JP2013502433A - 癌を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ラパチニブはチロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼは、少なくとも2つの癌遺伝子である上皮成長因子受容体(EGFR)およびヒトEGFR2型(Her2/neu)と関連する。過剰発現のHER2/neuは、女性における高リスクの特定の種類の乳癌の原因となり得るか、またはそれらと関連し得る。いくつかある活性の中で、ラパチニブは特に腫瘍を引き起こす乳癌幹細胞を減少させる。ラパチニブの作用機構の一態様は、EGFR/HER2プロテインキナーゼドメインのATP−結合ポケットに結合し、自己リン酸化およびその後のシグナル機構の活性化を防止することによって受容体シグナルプロセスを阻害することである。
ヒトのHLA複合体(主要組織適合性遺伝子複合体すなわちMHC)は、MHC領域としても知られている第6染色体上に位置する連鎖遺伝子のクラスターである。HLA複合体は、3つの領域:クラスI、II、およびIII領域に古典的に分けられる(Klein J.In:Gotze D,ed. The Major Histocompatibility System in Man and Animals,New York:Springer−Verlag,1976:339−378)。クラスI HLAは、膜貫通タンパク質(重鎖)およびベータ−2ミクログロブリンの分子を含む。クラスI膜貫通タンパク質は、HLA−A、HLA−BおよびHLA−C座によってコードされる。クラスI HLA分子の機能は、抗原ぺプチド(例えばウイルスタンパク抗原を含む)をT細胞に提示することである。HLA−DR、−DQ、および−DPと表示されている、クラスII MHC分子の3つのアイソフォームが現在認識されている。MHCクラスII分子は、アルファ鎖およびベータ鎖からなるヘテロダイマーであり;異なるアルファ鎖およびベータ鎖はそれぞれA遺伝子およびB遺伝子のサブセットによってコードされる。種々のHLA−DRハプロタイプが認識されており、それは各DRハプロタイプに存在するDRB遺伝子の組織および数が異なり;複数のDRB遺伝子が記載されている(Bodmerら,Eur.J.Immunogenetics 24:105(1997);Andersson,Frontiers,Bioscience 3:739(1998))。
MHC(HLA)クラスI鎖関連遺伝子A(MICA)およびMHC(HLA)クラスI鎖関連遺伝子B(MICB)は、HLA−B遺伝子付近の主要組織適合性複合体(MHC)クラスI領域に位置する多コピー遺伝子ファミリーに属する。それらはHLA−B付近の染色体6p上の連結領域内に位置している。
第6染色体のHLA−DQA1、HLA−DQB1、HLA−DRB1、および/またはHLA−B領域においてヒトの遺伝子型を決定することと、
HLA遺伝子における多型対立遺伝子が検出されない場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することと、
を含んでなる、方法が提供される。
ヒト被験体が、一般集団におけるリスクと比較して、肝毒性のリスクの上昇と関連したHLA遺伝子型を有するかどうかを決定することと、
前記ヒト被験体が肝毒性のリスクの上昇と関連した遺伝子型を有さないと決定された場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて前記被験体に治療を処方することと、
を含んでなる、方法もまた、提供される。
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療するのに適した状態を有するヒト被験体の開始集団から、その開始集団と比較して、HLAにおける多型対立遺伝子を有する減少した割合のヒト被験体を有する治療集団を選択することと、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記治療集団に投与することと、
を含み、開始集団で発生すると予期される肝毒性の発生と比較して、肝毒性の発生が治療集団において低下する、方法もまた、提供される。
前記ヒト被験体由来の生物学的サンプル上で遺伝子型決定技術を実施して、被験体のHLA遺伝子型が、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、またはHLA−DRB1*0701から選択される対立遺伝子を含むかどうかを決定することと、
HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701対立遺伝子を検出することと、
HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701対立遺伝子が検出されなかった場合のリスクと比較して、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701対立遺伝子と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることと、
を含んでなる、方法もまた、提供される。
(a)少なくとも第1の投与量のラパチニブを投与することと、
(b)前記ヒトにおいて少なくとも1つの肝臓シグナルをモニターすることと、
(c)少なくとも1回の投与量のラパチニブを受容した後、前記肝臓シグナルが上昇する場合、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型について、前記ヒトを遺伝子型決定することと、
