JP2013179945A - 分類予測を使用した肺障害についての診断 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、1種以上の遺伝子の群の発現分析、および発現分析と気管支鏡検査との組み合わせを使用した肺癌の診断および予後のための方法を提供する。本発明の方法は、肺癌の診断または予後のための任意の他の現在利用可能な方法と比較した場合に、肺癌について非常に優れた検出正確度を提供する。本発明はまた、特に、大気汚染物質(例えば、シガーまたはタバコの煙、スモッグ、アスベストおよび大気の汚染物質(contaminant)または汚染物質(pollutant))に曝される個体において他の肺疾患の診断および予後の方法を提供する。
【選択図】図14
Description
本願は、米国特許法第119条3項の下で米国仮特許出願第60/671,243号(2005年4月14日出願)(この内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される)に基づく優先権を主張する。
(発明の分野)
本発明は、被験体における遺伝子群の発現パターンの分析を使用することによる診断方法および予後の方法に関する。より具体的には、本発明は、大気汚染物質に曝された被験体(好ましくは、ヒト)において肺疾患(特に、肺癌)を検出するための診断方法および予後の方法に関する。
肺障害は、現代社会における深刻な健康問題を代表し、例えば、肺癌は、米国において乳癌、前立腺癌、および結腸直腸癌を合わせた死亡率を上回って毎年150,000人を超える命を奪う。タバコの喫煙は、肺癌の最も有力な原因である。現在、米国の人口の25%が喫煙者であるが、ヘビースモーカーのうちの10%〜15%のみが、肺癌を発症する。喫煙に関連した他の障害(例えば、気腫)も存在する。喫煙者(例えば、受動喫煙)に曝される者に生じる健康問題も存在する。かつての喫煙者は、癌を含むこのような障害を発症する危険性を有するままであり、そして現在、新規肺癌症例の大きな宝庫(reservoir)を構成する。煙に加えて、他の大気汚染物質(例えば、アスベスト、およびスモッグ)に対する曝露は、このような汚染物質に曝された個体に深刻な肺疾患の危険性をもたらす。
本発明は、非常に感度が高くかつ特異的である診断試験を提供する肺疾患の診断および予後のための組成物および方法を提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
個体において肺癌を診断する方法であって、該方法は、
a)該個体由来の肺上皮組織を含む生物学的サンプルを、表6からの少なくとも20種の遺伝子転写物の発現について測定する工程;
b)該少なくとも20種の遺伝子転写物の該発現を、該遺伝子転写物の癌を有さない個体由来のコントロールサンプルと比較する工程;
を包含し、
表6の最後の列において負のスコアによって示されるような該遺伝子転写物の増加した発現および/または表6の最後の列において正のスコアによって示されるような該遺伝子転写物の減少した発現が、肺癌を有する個体を示す、
方法。
(項目2)
少なくとも40種の遺伝子転写物が、測定される、項目1に記載の方法。
(項目3)
少なくとも60種の遺伝子転写物が、測定される、項目1に記載の方法。
(項目4)
少なくとも70種の遺伝子転写物が、測定される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記測定される遺伝子転写物は、表5に示される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記測定される遺伝子転写物は、表7に示される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記測定される遺伝子転写物は、表1に示され、ここで前記コントロールと比較した該遺伝子転写物の測定値は、表1の第3の列を使用して、肺癌における発現の方向を示し、前記個体が肺癌を有するか否かを決定する、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記測定される転写物は、少なくとも表3の転写物である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記使用される転写物は、少なくとも表4に示される転写物である、項目7に記載の方法。
(項目10)
大気汚染物質に曝された個体において肺疾患を診断する方法であって、該方法は、
a)試験個体由来のサンプルにおける遺伝子群の発現プロフィールを測定する工程;および
b)該試験個体の発現プロフィールを、同様の大気汚染物質に曝された該肺疾患を有さない第1のコントロール個体の発現プロフィールおよび同様の大気汚染物質に曝された該肺疾患を有する第2のコントロール個体の発現プロフィールに対して比較する工程;
を包含し、
該第2のコントロールの発現プロフィールとよりも該第1のコントロールの発現プロフィールと、該試験個体の発現プロフィールとが類似することは、該試験個体が、該肺疾患に冒されていないことを示し、そして該第1のコントロールの発現プロフィールとよりも該第2のコントロールの発現プロフィールと、該試験個体の発現プロフィールとが類似することは、該試験個体が、該肺疾患に冒されているか、または該肺疾患を発症する高い危険性を有すること示す、
方法。
(項目11)
