。
４．無菌条件下にて工程３の滅菌分散体をマイクロフルイダイザーに通して０.２〜１０μｍの範囲の平均粒度分布を有する分散体を得る。

方法２：一段加圧滅菌およびマイクロフルイダイザーによる最終分散体の粒度調整
工程−Ａ：ＡＰＩスラリー調製：
１．チロキサポールまたはトリトンＸ−１００を精製水に溶解し、２〜５μｍフィルターで濾過する。
２．ボルテックスミキサーを使用して撹拌下にて工程１の溶液にブリンゾラミド（粒度：ｄ_(0.9)＜２０μｍ、好ましくは＜１０μｍ）を添加して均一な分散体を得る。

方法３：一段の加圧滅菌およびボールミルによる最終分散体の粒度調整
工程−Ａ：ＡＰＩスラリー調製：
１．チロキサポールまたはトリトンＸ−１００を精製水に溶解し、２〜５μｍフィルターで濾過する。
２．ボルテックスミキサーを使用して撹拌下にて工程１の溶液にブリンゾラミド（粒度：ｄ_(0.9)＜２０μｍ、好ましくは＜１０μｍ）を添加して均一な分散体を得る。

工程−Ｃ：最終組成物の調製（無菌エリアにて）：
７．ミキサー／ホモジナイザー中にて工程ＡおよびＢの生成物を、均一な分散体が得られるまで混合する。
８．工程７の分散体を微粉砕用ビーズと一緒にボールミルボトル中にて加圧滅菌することによって滅菌する。
９．無菌条件下にてボールミル中で工程１０の分散体を無菌的に微粉砕して０.２〜１０μｍの範囲の平均粒度分布を有する分散体を得る。
１０．粒度調整した分散体を好適なスクリーンに通す。
１１．滅菌水リンスを使用して容量を１００％バッチサイズにする。
１２．必要に応じて、該分散体を再度均一化する。
１３．得られたバルクを単位容器に無菌的に充填し、密閉する。

方法４：一段の加圧滅菌およびコロイドミル／ホモジナイザーによる最終分散体の粒度調整
工程−Ａ：ＡＰＩスラリー調製物：
１．チロキサポールまたはトリトンＸ−１００を精製水に溶解し、２〜５μｍフィルターで濾過する。
２．ボルテックスミキサーを使用して撹拌下にて工程１の溶液にブリンゾラミド（粒度：ｄ_(0.9)＜１０μｍ、好ましくは＜５μｍ）を添加して均一な分散体を得る。

Claims

炭酸脱水酵素阻害剤を含む眼科用組成物の調製方法であって、
ａ）炭酸脱水酵素阻害剤および界面活性剤を含むスラリーを調製すること；
ｂ）ポリマーおよび水を含むポリマースラリーを調製すること；
ｃ）等張化剤および保存剤を含む溶液を調製すること；
ｄ）工程ｂのポリマースラリーおよび工程ｃの溶液を混合してビヒクル濃縮物を得、ｐＨを調整すること；
ｅ）工程ａのスラリーを工程ｄのビヒクル濃縮物に添加し、混合して均一にすること；
ｆ）工程ｅの混合物を加圧滅菌すること；
ｇ）無菌条件下にて工程ｆの混合物を粒度調整すること
を含む、方法であり、当該方法が一段の加圧滅菌のみを含む、方法。
炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項１記載の方法。
粒度調整がマイクロフルイダイザー、ボールミルまたはコロイドミルを使用して行われる、請求項１記載の方法。
ポリマーが、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビニルポリマーまたはこれらの混合物から選択されるものである、請求項１記載の方法。
界面活性剤が、アルキルアリールポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルまたはこれらの混合物から選択されるものである、請求項１記載の方法。
保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、チオメルサールまたはこれらの混合物から選択されるものである、請求項１記載の方法。
等張化剤が、塩化ナトリウム、グリセロール、グルコース、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの混合物から選択されるものである、請求項１記載の方法。
炭酸脱水酵素阻害剤を含む眼科用組成物の調製方法であって、
ａ）炭酸脱水酵素阻害剤および界面活性剤を含むスラリーを加圧滅菌すること；
ｂ）工程ａの分散スラリーの粒子をマイクロフルイダイザーによって無菌的に粒度調整すること；
ｃ）ポリマーおよび水を含むポリマースラリーを調製すること；
ｄ）等張化剤および保存剤を含む溶液を調製すること；
ｅ）工程ｃのポリマースラリーおよび工程ｄの溶液を混合してビヒクル濃縮物を得、ｐＨを調整すること；
ｆ）ビヒクル濃縮物を加圧滅菌すること；
ｇ）工程ｂのスラリーを工程ｆの滅菌ビヒクル濃縮物に無菌的に添加すること
を含む、方法。
炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項８記載の方法。