(d)ヒトがステップ(c)の多型のいずれも有さない場合、少なくとも第2の投与量のラパチニブを前記ヒトに投与することと、
を含む、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物をヒトに投与することを提供する。特定の態様において、肝臓シグナルはALTおよびTBLから選択される。他の態様において、ヒトは乳癌を罹患している。ラパチニブの少なくとも1回の投与後、ALTは3.0×ULNを超えて上昇し得、および/またはTBLは前記ヒトにおいて1.5×ULNを超えてまたは2.0ULNを超えて上昇し得る。ラパチニブの1回より多い投与量が前記ヒトに投与されるまで、これらの肝臓シグナルは上昇しなくなり得る。肝臓シグナルの定期的なモニタリングが実施され得、肝臓シグナルがその肝臓シグナルに関して正常範囲以上まで上昇した後、遺伝子型決定が行われ得る。ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の1回のみの投与後、ALTなどの肝臓シグナルは、3.0×ULNまで上昇され得ないが、ラパチニブの2回以上の投与後、増加し得る。当該技術分野において理解されるように、肝臓シグナルは、1回の投与量のみの治療後、HLA多型に関わらず、治療を受けているヒトにおいて上昇し始めない場合がある。一部の例において、肝臓シグナル上昇は、漸進的であり得、治療の開始後、1週間、1ヶ月間、または100日までまたは100日以上現れ得ない。従って、ALTなどの肝臓シグナルは一定の間隔でモニターされ得、遺伝子型決定は特定の肝臓シグナルレベルに到達した後にのみ、行われ得る。
(a)予め決められた対立遺伝子および/または多型の存在についてDNAまたはRNAを分析する試験。適切な試験キットは、1以上の次の試薬または器具を含むことができる:ポリヌクレオチドに作用し得る酵素(典型的にはポリメラーゼまたは制限酵素)、酵素試薬のための適切な緩衝液、多型の隣接領域に結合するPCRプライマー、正または負の対照(または両者)、およびゲル電気泳動装置。その産物は、当該技術分野で記載されたチップ技術の1つを利用し得る。試験キットには、特定の遺伝子型と特定の医薬化合物で治療された被験体が過敏症反応を経験するであろう尤度との相関関係を示す印刷された指示または機械可読の指示が含まれるであろう。
AMBCの治療のためにラパチニブを評価する13回の無作為化臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞DNAをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。試験用遺伝子マーカーの関連性を同定し、その後、事前特定済マーカーを確認する、2段階ストラテジーを、独立したデータセットにおいて、治療状態での(on−treatment)ALT上昇ケースおよびコントロールの被験体に関して遺伝的な関連を同定するために使用した。試験解析のために、単独療法としてまたは種々の複合化学療法の一部としてラパチニブを評価する12回の試験から(臨床データを)プールした。これらの患者のうち901人は、ラパチニブ治療を受けており、ALTケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。
この薬理遺伝学的確認研究の目的は、事前特定済遺伝的変異が、トシル酸ラパチニブ一水和物+レトロゾールの治療群内で観察される、治療状態でのALTおよび/またはTBL上昇と関連するかどうかを調査することであった。
この調査のために統計分析を以下に示すように使用した。評価した2つの表現型は、正常上限と比較した、ALTおよびTBLについての最大限の治療状態での肝臓の化学的値である。これらの表現型をケースコントロール分析および量的形質分析の両方において評価し、一方でALT/TBL複合ケースにおいて重要な関連を定性的に評価した。ALTケースおよびTBLケースをそれぞれ最大限の治療状態での3×ULNを超えるおよび1.5×ULNを超える上昇と定義し、コントロールの被験体を最大限の治療状態での1×ULN以下のALTまたはTBLと定義した。加えて、全てのケースおよびコントロールはベースライン(1×ULN以下)時に正常なALTおよびTBLを有し、コントロールには少なくとも13週間の治療を受けさせた。適切で完全に承認されたDNAサンプルを有するおよそ370人の患者は、これらの表現型について使用可能な臨床データを有した。
ALTについて、6個の遺伝子マーカーが確認検査においてp<0.01レベルにて関連を示した。HLA−DQA1*0201は、ボンフェローニ調整した確認の有意性(p=4.6x10−5)を示した。p<0.01を有する確認された追加の関連マーカーは、HLA−DQB1*0202およびHLA−DRB1*0701(両方ともp=2×10−4)、TNXB内の2個のSNP(rs12153855、p=2×10−4およびrs17207923、p=7×10−3)およびHNF1A内の1個のSNP(rs1169288、p=7×10−3)であった。p<0.01での有意性を示さないが次に最も有意な結果は、HLA−B*4403(p=0.013)であった。HLA対立遺伝子およびTNXB SNPは、同じ第6染色体のMHC領域内に位置しており、単一シグナルを示唆する高い相関度を反映しているようである。この仮説は、モデル内でHLA−DQA1*0201についての調整後、5個の他の関連遺伝子マーカーが有意でなくなる(p>0.05)という、HLA−DQA1*0201についての条件付きの分析により支持される。HNF1Aは、第12染色体内に位置しており、他の最上位のシグナルとは相関しない。HLA−DQA1*0201について、17/24(71%)のALTケースは、32/154(21%)のコントロールと比較すると、少なくとも1個の*0201対立遺伝子を有し、これらの1個または2個のコピーの*0201対立遺伝子を有するものをリスク群として分類した場合に、9.26のオッズ比(正確度95%、信頼区間3.26〜28.34)を生じた。ケースと全ての非ケース被体の間におけるALT上昇の予測マーカーとして、HLA−DQA1*0201は、PPV0.18およびNPV0.977(正確度95%、信頼区間はそれぞれ0.11〜0.27と0.95〜0.99)を有した。