前記遺伝子群は、GenBank識別番号NM_003335;NM_000918;NM_006430.1;NM_001416.1;NM_004090;NM_006406.1;NM_003001.2;NM_001319;NM_006545.1;NM_021145.1;NM_002437.1;NM_006286;NM_001003698///NM_001003699///NM_002955;NM_001123///NM_006721;NM_024824;NM_004935.1;NM_002853.1;NM_019067.1;NM_024917.1;NM_020979.1;NM_005597.1;NM_007031.1;NM_009590.1;NM_020217.1;NM_025026.1;NM_014709.1;NM_014896.1;AF010144;NM_005374.1;NM_001696;NM_005494///NM_058246;NM_006534///NM_181659;NM_006368;NM_002268///NM_032771;NM_014033;NM_016138;NM_007048///NM_194441;NM_006694;NM_000051///NM_138292///NM_138293;NM_000410///NM_139002///NM_139003///NM_139004///NM_139005///NM_139006///NM_139007///NM_139008///NM_139009///NM_139010///NM_139011;NM_004691;NM_012070///NM_139321///NM_139322;NM_006095;AI632181;AW024467;NM_021814;NM_005547.1;NM_203458;NM_015547///NM_147161;AB007958.1;NM_207488;NM_005809///NM_181737///NM_181738;NM_016248///NM_144490;AK022213.1;NM_005708;W207102;AK023895;NM_144606///NM_144997;NM_018530;AK021474;U43604.1;AU147017;AF222691.1;NM_015116;NM_001005375///NM_001005785///NM_001005786///NM_004081///NM_020363///NM_020364///NM_020420;AC004692;NM_001014;NM_000585///NM_172174///NM_172175;NM_054020///NM_172095///NM_172096///NM_172097;BE466926;NM_018011;NM_024077;NM_012394;NM_019011///NM_207111///NM_207116;NM_017646;NM_021800;NM_016049;NM_014395;NM_014336;NM_018097;NM_019014;NM_024804;NM_018260;NM_018118;NM_014128;NM_024084;NM_005294;AF077053;NM_138387;NM_024531;NM_000693;NM_018509;NM_033128;NM_020706;AI523613;およびNM_014884と一致する群より選択される遺伝子の少なくとも30種の配列を含む、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記遺伝子群は、GenBank識別番号NM_007062.1;NM_001281.1;BC000120.1;NM_014255.1;BC002642.1;NM_000346.1;NM_006545.1;BG034328;NM_021822.1;NM_021069.1;NM_019067.1;NM_017925.1;NM_017932.1;NM_030757.1;NM_030972.1;AF126181.1;U93240.1;U90552.1;AF151056.1;U85430.1;U51007.1;BC005969.1;NM_002271.1;AL566172;AB014576.1;BF218804;AK022494.1;AA114843;BE467941;NM_003541.1;R83000;AL161952.1;AK023843.1;AK021571.1;AK023783.1;AU147182;AL080112.1;AW971983;AI683552;NM_024006.1;AK026565.1;NM_014182.1;NM_021800.1;NM_016049.1;NM_019023.1;NM_021971.1;NM_014128.1;AK025651.1;AA133341;およびAF198444.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記遺伝子群は、GenBank識別番号NM_007062.1;NM_001281.1;BC002642.1;NM_000346.1;NM_006545.1;BG034328;NM_019067.1;NM_017925.1;NM_017932.1;NM_030757.1;NM_030972.1;NM_002268///NM_032771;NM_007048///NM_194441;NM_006694;U85430.1;NM_004691;AB014576.1;BF218804;BE467941;R83000;AL161952.1;AK023843.1;AK021571.1;AK023783.1;AL080112.1;AW971983;AI683552;NM_024006.1;AK026565.1;NM_014182.1;NM_021800.1;NM_016049.1;NM_021971.1;NM_014128.1;AA133341;およびAF198444.