JP2013185912A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】液面検知機能のバラツキや経時変化を吸収し、正確な液面検知機能を提供し、任意の分析動作時に、その液面検知機能を用いた分析動作の正確性や確実性を確認する機能を有する自動分析装置を提供する。
【解決手段】自動分析装置において、測定対象試料５を収容する試料容器４と、測定対象試料５を吸引するノズル２を有し、測定対象試料５を分注する分注プローブ１と、吸引された測定対象試料５と試薬を反応させる反応容器６と、ノズル２を洗浄するノズル洗浄部８と、ノズル２と定められた電位間の電気的特徴量を検出する電気的特徴検出部１１および電気的特徴検出部１１における電気的特徴量検出に使用される信号および出力される信号をリアルタイムに調整するリアルタイム調整部を有し、電気的特徴量の検出結果に基づいて、分注プローブ１のプローブ動作の確実性を検証する信号処理部３とを備えた。
【選択図】図１

Description

本発明は、血清や尿などの生体試料の定性・定量分析を行う自動分析装置に関し、特に、液面検知機能のバラツキや経時変化を吸収し、正確な液面検知を行い、分析動作の正確性や確実性を確認する技術に関するものである。

自動分析装置は、測定対象試料（例えば、血清や尿などの生体試料）に試薬等を加え、その物性を測定することにより、その測定対象試料の分析を行うものである。

このような自動分析装置においては、一般的に、測定対象試料、あるいは測定対象試料と反応させる試薬をプローブを用いて吸引し、反応容器などに吐出するが、精度よく分析を行うため、測定対象試料あるいは試薬を他の測定対象試料や試薬への持ち込み（クロスコンタミネーション）を抑制する必要がある。

そのため、吸引対象の測定対象試料や試薬を吸引する際に、吸引対象への浸漬を最小限に抑えるために液面の相対高さを検出するほか、プローブの吸引対象への浸漬部分にディスポーザルのチップを着脱可能に設け、このチップを適宜交換することにより、吸引対象間のクロスコンタミネーションを抑制されている。

また、分析精度の更なる保証のために、吸引対象の吸引の確実性、吐出の確実性、プローブの洗浄の確実性を随時確認しながら分析動作を進める技術がある。

血清や尿等の生体試料の定性・定量分析を行う自動分析装置において、生体試料を分注するノズルあるいはノズルを収容するプローブの一連の動作内で、各々動作の正確性や確実性を分析装置の機能として確認をする必要がある。例えば、試料の吸引、吐出、洗浄、をプローブの一連の動作とする分析装置において、全ての動作においてその正確性や確実性を確認する必要がある。

また、着脱可能に設けた使い捨てのできるチップ（所謂、ディスポーザブルチップ）を装着したプローブを用いる場合、ディスポーザブルチップの着脱の確実性も確認する必要がある。

従来の技術では、試料にノズルが接触する際に静電容量や電気抵抗が変化することを利用して試料の液面高さを検知する技術（所謂、液面検知機能）や流路内の圧力変化を圧力センサを使用して検出する技術で吸引や吐出の正確性や確実性を確認している。更に近年では、上記液面検知機能を用いて洗浄の確実性を確認したり、ディスポーザブルチップ着脱の正確性等も確認している。

しかしながら、上記従来の技術においては、液面検知機能の動作に相当の正確性が要求される。そのため装置の据付時や分析動作開始前に、手動あるいは自動での液面検知機能のキャリブレーションを行っているが、それ故に、様々な要因からキャリブレーション時と状態が変わってしまった場合に、再キャリブレーションを必要とし、装置構成によっては、分析動作を行う上で問題ないが、液面検知の状態変化のためだけに分析動作を中断せざるを得ない状況となっている。

また、液面検知以外の分析動作を液面検知機能を用いて確認する場合でも、例えば分注前、分注後、試料吐出前、試料吐出後、ノズル洗浄前等の各々の状態で液面検知機能の出力電圧が違うため、出力電圧の変化を検出する目的の閾値が容易に設定できない。