EGF30008からのトシル酸ラパチニブ一水和物+レトロゾール治療群を使用する分析により、ALT上昇についての事前特定済遺伝子マーカー(HLA−DQA1*0201/−DQB1*0202/−DRB1*0701)を確認した。ボンフェローニ調整した有意性レベルにて統計的に確認しなかったものの、この分析において単独のTBL上昇とUGT1A1*28との関連性は、ジルベール症候群の効果と一致している。
(導入)
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および総ビリルビン(TBL)上昇における単独の上昇が、臨床研究にわたってラパチニブを受けた患者で観察されている。この試験薬理遺伝学研究は、ALTおよびTBL上昇のエンドポイントと候補遺伝子の多型との関連性を調査した。この研究では、12個のトシル酸ラパチニブ一水和物の進行性および転移性乳癌の臨床試験から入手できる使用可能な臨床データおよび適切で完全に承認されたDNAサンプルを用いて、(単独療法または他の治療法との併用のいずれかとして)トシル酸ラパチニブ一水和物に曝露された患者を利用した。
この試験的薬理遺伝学的研究の目的は、選択された遺伝的変異体がこれらの研究において観察される、治療状態でのALTおよびTBL上昇と関連するかどうかを調査することである。
この調査のために統計分析を以下に示すように使用した。評価した2つの表現型は、正常上限と比較した、ALTおよびTBLについての最大限の治療状態での肝臓の化学的値である。これらの表現型をケースコントロール分析および量的形質分析において別々に評価し、更に複合ケースコントロール分析において評価した。ALTケースおよびTBLケースをそれぞれ3×ULNを超えるおよび1.5×ULNを超える最大限の治療状態での上昇と定義し、コントロールの被験体を1×ULN以下の最大限の治療状態でのALTまたはTBLと定義した。適切で完全に承認されたDNAサンプルを有するおよそ950人の患者は、これらの表現型について使用可能な臨床データを有した。被験体の遺伝子型決定の品質管理を完了した後、合計947人の患者を少なくとも1つの遺伝的変異体に関する薬理遺伝学的分析のために残した。他の治療と比較した場合のALT上昇の発生率における違いのため、VEG20007からのトシル酸ラパチニブ一水和物とパゾパニブの併用治療を受けた患者をこの一次解析から除いた。
TBL表現型について、66個の遺伝子領域からの125個の変異体は、QTA(N約900)および/またはケースコントロール分析(約60ケースおよび約395コントロール)により、TBL上昇と有意に(p<0.01)関連した。これらの変異体のうち31個は、1つの遺伝子領域であるUGT1A@クラスターからのものであった。重要な結果は、両方のQTA(1.25×10−5、n=899)およびケース(N=60)およびコントロール(N=396)分析(p=1.04×10−5)について有意である、ジルベール症候群変異体UGT1A1*28とTBL上昇との関連であった。5%と48%のコントロールとそれぞれ比較した場合、35%のTBLケースはTA7/TA7遺伝子型であり、82%のTBLケースは少なくとも1つのTA7対立遺伝子を有していた。UGT1A1*28変異体についてホモ接合性の患者は、他の遺伝子型と比較した場合、コントロールよりもケースが10.7(5.3−21.6)のオッズ比(95%CI)を有していた。
(背景)
ラパチニブは、HER2を過剰発現する進行性または転移性の乳癌(AMBC)の治療として認可されたHER2/EGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。重篤な肝胆汁性有害事象がラパチニブで治療したAMBC患者において少ない割合で観察されている。ALT上昇に関する2段階薬理遺伝学的調査を、ラパチニブで治療したAMBC臨床試験患者において実施した。
試験的マーカーによる同定は、ALT>3×正常上限(ULN)を有する37ケース、およびALT≦1×ULNを有する286コントロールにおいて、HLA(10の遺伝子)、候補遺伝子(299の遺伝子、7426のSNP)およびゲノムワイドスクリーニング(1MのSNP)を評価した。事前特定済みの関連閾値を示したマーカーは、24のALTケースおよび155のコントロールの独立した確認用データセットとして進めた。
試験的データセットにおける3×ULNより高いALT上昇と関連した58個の変異体のうち4個が、確認分析において事前特定済みの有意な閾値を超えた。これらの変異体は、同じMHCゲノム遺伝子座に属し、複数の試験で補正した有意性を示したHLA−DQA1*0201を含む。確認用研究において、DQA1*0201対立遺伝子保有は、9.0(3.2〜27.4)のオッズ比を有し、21%のコントロールと比較して、71%のALTケース内に存在した。肝臓安全性リスク(ALTケース対非ケース)の予測因子として、DQA1*0201はそれぞれ0.97(0.95〜0.99)および0.17(0.10〜0.26)の陰性および陽性予測因子を有していた。
これらの結果は、ラパチニブにより生じる肝毒性における免疫機構の役割を支持する。DQA1*0201対立遺伝子保有に基づく試験は、AMBCを罹患する女性におけるラパチニブ治療中の肝臓安全性リスクを軽減し得る。
ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)/タイバーブ(登録商標))は、進行性または転移性の乳癌(AMBC)を有する患者(これらの患者の腫瘍はHER2/ErbB2を過剰発現し、アントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含む事前治療を受けている)の治療のためにカペシタビンを併用する経口使用が認可された、二元HER2/ErbB2およびEGFR/ErbB1チロシンキナーゼ阻害剤である(Finn RSら,J Clin Oncol 2009;27:3908−3915)。ラパチニブはまた、HER2/ErbB2陽性転移性乳癌(Di Leo,A.ら,J Clin Oncol,2008;26,5544−5552およびJohnston Sら,J Clin Oncol 2009;27;5538−5546)および炎症性乳癌(Christofanilli Mら,Breast Cancer Res Treat 2006;100:5S)を罹患する患者において、単一の薬剤として活性であり、他の化学療法およびホルモン剤と併用しても活性である。加えて、大規模な臨床試験が、アジュバント乳癌の早期段階におけるラパチニブ単独療法を評価するために実施中である(Moy BおよびGoss PE.Clin Breast Cancer 2007;7:489−492)。ラパチニブを用いる広範囲の臨床経験は、乳癌治療設定における使用可能な安全プロファイルを証明している(Di Leo,A.ら,J Clin Oncol,2008;26,5544−5552,およびGeyer,CEら,N Engl J Med 2006;355:2733−2743)。しかしながら、血清トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ、ALTを含む)および総ビリルビン(TBL)における単独の上昇が観察されており、第3級ALT上昇(有害事象のための共通毒性基準、v4.0)の深刻な検査所見の異常およびHy’s Rule事象が、ラパチニブを受けている0.2%の癌患者のうち1.6%において報告されている(Moy,Bら,J Clin Oncology 2009;27,15S(Suppl A1043))。血清トランスアミナーゼおよびTBLにおける上昇と、肝毒性の単独事象は、他のチロシンキナーゼ阻害剤について報告されている(Loriot Yら,Nature Clinical Practice Oncology(2008))。
(患者および臨床試験の特徴)
AMBCの治療のためにラパチニブを評価する13回の無作為化臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞DNAをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。
(表3に示すように)AMBCの治療のためにラパチニブを評価する13回の無作為化二重盲式臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞DNAをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。
ALT、TBLおよびアルカリホスファターゼ(ALP)測定が、現地の研究機関により実施された。これらの値を、検査値を研究機関特有の正常上限で割ることで「正常上限」(ULN)の単位に変換した。
生殖細胞DNAを、末梢血から抽出した(QiAmp DNA Blood Kit,Qiagen,Valencia,CA)。この研究を、試験用コホートにおけるケースコントロール関連シグナルを検出するために、候補遺伝子およびゲノムワイドスクリーニング(並行して実施)をて評価した。クラスIおよびIIのHLA遺伝子(7個の遺伝子に対して4桁の分解能および3個の遺伝子に対して2桁の分解能)を、Laboratory Corporation of America(Burlington,NC)およびHistogenetics(Ossining,NY)によってか、またはLABType(登録商標)SSO Typing Test(One Lambda,Canoga Park,CA)を用いてGSKにて分類した。加えて、ラパチニブの代謝動態およびEGFRシグナル伝達経路に関与する29の遺伝子における850の多型、および薬剤誘導性肝臓損傷(DILI)遺伝子の特注パネルからの270の遺伝子における6560のSNPを含む候補遺伝子を、遺伝子型決定した(GoldenGateプラットフォームまたはInfinium iSelectプラットフォーム,Illumina,San Diego,CA)。Illumina Human 1M−Duoプラットフォーム上で全ゲノムスクリーン遺伝子型決定もまた実施した(Expression Analysis,Durham,NC)。
全ての変異体について、ハーディ・ワインベルグ平衡(HWE)からの逸脱を、最大サンプルサイズを有する民族集団(ヨーロッパ系被験体)における直接確率検定を使用して、試験用および確認用のデータセットの両方において個別に検査した。確認された変異体は、試験用または確認用セットにいずれにおいてもHWEから有意に逸脱しなかった。
(患者の特徴)
試験用および確認用の遺伝学的研究集団は、AMBCと類似していたが、(表1および表2に示すように)年齢、肝転移の発生率、および異なる治療計画の点において異なっていた。確認研究には、この研究における患者の平均年齢より高齢を示した、閉経後ホルモン受容体陽性転移性乳癌の患者を登録した。ヨーロッパ系の祖先を有する患者は、最も主要な群であり、ベースラインおよび最大限の治療状態での肝臓機能測定値は両方のデータセットにおいて類似していた。