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_030757.1;R83000;AK021571.1;NM_014182.1;NM_17932.1;U85430.1;AI683552;BC002642.1;AW024467;NM_030972.1;BC021135.1;AL161952.1;AK026565.1;AK023783.1;BF2I8804;NM_001281.1;NM_024006.1;AK023843.1;BC001602.1;BC034707.1;BC064619.1;AY280502.1;BC059387.1;AF135421.1;BC061522.1;L76200.1;U50532.1;BC006547.2;BC008797.2;BC000807.1;AL080112.1;BC033718.1///BC046176.1///BC038443.1;NM_000346.1;BC008710.1;Hs.288575(UNIGENE ID);AF020591.1;BC000423.2;BC002503.2;BC008710.1;BC009185.2;Hs.528304(UNIGENE ID);U50532.1;BC013923.2;BC031091;NM_007062;Hs.249591(Unigene ID);BC075839.1///BC073760.1;BC072436.1///BC004560.2;BC001016.2;Hs.286261(Unigene ID);AF348514.1;BC005023.1;BC066337.1///BC058736.1///BC050555.1;Hs.216623(Unigene ID);BC072400.1;BC041073.1;U43965.1;BC021258.2;BC016057.1;BC016713.1///BC014535.1///AF237771.1;BC000360.2;BC007455.2;BC000701.2;BC010067.2;BC023528.2///BC047680.1;BC064957.1;Hs.156701(Unigene ID);BC030619.2;BC008710.1;U43965.1;BC066329.1;Hs.438867(Unigene ID);BC035025.2///BC050330.1;BC023976.2;BC074852.2///BC074851.2;Hs.445885(Unigene ID);BC008591.2///BC050440.1///;BC048096.1;AF365931.1;AF257099.1;およびBC028912.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_003335;NM_001319;NM_021145.1;NM_001003698///NM_001003699///;NM_002955;NM_002853.1;NM_019067.1;NM_024917.1;NM_020979.1;NM_005597.1;NM_007031.1;NM_009590.1;NM_020217.1;NM_025026.1;NM_014709.1;NM_014896.1;AF010144;NM_005374.1;NM_006534///NM_181659;NM_014033;NM_016138;NM_007048///NM_194441;NM_000051///NM_138292///NM_138293;NM_000410///NM_139002///NM_139003///NM_139004///NM_139005///NM_139006///NM_139007///NM_139008///NM_139009///NM_139010///NM_139011;NM_012070///NM_139321///NM_139322;NM_006095;AI632181;AW024467;NM_021814;NM_005547.1;NM_203458;NM_015547///NM_147161;AB007958.1;NM_207488;NM_005809///NM_181737///NM_181738;NM_016248///NM_144490;AK022213.1;NM_005708;NM_207102;AK023895;NM_144606///NM_144997;NM_018530;AK021474;U43604.1;AU147017;AF222691.1;NM_015116;NM_001005375///NM_001005785///NM_001005786///NM_004081///NM_020363///NM_020364///NM_020420;AC004692;NM_001014;NM_000585///NM_172174///NM_172175;NM_054020///NM_172095///NM_172096///NM_172097;BE466926;NM_018011;NM_024077;NM_019011///NM_207111///NM_207116;NM_017646;NM_014395;NM_014336;NM_018097;NM_019014;NM_024804;NM_018260;NM_018118;NM_014128;NM_024084;NM_005294;AF077053;NM_000693;NM_033128;NM_020706;AI523613;およびNM_014884の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