検出対象変化の直前の電圧を記憶して閾値設定する構成により、本問題の一部は解決できるが、高感度を要求される検出対象と、そうでない検出対象の検出を同時に満たす構成にするのは困難である。

また、既に検出対象変化を検知し、液面検知機能の出力電圧が変化した後の動作を監視する場合などは、既に検出判定部でレンジオーバーとなっており、その後の変動を確認できない場合などがある。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、液面検知機能のバラツキや経時変化を吸収し、正確な液面検知機能を提供し、任意の分析動作時に、その液面検知機能を用いた分析動作の正確性や確実性を確認する機能を有する自動分析装置を提供することを目的とする。

本発明の前記ならびにその他の目的と新規な特徴は、本明細書の記述および添付図面から明らかになるであろう。

本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次の通りである。

すなわち、代表的なものの概要は、測定対象試料を収容する試料容器と、測定対象試料を吸引するノズルを有し、測定対象試料を分注する分注プローブと、吸引された測定対象試料と試薬を反応させる反応容器と、ノズルを洗浄するノズル洗浄部と、ノズルと定められた電位間の電気的特徴量を検出する電気的特徴検出部および電気的特徴検出部における電気的特徴量検出に使用される信号および出力される信号をリアルタイムに調整するリアルタイム調整部を有し、電気的特徴量の検出結果に基づいて、分注プローブのプローブ動作の確実性を検証する信号処理部とを備えたものである。

本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば以下の通りである。

すなわち、代表的なものによって得られる効果は、液面検知機能のバラツキに影響をうけない正確な液面検知機能が可能になると同時に、任意の装置状態において、液面検知機能を用いた分析動作の正確性や確実性の確認が可能となる。

本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の信号処理部での動作を説明するための説明図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のリアルタイム調整部Ａの信号処理の概略を示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のサンプルホールド部の構成と動作を示す図である。 （ａ）〜（ｃ）は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の分注プローブの各動作時におけるリアルタイムキャリブレーションの動作タイミングと信号処理部の各出力のタイムチャートを示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の電気的特徴検出部の出力が装置環境や経年劣化により変動することを示す図である。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施の形態を説明するための全図において、同一の部材には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

＜自動分析装置の構成＞
図１により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成について説明する。図１は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図であり、自動分析装置の構成のうち分注に関する部分を抜き出して概略的に示した図である。

図１において、自動分析装置は、測定対象試料５（例えば、血清や尿などの生体試料）を収容する試料容器４と、測定対象試料５と試薬を混合した混合液７を収容する反応容器６と、試料容器４内の測定対象試料５を分注する分注プローブ１と、分注プローブ１に搭載されたノズル２と、ノズル洗浄部８と、分注プローブ１を移動させる駆動機構９と、信号の処理を行う信号処理部３と、自動分析装置の全体の動作を制御する制御部１０から構成されている。

信号処理部３は、ノズル２と予め定められた電位（接地含む）との間の電気的特徴量（静電容量や電気抵抗等）を検出する電気的特徴検出部１１と、リアルタイムキャリブレーションを行うリアルタイム調整部Ａ１２およびリアルタイム調整部Ｂ１３と、リアルタイム調整部Ａ１２とリアルタイム調整部Ｂ１３でリアルタイムキャリブレーションが行われた信号を判定処理する液面検知判定部１４および装置動作判定部１５とから構成されている。

分注プローブ１は測定対象試料５を分注するためにノズル２を測定対象試料５に浸漬させる際、次に分注する試料への持ち込み（所謂、クロスコンタミネーション）を抑制する必要がある。そのため、ノズル２の測定対象試料５への浸漬を最小限にするために、信号処理部３によりノズル２と予め定められた電位間の電気的特徴量を検出し、液面の相対位置を算出している。