合計58個の特異的な遺伝学的変異体は、ケースコントロール分析によりALT上昇に対する名目上統計的有意性についての閾値を満たし、これらの変異体を、確認研究における更なる分析のために選択した。58個の事前選択済試験マーカーのうち4個は、ケースおよびコントロール分析により確認研究におけるALT上昇と有意に(p≦0.01)関連することが見出された。4個の確認された変異体は、同じMHCゲノム遺伝子座に存在し(表4)、HLA−DQA1*0201、DQB1*0202およびDRB1*0701+TNXB(rs12153855)内のSNPを含む。最も有意な関連は、確認用データセット(ボンフェローニ0.05/58=8.0×10−4)内のストリンジェントな多重検定補正を上回るHLA−DQA1*0201(p=8.0×10−5)についてであった。これは、実施された確認検査のいくつかが高く相関したマーカーの中にあるため、保守的であると考えられる。これらの多型間のゲノム近接性および相関性は、単一の関連シグナルと一致する。これは、DQA1*0201またはDRB1*0701のいずれかについて調整後に3個残っている変異体が有意でなくなる(p>0.05、表5参照)場合、階層的な条件付き回帰分析により支持された。さらなる議論はDQA1*0201について集中するが、DRB1*0701の結果は類似する(表4参照)。
図2は、DQA1*0201についての別個のALTケースコントロール関連データを比較している。試験研究において、ケースのうち40%(14/35)は、コントロールのうち20%(58/283)と比較して、少なくとも1つのDQA1*0201対立遺伝子を有するが、一方で、確認研究において、ケースのうち71%(17/24)は、コントロールのうち21%(33/155)と比較して、DQA1*0201保有者であった。ケースおよびコントロールにおいてリスク群としてDQA1*0201対立遺伝子保有者を分類する場合、試験研究は、確認研究における9.0(3.2〜27.4)と比較して、2.6(1.1〜5.7)のオッズ比を生じる。試験用サンプルは異なる併用療法の12の研究から取得され、このうち5つの研究は難治性治療設定であり、比較的小さいサンプルサイズであったが、一方で、確認用サンプルは単一の大規模な一次治療研究(表1参照)から取得されたものであることに留意されたい。従って、確認研究でのより強い関連シグナルは、低下した交絡因子の影響、および最近少なくなった化学療法に対する事前曝露によるものであり得る。
この研究は、ラパチニブにより誘発されるALT上昇と、高度に相関性があるMHCクラスII対立遺伝子HLA−DQA1*0201、DRB1*0701およびDQB1*0202との関連性を同定し、確認した。最も有力な統計的関連性をDQA1*0201において観察したが、これは、他の薬物安全性研究における観察と一致する大きな遺伝的効果サイズを有する(Nelson MRら,Pharmacogenomics Journal 2009;9 23−33)。確認試験において、ケースとコントロールとの間のDQA1*0201対立遺伝子保有者の比較およびALT上昇の累積発現率の差は、DQA1*0201保有者の除去により、ラパチニブ+レトロゾールで治療した患者のALT上昇の割合が、3分の2を超えて、レトロゾール単独で治療した患者に相当するレベルまで、低下することを示唆している。
ラパチニブを用いる治療を必要とする患者または患者の群は、少なくとも1回の投与量のラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を受容し得る。これは、単独または限定されないが別の抗癌剤を含む、別の薬物と併せて投与され得る。特定の肝臓シグナルは、ラパチニブを用いる投与前後の両方で各患者において試験され得る。このような肝臓シグナルは、限定されないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/または総ビリルビン(TBL)を含み得る。ALTおよび/またはTBLおよび/または他の肝臓シグナルが患者において上昇することが見出された場合、例えば、ALTが3.0×ULNより高いことが見出された場合、その患者は、以下の多型:HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、HLA−DRB1*0701、および/またはHLA−B*4403のうちの1つ以上あるいはそれらと強い連鎖不均衡における他の多型について遺伝学的に試験され得る。患者がこれらの多型のうちの1つ以上を有さない場合、患者は少なくとも1回の追加の投与量のラパチニブを受容し得る。患者が臨床判断に基づいてこれらの多型のうちの1つ以上を有する場合、患者は追加の投与量のラパチニブを受容しなくてもよいか、または患者は肝臓シグナルをさらにモニタリングされながらラパチニブ治療を受け続け得る。当該技術分野において理解されるように、肝臓シグナルは、当該技術分野において公知の臨床試験を用いて治療過程にわたって定期的に試験され得る。肝臓試験は、各投与の後に行われ得るか、または限定されないが毎日、1週間に1回、および/または月に1回、いつ投与が行われるかどうかに関わらず、一定時間間隔で行われ得る。また、当該技術分野において理解されるように、ラパチニブを用いる継続的な治療は臨床的判断である。患者が3×ULN以上まで上昇したALTを示し、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB*0701から選択される多型を有する場合、当該患者は、ラパチニブ治療を中止され、代替治療が施され得、および/あるいはラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与が減少または一時停止され得、次いで再開され得る。