の減少は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_030757.1;R83000;AK021571.1;NM_17932.1;U85430.1;AI683552;BC002642.1;AW024467;NM_030972.1;BC021135.1;AL161952.1;AK026565.1;AK023783.1;BF218804;AK023843.1;BC001602.1;BC034707.1;BC064619.1;AY280502.1;BC059387.1;BC061522.1;U50532.1;BC006547,2;BC008797.2;BC000807.1;AL080112.1;BC033718.1/// BC046176.1///;BC038443.1;Hs.288575(UNIGENE
ID);AF020591.1;BC002503.2;BC009185.2;Hs.528304(UNIGENE ID);U50532.1;BC013923.2;BC031091;Hs.249591(Unigene ID);Hs.286261(Unigene ID);AF348514.1;BC066337.1///BC058736.1///BC050555.1;Hs.216623(Unigene ID);BC072400.1;BC041073.1;U43965.1;BC021258.2;BC016057.1;BC016713.1///BC014535.1///AF237771.1;BC000701.2;BC010067.2;Hs.156701(Unigene ID);BC030619.2;U43965.1;Hs.438867(Unigene ID);BC035025.2///BC050330.1;BC074852.2///BC074851.2;Hs.445885(Unigene ID);AF365931.1;およびAF257099.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の減少は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号BF218804;AK022494.1;AA114843;BE467941;NM_003541.1;R83000;AL161952.1;AK023843.1;AK021571.1;AK023783.1;AU147182;AL080112.1;AW971983;AI683552;NM_024006.1;AK026565.1;NM_014182.1;NM_0218001;NM_016049.1;NM_019023.1;NM_021971.1;NM_014128.1;AK025651.1;AA133341;およびAF198444.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の減少は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_000918;NM_006430.1;NM_001416.1;NM_004090;NM_006406.1;NM_003001.2;NM_006545.1;NM_002437.1;NM_006286;NM_001123///NM006721;NM_024824;NM_004935.1;NM_001696;NM_005494///NM_058246;NM_006368;NM_002268///NM_032771;NM_006694;NM_004691;NM_012394;NM_021800;NM_016049;NM_138387;NM_024531;およびNM_018509の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の増加は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_014182.1;NM_001281.1;NM_024006.1;AF135421.1;L76200.1;NM_000346.1;BC008710.1;BC000423.2;BC008710.1;NM_007062;BC075839.1///BC073760.1;BC072436.1///BC004560.2;BC001016.2;BC005023.1;BC000360.2;BC007455.2;BC023528.2///BC047680.1;BC064957.1;BC008710.1;BC066329.1;BC023976.2;BC008591.2///BC050440.1///BC048096.1;およびBC028912.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の増加は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記群は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_007062.1;NM_001281.1;BC000120.1;NM_014255.1;BC002642.1;NM_000346.1;NM_006545.1;BG034328;NM_021822.1;NM_021069.1;NM_019067.1;NM_017925.1;NM_017932.1;NM_030757.1;NM_030972.1;AF126181.1;U93240.1;U90552.1;AF151056.1;U85430.1;U51007.1;BC005969.1;NM_002271.1;AL566172;およびAB014576.1の遺伝子からなる群より選択される遺伝子の配列を含み、そしてこれらの遺伝子のうちの少なくとも5種の発現の増加は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目4〜7に記載の方法。