信号処理部３で算出した相対位置を制御部１０に送信し、プローブ１の動作を制御する。この際、電気的特徴量を検出する上で、基準値となる特徴量が変動してしまった場合でも、分注時の条件に従い、制御部１０からの指令により、信号処理部３にリアルタイムキャリブレーションを行える構成とする。

次に、吸引した測定対象試料５を混合液７が収容される反応容器６に吐出する際、測定対象試料５を吐出することにより、ノズル２と予め定められた電位間の電気的特徴量が変化するため、その変化を検知することにより、測定対象試料５が反応容器６に確実に吐出されたかの確認が可能となる。この際も、吐出時の条件に従い、制御部１０からの指令に従い、信号処理部３でリアルタイムキャリブレーションを行える構成とする。

次に、ノズル洗浄部８において、ノズル２の洗浄を行う際、ノズル２がノズル洗浄部８の洗浄水に接触することで、ノズル２と予め定められた電位間の電気的特徴量が変化するため、その変化を検知することにより、ノズル２の洗浄が確実に行えたかの確認が可能となる。この際も、洗浄時の条件に従い、制御部１０からの指令に従い、信号処理部３でリアルタイムキャリブレーションを行える構成とする。

＜自動分析装置の動作＞
次に、図２〜図６により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の動作について説明する。図２は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の信号処理部での動作を説明するための説明図であり、信号処理部３での液面検知動作、装置動作判定動作および、リアルタイムキャリブレーションを行うための信号処理の概略を示している。

図３は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のリアルタイム調整部Ａの信号処理の概略を示す図、図４は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のサンプルホールド部の構成と動作を示す図、図５は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の分注プローブの各動作時におけるリアルタイムキャリブレーションの動作タイミングと信号処理部の各出力のタイムチャートを示す図、図６は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の電気的特徴検出部の出力が装置環境や経年劣化により変動することを示す図である。

図２において、プローブ１に収容されるノズル２と予め定められた電位間の電気特徴量を電気的特徴検出部１１で検出する。その際、自動分析装置内の各動作時の条件に従い、制御部１０からの指令に従い、リアルタイム調整部Ａ１２とリアルタイム調整部Ｂ１３が、電気的特徴検出部１１または電気的特徴検出部１１の出力に対してリアルタイムキャリブレーションを行う。

リアルタイムキャリブレーションが行われた信号を液面検知判定部１４と装置動作判定部１５において、液面検知および装置動作成功可否を判別し、制御部１０に送信する。

リアルタイム調整部Ａ１２においては、電気的特徴検出部１１の出力に対して主にオフセットを調整し、リアルタイム調整部Ｂ１３においては、電気的特徴検出部１１の主にゲインについて調整を行う。

また、上記の通り、リアルタイム調整部Ａ１２とリアルタイム調整部Ｂ１３でリアルタイムキャリブレーションが行われた信号を判定処理する液面検知判定部１４と装置動作判定部１５に対して、判定に必要となる閾値を、制御部１０からの指令に従い変更を行う構成とする。

図３において、リアルタイム調整部Ａ１２は、差動増幅器１６、１７と、サンプルホールド部１８から構成され、差動増幅器１６の非反転入力には、図２に示す電気的特徴検出部１１の出力が入力される。差動増幅器１６の出力を差動増幅器１７の非反転入力に入力し、同時に差動増幅器１７の反転入力には、オフセット調整する際の目的電圧が入力される。

この構成により、リアルタイム調整部Ａ１２の出力と、オフセット調整の目的電圧との差分を差動増幅器１７で生成し、差動増幅器１６の反転入力に入力することにより、電気的特徴検出部１１の出力を任意に目的電圧になるようにオフセット調整を行う。

差動増幅器１６の反転入力と、差動増幅器１７の出力との間にはサンプルホールド部１８がある。サンプルホールド部１８を制御部１０からの指令に従い制御し、差動増幅器１６の反転入力への入力を、差動増幅器１７の出力に追従するか、任意の時間の値にホールドするかを決定する。