Claims (56)
- 癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも1回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる(ここで、前記ヒトは、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型を有さない)、方法。
- 前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトは、HLA−DRB1*0701、HLA−DQA1*0201、および/またはHLA−DQB1*0202からなる群より選択される少なくとも2つの多型を含まない、請求項1および2に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、HLA−B*4403における多型を含まない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、遺伝子TNXBに存在しているrs12153855およびrs17207923から選択される多型を含まない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、ジルベール症候群変異体UGT1A1*28を含まない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、単独療法として前記ヒトに投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、少なくとも1つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の抗癌剤は、トラスツズマブ、カペシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、パゾパニブおよびレトロゾールからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記ヒトは、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与された場合、HLA−DRB1*0701、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202およびHLA−B*4403からなる群より選択される少なくとも1つの多型を有するヒト、ならびに/または、TNXBにおいてrs12153855および/もしくはrs17207923の遺伝子型を有するヒトと比較して、統計的に有意に減少した肝毒性を示す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、HLA−DQA1*0201およびHLA−DQB1*0202の多型の両方を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、DQ2.2.血清陽性である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、少なくとも1回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与後、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/または総ビリルビン(TBL)の有意な増加を示さない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与に対する肝毒性を予測する際の補助としてヒト被験体をスクリーニングする方法であって、一般集団において予期されるリスクと比較して、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクの上昇と関連したHLA遺伝子型を前記ヒトが有するかどうかを決定することを含んでなる(ここで、このようなHLA遺伝子型の存在は、前記ヒトが、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性についてのリスクが高いことを示す)、方法。
- 前記ヒト被験体が、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクが高くない場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画を用いて前記ヒト被験体を治療することをさらに含んでなる、請求項14に記載の方法。
- 前記HLA遺伝子型は、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される、請求項14または15に記載の方法。
- HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701の対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることをさらに含んでなる、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、HLA−B*4403および/またはTNXBにおいて、rs12153855および/またはrs17207923の遺伝子型を有するかどうかを決定することをさらに含む、請求項14〜17に記載の方法。