(項目21)
前記群は、群1および群2から選択される遺伝子のうちの5〜9種の配列を含み、群1は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_003335;NM_001319;NM_021145.1;NM_001003698///NM_001003699///;NM_002955;NM_002853.1;NM_019067.1;NM_024917.1;NM_020979.1;NM_005597.1;NM_007031.1;NM_009590.1;NM_0202171;NM_025026.1;NM_014709.1;NM_014896.1;AF010144;NM_005374.1;NM_006534///NM_181659;NM_014033;NM_016138;NM_007048///NM_194441;NM_000051///NM_138292///NM_138293;NM_000410///NM_139002///NM_139003///NM_139004///NM_139005///NM_139006///NM_139007///NM_139008///NM_139009///NM_139010///NM_139011;NM_012070///NM_139321///NM_139322;NM_006095;AI632181;AW024467;NM_021814;NM_005547.1;NM_203458;NM_015547///NM_147161;AB007958.1;NM_207488;NM_005809///NM_181737///NM_181738;NM_016248///NM_144490;AK022213.1;NM_005708;NM_207102;AK023895;NM_144606///NM_144997;NM_018530;AK021474;U43604.1;AU147017;AF222691.1;NM_015116;NM_001005375///NM_001005785///NM_001005786///NM_004081///NM_020363///NM_020364///NM_020420;AC004692;NM_001014;NM_000585///NM_172174///NM_172175;NM_054020///NM_172095///NM_172096///NM_172097;BE466926;NM_018011;NM_024077;NM_019011///NM_207111///NM_207116;NM_017646;NM_014395;NM_014336;NM_018097;NM_019014;NM_024804;NM_018260;NM_018118;NM_014128;NM_024084;NM_005294;AF077053;NM_000693;NM_033128;NM_020706;AI523613;およびNM_014884の遺伝子からなり、そして群2は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_000918;NM_006430.1;NM_001416.1;NM_004090;NM_006406.1;NM_003001.2;NM_006545.1;NM_002437.1;NM_006286;NM_001123///NM_006721;NM_024824;NM_004935.1;NM_001696;NM_005494///NM_058246;NM_006368;NM_002268///NM_032771;NM_006694;NM_004691;NM_012394;NM_021800;NM_016049;NM_138387;NM_024531;およびNM_018509の遺伝子からなり、そして該群は、群3および群4から選択される少なくとも20種の遺伝子の群を含み、群3は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号BF218804;AK022494.1;AA114843;BE467941;NM_003541.1;R83000;AL161952.1;AK023843.1;AK021571.1;AK023783.1;AU147182;AL080112.1;AW971983;AI683552;NM_024006.1;AK026565.1;NM_014182.1;NM_021800.1;NM_016049.1;NM_019023.1;NM_021971.1;NM_014128.1;AK025651.1;AA133341;およびAF198444.1の遺伝子からなり、そして群4は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_007062.1;NM_001281.1;BC000120.1;NM_014255.1;BC002642.1;NM_000346.1;NM_006545.1;BG034328;NM_021822.1;NM_021069.1;NM_019067.1;NM_017925.1;NM_017932.1;NM_030757.1;NM_030972.1;AF126181.1;U93240.1;U90552.1;AF151056.1;U85430.1;U51007.1;BC005969.1;NM_002271.1;AL566172;およびAB014576