図４において、サンプルホールド部１８は、スイッチ１９と、コンデンサ２０から構成され、例えば、サンプルホールド部１８に正弦波を入力した場合、スイッチ１９がＯＮ状態（接続状態）である間は、出力は正弦波入力に追従し、図４に示す時間ｔでスイッチ１９をＯＦＦ状態（開放状態）状態にすると、出力はコンデンサ２０に充電された電荷に従った電位、つまりスイッチ１９がＯＦＦ状態になった時間の電位に保持される。図４に示すような構成のサンプルホールドを用い、任意の時間にオフセット調整を行う。

例えば、図１に示す測定対象試料５にノズル２を浸漬させ液面検知を行う際、判定を行うための基準値となる信号を取得するために、サンプルホールド部１８のスイッチ１９をＯＮ状態にし、差動増幅器１６の反転入力への入力を差動増幅器１７の出力に追従させ、リアルタイム調整部Ａ１２の出力を任意の目的電圧にする。

その後にスイッチ１９をＯＦＦ状態にし、差動増幅器１６の反転入力への入力を保持し、ノズル２を液面に浸漬させた際の電気的特徴量の変化を目的電圧からの変位として検出する構成とする。

以上のように構成した本実施の形態における自動分析装置の分注プローブ１の各動作時におけるリアルタイムキャリブレーションの動作タイミングと、信号処理部の各出力の変化について説明する。

図５において、図５（ａ）にサンプルホールド部１８のスイッチ１９のスイッチ動作、図５（ｂ）に分注プローブ１の各動作時における電気的特徴検出部１１の出力波形、図５（ｃ）に分注プローブ１の各動作時におけるリアルタイム調整部Ａ１２の出力波形を示す。

分注プローブ１がノズル２を測定対象試料５に浸漬させる場合、図５（ｂ）の（１）の信号の立ち上がりを検出し、液面検知として判別する。

この際、図６に示すＰ₀ 点が理想点であった場合、ノズルの汚れ等の原因で電位が変化していき、Ｐ₁ の液面検知を含む装置動作判別に影響する点を経て、Ｐ₂ の分析結果に影響を与える程の経時変化を及ぼす場合がある。

図６に示すＰ₂ 点までは自動分析装置の分析結果に影響は与えないため、この点までの変動は全て、リアルタイム調整部Ａ１２のリアルタイムキャリブレーションにより、図５に示す調整Ｉのタイミングでオフセット調整をし、図５の（ｃ）に示す（１）ａのように目的電圧からの信号立ち上がりとする。

その際、同時にオフセット調整量をも監視し、図６のＰ₂ 点に近い点からのオフセット調整量であった場合に、真に影響のある点として、表示装置など（図示せず）に警告を表示したり、オペレータに異常を報知する。

ここで、特徴としては、液面検知機能としてはリアルタイムキャリブレーション機能により正常動作しているので、異常を報知する時に、真に必要な時以外は分析動作を止めてしまうのではなく、分析動作は正常で行う上で、オペレータに、メンテナンス時期を知らせる、または部品の交換を促す等の放置を行う。

ここで、オペレータに報知を行う際に、自動分析装置の機能として、経時変化の是正を目的とした、ノズル２の洗浄強化の動作を追加する構成としてもよい。

次に、吸引した測定対象試料５を反応容器６に吐出する際、図５（ｂ）の（２）の信号の変化を検出し、吐出の確実性を確認する。

この際、（２）の信号を検出するための基準値は、（１）の後、測定対象試料５の吸引の結果如何で変化する。例えば、吸引する測定対象試料５の液性、または吸引量などである。また、図５に示すように、（２）の変化量は（１）や（３）と比較して非常に小さい。

上記のように基準値が変動し、信号変化量も小さく、判別には困難となる。そのためこの直前でリアルタイム調整部Ａ１２により、図５に示す調整ＩＩのタイミングでオフセット調整を行い、図５（ｃ）の（２）ａの通り、目的電圧からの変動となるように調整する。その上で、必要に応じてリアルタイム調整部Ｂ１３にてゲイン調整を行い、判別可能な信号とし、吐出の確実性の検証を可能とする。