- 前記ヒトは癌を罹患している、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、単独療法として投与される、請求項14〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、少なくとも1つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項14〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、HLA−DQA1*0201およびHLA−DQB1*0202の多型の両方を有する、請求項14〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、DQ2.2.血清陽性である、請求項14〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療する必要のあるヒト被験体を治療する方法であって
(a)第6染色体のHLA−DQA1、HLA−DQB1、HLA−DRB1、および/またはHLA−B領域におけるヒト被験体の遺伝子型を決定することと、
(b)HLA遺伝子における多型対立遺伝子が検出されない場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒト被験体に投与することと、
を含んでなる、方法。 - 前記ヒトは癌を罹患している、請求項25に記載の方法。
- 前記HLA遺伝子は、MHCクラスII HLA遺伝子である、請求項25に記載の方法。
- 前記多型対立遺伝子は、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記ヒトは、少なくとも1つのさらなる多型対立遺伝子を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記ヒトは、HLA−DQA1*0201およびHLA−DQB1*0202の多型の両方を有する、請求項28または29に記載の方法。
- ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いる治療に適した病状であると診断されたヒト被験体に、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を処方する方法であって、
a.前記ヒト被験体が、一般集団におけるリスクと比較して、肝毒性のリスクの上昇と関連した少なくとも1つのHLA遺伝子型を有するかどうかを決定すること、および
b.前記ヒト被験体が肝毒性のリスクの上昇と関連した遺伝子型を有すると決定されなかった場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いた治療を前記ヒト被験体に処方すること、
を含む、方法。 - 肝毒性のリスクの上昇と関連した前記HLA遺伝子型は、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体がrs12153855およびrs17207923から選択されるTNXBにおける多型遺伝子型を有するかどうかを決定することをさらに含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、HLA−B*4403における多型遺伝子型を有する、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は癌と診断されている、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は乳癌である、請求項35に記載の方法。
- 前記HLA遺伝子型は、対立遺伝子DNA配列の存在を検出する方法によって決定される、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 肝毒性の出現率を低下させるために、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与する方法であって、
a.ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物による治療に適した病態を有するヒト被験体の出発集団から、該出発集団と比較して、HLAにおける多型対立遺伝子を有する被験体の割合が低下した治療集団を選択すること、および
b.ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記治療集団に投与すること、
を含んでなり、これによって、前記出発集団において生じると予期される肝毒性の出現率と比較して、肝毒性の出現率が前記治療集団において低下する、方法。 - ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する
過敏性反応を経験するリスクが上昇しているヒト被験体を同定する方法であって、
a.前記ヒト被験体のHLA遺伝子型が、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、またはHLA−DRB1*0701から選択される対立遺伝子を含むかどうかを決定するために、前記被験体由来の生物学的サンプルで遺伝子型決定技術を実施すること、
b.HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701を検出すること、および
c.HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701の対立遺伝子が検出されなかった場合のリスクと比較して、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701の対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けること、