.1の遺伝子からなる、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記群1の遺伝子のいずれか1種の発現の減少および前記群2の遺伝子のいずれか1種の発現の増加、ならびに前記群3の遺伝子の減少および前記群4の遺伝子の増加は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記群は、群5および群6から選択される遺伝子のうちの5〜9種の配列を含み、群5は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_030757.1;R83000;AK021571.1;NM_17932.1;U85430.1;AI683552;BC002642.1;AW024467;NM_030972.1;BC021135.1;AL161952.1;AK026565.1;AK023783.1;BF218804;AK023843.1;BC001602.1;BC034707.1;BC064619.1;AY280502.1;BC059387.1;BC061522.1;U50532.1;BC006547.2;BC008797.2;BC000807.1;AL080112.1;BC033718.1///BC046176.1///;BC038443.1;Hs.288575(UNIGENE ID);AF020591.1;BC002503.2;BC009185.2;Hs.528304(UNIGENE ID);U50532.1;BC013923.2;BC031091;Hs.249591(Unigene ID);Hs.286261(Unigene ID);AF348514.1;BC066337.1///BC058736.1///BC050555.1;Hs.216623(Unigene ID);BC072400.1;BC041073.1;U43965.1;BC021258.2;BC016057.1;BC016713.1///BC014535.1///AF237771.1;BC000701.2;BC010067.2;Hs.156701(Unigene ID);BC030619.2;U43965.1;Hs.438867(Unigene ID);BC035025.2///BC050330.1;BC074852.2///BC074851.2;Hs.445885(Unigene ID);AF365931.1;およびAF257099.1の遺伝子からなり、そして群6は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_014182.1;NM_001281.1;NM_024006.1;AF135421.1;L76200.1;NM_000346.1;BC008710.1;BC000423.2;BC008710.1;NM_007062;BC075839.1///BC073760.1;BC072436.1///BC004560.2;BC001016.2;BC005023.1;BC000360.2;BC007455.2;BC023528.2///BC047680.1;BC064957.1;BC008710.1;BC066329.1;BC023976.2;BC008591.2///BC050440.1///;BC048096.1;およびBC028912.1の遺伝子からなり、そして該群は、群3および群4から選択される少なくとも20種の遺伝子の群を含み、群3は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号BF218804;AK022494.1;AA114843;BE467941;NM_003541.1;R83000;AL161952.1;AK023843.1;AK021571.1;AK023783.1;AU147182;AL080112.1;AW971983;AI683552;NM_024006.1;AK026565.1;NM_014182.1;NM_021800.1;NM_016049.1;NM_019023.1;NM_021971.1;NM_014128.1;AK025651.1;AA133341;およびAF198444.1の遺伝子からなり、そして群4は、GenBank識別番号またはUnigene識別番号NM_007062.1;NM_001281.1;BC000120.1;NM_014255.1;BC002642.1;NM_000346.1;NM_006545.1;BG034328;NM_021822.1;NM_021069.1;NM_019067.1;NM_017925.1;NM_017932.1;NM_030757.1;NM_030972.1;AF126181.1;U93240.1;U90552.1;AF151056.1;U85430.1;U51007.1;BC005969.1;NM_002271.1;AL566172;およびAB014576.1の遺伝子からなり、該群5の遺伝子の発現の減少および該群6の遺伝子の発現の増加、ならびに該群3の遺伝子の減少および該群4の遺伝子の増加は、前記個体が肺疾患に冒されていることを示す、項目1に記載の方法。
本発明は、肺疾患の診断および予後における遺伝子/転写物群ならびにこれらの遺伝子/転写物群の発現プロフィールを使用する方法に関する。
Id」の列において示される例示のプローブが、使用され得る。
Id」の列に示される例示のプローブが、発現分析において使用され得る。
Id」の列において示される例示のプローブが、使用され得る。
Natl Acad Sci USA 88;7276−7280、1991)を含む。
Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、1988(本明細書中に参考として援用される)に一般的に記載されるような方法によって産生され得る。上記抗体は、直接的な手段または間接的な手段によって上記固体支持体に適用され得る。間接的な結合は、上記アッセイ溶液に対する上記タンパク質結合部位の最大限の曝露を可能にする。なぜならば、上記部位は、それ自体が上記支持体に対する結合のために使用されないからである。好ましくは、ポリクローナル抗体が、使用される。なぜならば、ポリクローナル抗体は、上記タンパク質の異なるエピトープを認識し、それによって上記アッセイの感度を向上させ得るからである。
Harbor Laboratory Pressからのもの)、Stryer,L.(1995)Biochemistry(第4版)Freeman、New York、Gait、「Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach」、1984、IRL Press、London、Nelson and Cox(2000)、Lehninger、Principles of
Biochemistry 第3版、W.H.Freeman Pub.、New York、NYならびにBergら(2002)Biochemistry、第5版、W.H.Freeman Pub.、New York、NY(これらの全ては、全ての目的のためにその全体が本明細書中に参考として援用される))に見出され得る。
Kimmel Methods in Enzyrnology、第152巻、Guide to Molecular Cloning Techniques(Academic Press,Inc.、San Diego、CA、1987);YoungおよびDavism、P.N.A.S、80:1194(1983)。反復的かつ制御されたハイブリダイゼーション反応を実施するための方法および装置は、例えば、米国特許第5,871,928号、同第5,874,219号、同第6,045,996号、および同第6,386,749号、同第6,391,623号(これらの各々は、本明細書中に参考として援用される)に記載されている。
この研究において、本発明者らは、以下の3種の研究群を使用した:1)正常な非喫煙者(n=23);2)癌を有さない喫煙者(能動的な喫煙者対かつての喫煙者)(n=52);3)癌を疑われる喫煙者(n=98:45の癌、53の癌なし)。
Affymetrixアレイを使用して遺伝子発現を分析した。
本発明者らは、ここで、肺癌の診断について高度に感受性でありかつ特異的である肺癌の臨床上の疑いを有する現在の喫煙者およびかつての喫煙者の組織学的に正常な中枢気道上皮細胞に由来する遺伝子発現プロフィールを報告する。この気道の形跡は、早期かつ潜在的に切除可能な病期にて肺癌を診断するのに有効である。気管支鏡検査(すなわち、罹患した領域の洗浄、ブラッシング、および生検)からの結果と組み合わせた場合、上記発現プロフィールは、症例の95%において肺癌を診断した。本発明者らは、損傷の気道上皮領域が、肺癌組織において異なって発現される多くの遺伝子を含み、それが、肺癌の起源に関与し得る経路についての有力な情報を提供することをさらに示す。
肺癌を有する喫煙者と肺癌を有さない喫煙者とを区別し得る遺伝子発現予測因子を開発および試験するために、肺癌についての臨床的な危険性の範囲を示すサンプルの60%(n=77)、ならびにほぼ等しい数の癌被験体および非癌被験体を、トレーニングセットにランダムに割り当てた(補足を参照のこと)。上記トレーニングセットサンプルを使用して、上記22,215種のプローブセットを、パック年数(pack−year)を共変量として使用してANCOVAを介してフィルターにかけた;上記2つの群の間の違いについて0.05よりも大きいp値を有するプローブセットを、除外した。このトレーニングセット遺伝子フィルターを使用して、癌を有する被験体と癌を有さない被験体との間において異なった累積的なタバコの曝露の潜在的な交絡効果について制御した(表1aを参照のこと)。
**2つの分類は統計学的に異なる:p<0.001
表1aは、研究される2つの患者分類の人口統計学的な特徴および特性を示す。上記2つの患者分類の間の統計学的有意差および関連したp値を、必要に応じて、T検定、χ二乗検定およびフィッシャーの正確検定を使用して計算した。
A.一次サンプルセット:本発明者らは、4つの三次医療機関において肺癌の臨床上の疑いについて柔軟な気管支鏡検査を受ける現在の喫煙者およびかつての喫煙者を募った。全ての被験体は、21歳を超える年齢であり、そして柔軟な気管支鏡検査に対する禁忌(血行動態不安定、重篤な閉塞性気道疾患、不安定な心疾患または肺疾患(すなわち、不安定狭心症、うっ血性心不全、呼吸不全)が挙げられる)、気道を保護できないことまたは意識の変化したレベル、およびインフォームドコンセントを提供できないことを持ち合わせなかった。非喫煙者およびシガーだけを喫煙した被験体を、この研究から除外した。それぞれの承諾した被験体に関して、本発明者らは、それらの年齢、性別、人種、および詳細な喫煙歴(喫煙を始めた年齢、喫煙をやめた年齢、および累積的なタバコの曝露を含む)に関するデータを収集した。かつての喫煙者を、本発明者らの研究に参加する少なくとも1ヶ月前タバコを吸わなくなった患者と定義した。全ての被験体を、肺癌の最終的な診断または代わりの診断が行われるまで、気管支鏡検査後に追跡した(平均の追跡検査回数=52日)。肺癌と診断された患者に関して、それらの腫瘍の病期および細胞型を、記録した。この研究において各被験体から収集した臨床データは、http://pulm.bumc.bu.edu/CancerDx/におけるリレーショナルデータベースにおいてアクセスされ得る。上記分類予測モデルをトレーニングおよび試験するために使用した60種の癌サンプルの病期および細胞型を、以下の補足表1に示す。