次に、ノズル２の洗浄を行う際、図５（ｂ）の（３）の信号の変化を検出し、洗浄の確実性を確認する。

この際、ノズル２は洗浄前であるため、ノズル２は汚れており、そのために（３）の信号変化を検出するための基準値は一定でない可能性が高い。また、洗浄の場合、装置構成によっては（３）の信号変化は非常に大きい可能性が高い。この時、例えば、（３）の信号変化の絶対量を観測することにより洗浄水の噴出量等を確認する用途の場合で、電気的特徴検出部１１の精度を高くする構成の場合には、（３）の変化の上限点はレンジオーバーとなってしまう場合がある。

上記のように基準値が変動し、また信号変化量も非常に大きい場合、洗浄の確実性の複合的な判断が困難となる。そのため、この直前でリアルタイム調整部Ａ１２により、図５（ｃ）の（３）ａの通り、目的電圧からの変動となるように調整する。その上で、必要に応じてリアルタイム調整部Ｂ１３にてゲイン調整を行い、判別可能な信号とし、洗浄の確実性の複合的な検証を可能とする。

なお、本実施の形態においては、分注プローブ１の動作を以下の３動作に限定して記載しているが、その他の動作でノズル２と予め定められた電位間の電気的特徴量を検出して装置動作の確実性の判定を行う動作も対象となる。

・測定対象試料５の吸引。

・測定対象試料５の反応容器６への吐出。

・ノズル２の洗浄。

例えば、以下に示す動作なども対象となる。

・測定対象試料５の分注の際に、ノズル２にディスポーザブルな分注チップを取り付けて吸引する構成の場合は、分注チップ脱着の確実性の確認。

・吸引した測定対象試料５を反応容器６へ吐出した後に、反応容器６内の混合液７を攪拌する目的で、反応容器６内部の混合液７を再吸引と再吐出をする際の、再吸引と再吐出の確実性の確認。

また、本実施の形態においては、リアルタイム調整部Ａ１２とリアルタイム調整部Ｂ１３を、電気回路上のアナログ処理により行うように説明したが、リアルタイムキャリブレーションの機能をマイコン等によりデジタル処理を行う回路にて処理する構成としてもよい。

以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。

本発明は、血清や尿などの生体試料の定性・定量分析を行う自動分析装置に関し、分析動作の正確性や確実性を確認する必要のある装置やシステムに広く適用可能である。

１…分注プローブ、２…ノズル、３…信号処理部、４…試料容器、５…測定対象試料、６…反応容器、７…混合液、８…ノズル洗浄部、９…駆動機構、１０…制御部、１１…電気的特徴検出部、１２…リアルタイム調整部Ａ、１３…リアルタイム調整部Ｂ、１４…液面検知判定部、１５…装置動作判定部、１６，１７…差動増幅器、１８…サンプルホールド部、１９…スイッチ、２０…コンデンサ。

Claims (3)

1. 測定対象試料を収容する試料容器と、
   前記測定対象試料を吸引するノズルを有し、前記測定対象試料を分注する分注プローブと、
   吸引された前記測定対象試料と試薬を反応させる反応容器と、
   前記ノズルを洗浄するノズル洗浄部と、
   前記ノズルと定められた電位間の電気的特徴量を検出する電気的特徴検出部および前記電気的特徴検出部における電気的特徴量検出に使用される信号および出力される信号をリアルタイムに調整するリアルタイム調整部を有し、前記電気的特徴量の検出結果に基づいて、前記分注プローブのプローブ動作の確実性を検証する信号処理部とを備えたことを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記リアルタイム調整部は、前記分注プローブの動作条件に従い、前記電気的特徴検出部に対して、オフセット調整およびゲイン調整を行うことを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記信号処理部は、前記電気的特徴量の検出結果に基づいて、液面の検出を含む、前記分注プローブのプローブ動作の成否判定を行うことを特徴とする自動分析装置。

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