を含んでなる、方法。 - 前記被験体が、TNXBにおいてrs12153855および/またはrs17207923の遺伝子型を有するかどうかを決定するために、前記ヒト被験体由来の生物学的サンプルで遺伝子型決定技術を実施することと、TNXBにおいてrs12153855および/またはrs17207923の遺伝子型が検出されなかった場合のリスクと比較して、TNXBにおけるrs12153855および/またはrs17207923の遺伝子型の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることとをさらに含んでなる、請求項39に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルは、細胞、血液、血液成分、尿および唾液からなる群より選択される、請求項39または40に記載の方法。
- 前記ヒトはDQ2.2.血清陽性である、請求項39〜41に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、UGT1A1の(TA)7/(TA)7遺伝子型を含まない、請求項39〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも1回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる(ここで、前記ヒトは、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型を有さないと遺伝子型決定されている)、方法。
- 癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも1回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することと、前記ヒトの血液におけるALTおよび/またはビリルビンのレベルをモニターすることと、前記ヒトが、3×ULNを超える前記ALTの上昇および/または2.0×ULNを超える前記総ビリルビンの上昇を示した場合、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型、および/または、TNXBにおけるrs12153855および/またはrs17207923の遺伝子型について前記ヒトを遺伝子型決定することと、
を含んでなる、方法。 - 前記ヒトが、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型を有さない場合、少なくとも第2の投与量のラパチニブを前記ヒトに投与することをさらに含んでなる、請求項44または45に記載の方法。
- 前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、UGT1A1の(TA)7/(TA)7遺伝子型を含まない、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物をヒトに投与する方法であって、
(a)少なくとも第1の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与すること、
(b)前記ヒトにおける少なくとも1つの肝臓シグナルをモニターすること、
(c)少なくとも1回の投与量のラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を受容した後に前記肝臓シグナルが上昇した場合、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、およびHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型について前記ヒトを遺伝子型決定すること、および
(d)前記ヒトがステップ(c)の多型をいずれも有さない場合、少なくとも第2の投与量のラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与すること、
を含んでなる、方法。 - 前記肝臓シグナルは、ALTおよびTBLから選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項49または50に記載の方法。
- ラパチニブの少なくとも1回の投与量の後に前記ALTは約3.0×ULNを超えて上昇し、および/またはTBLは約1.5×ULNを超えて上昇する、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、TNXBにおいてrs12153855および/またはrs17207923の多型および/または遺伝子型を含まない、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトはまた、UGT1A1の(TA)7/(TA)7遺伝子型を含まない、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、HLA−DQA1*0201およびHLA−DQB1*0202の多型の両方を有する、請求項49〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 癌についてヒトを治療するためのラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の使用(ここで、前記ヒトは、HLA−DQA1*0201、HLA−DQB1*0202、および/またはHLA−DRB1*0701からなる群より選択される1つ以上の対立遺伝子多型を有さない)。
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