本発明者らの研究が、その気管支鏡検査の適応が肺癌についての疑いを含んだ患者を募った一方で、疾患についての各患者の試験前の臨床的確率は、変動した。本発明者らの分類予測モデルが肺癌の危険性の範囲を示すサンプルにおいてトレーニングされたことを確保するために、上記最終的な診断について知らない3人の独立した肺の臨床医が、各患者の臨床歴(年齢、喫煙状態、累積的なタバコ曝露、共存症、症状/徴候および放射線学的知見を含む)を評価し、そして肺癌についての気管支鏡検査前の確率を割り当てた。各患者を、3つの危険性群のうちの1つに分類した:低い(肺癌の<10%の確率)、中程度(肺癌の10〜50%の確率)および高い(肺癌の>50%の確率)。各患者に対する最終的な危険性の割り当てを、過半数の見解によって決定した。
上記一次研究の終了後、サンプルの第2のセットを、5つの医療機関(St.Elizabeth’s Hospital in Boston、MAが、上記一次データセットのために使用した上記4つの施設に加えられた)において、肺癌の臨床上の疑いについて柔軟な気管支鏡検査を受ける喫煙者から収集した。対象基準(inclusion criteria)および除外基準は、上記一次サンプルセットと同一であった。40人のさらなる被験体を、この第2の検証セットに含めた。35人の被験体は、本発明者らの品質管理フィルターに通したマイクロアレイを有した。18人の原発性肺癌を有する喫煙者および17人の肺癌を有さない喫煙者を含むこれらの被験体における人口統計学的データを、補足表3に提示する。この前向きコホートにおいて、症例とコントロールとの間の年齢または累積的なタバコの曝露における統計学的有意差は、存在しなかった(上記一次データセットとは対照的;表1aを参照のこと)。
(気道上皮細胞の収集)
気管支の気道上皮細胞を、柔軟な気管支鏡検査によって上記の被験体から得た。口腔咽頭部に対する2%の局所リドカインによる局所麻酔の後、柔軟な気管支鏡検査を、口または鼻を介して行った。標準的な診断気管支鏡検査研究(すなわち、罹患した領域の気管支肺胞洗浄、ブラッシングおよび気管支内/経気管支生検)の終了後、ブラッシングを、3つの内視鏡サイトブラシによって右主気管支から得た。そのサイトブラシを、気道の表面上で数回擦り、次いで気管支鏡から縮退させ、その結果、上皮細胞を、TRIzol溶液中に直ぐにおき、RNA単離を行うまで、−80℃に維持し得る。
マイクロアレイデータの獲得:気管支上皮細胞由来の6〜8μgの全RNAを、T7 RNAポリメラーゼプロモーター(Genset、Boulder、CO)を含むオリゴ−dTプライマーを使用し、SuperScript II逆転写酵素(Invitrogen)を用いて、二本鎖cDNAに変換した。ENZO Bioarray RNA転写物標識化キット(Enzo Life Sciences,Inc、Farmingdale、NY)を、精製した二本鎖cDNAのインビトロ転写のために使用した。ビオチン標識したcRNAを、次いで、RNeasyキット(Qiagen)を使用して精製し、そしてアルカリ処理によって約200塩基対のフラグメントへと断片化した。各cRNAサンプルを、次いで、Affymetrix HG−U133Aアレイ上に一晩ハイブリダイズさせ、次いで洗浄および染色プロトコルを行った。共焦点レーザー走査(Agilent)を、次いで、ストレプトアビジン標識した蛍光を検出するために行った。
分類予測アルゴリズム:129種のサンプルセット(60種の癌サンプル、69種の非癌サンプル)を、上記2つの群の間を区別し得る分類予測アルゴリズムを開発するために使用した。上記2つの群の間の1つの潜在的に交絡する違いは、パック年数によって測定されるような累積的なタバコの煙の曝露における違いである。上記トレーニングセットにおける癌を有する患者と癌を有さない患者とを区別するそれらの能力について選択された遺伝子がタバコの煙の曝露におけるこの違いを単純に区別していないことを保証するために、各患者が喫煙したパック年数を、上記トレーニングセットのANCOVA遺伝子フィルターに共変量として含めた。
Bhattacharjeeデータの前処理:Bhattacharjeeら(Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(24):13790−13795)によって使用されたHgU95Av2アレイ由来の254のCELファイルを、インターネットを介して利用可能であるMIT Broad Instituteのデータベース(broad.mit.edu/mpr/lung)からダウンロードした。RMAから得た発現の測定値を、上に記載したようなこれらのCELファイルを使用して算出した。技術的複製物を、各患者を代理するために、ランダムに1つを選択することによってフィルターにかけた。さらに、カルチノイドサンプルおよび喫煙したことがないことが示された患者由来のアレイを、除外し、151種のサンプルが、残った。上に記載したz値品質フィルターを、このデータセットに適用し、さらなる分析のための128種のサンプル(88種の腺癌サンプル、3種の小細胞サンプル、20種の扁平上皮サンプル、および17この正常肺サンプル)をもたらした。
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- 本願明細書に記載された発明。
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