JP5750152B2 - 肝細胞癌と関連するシグネチャ遺伝子を利用する検査方法、及び該方法に用いられるアレイ又はキット - Google Patents
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Description
Feb;37(2):429-42)。従って、HCCの予後予測、早期発見、及び治療の進歩に対して強いニーズがある。
123(6):357-60)。しかしながら、慢性肝疾患の患者及びアルコール依存症の患者も、AFPの血清レベルが上昇していることが報告されている(Mendenhall et al., "Alpha-fetoprotein alterations in alcoholics with liver disease. V.A. Cooperative
Study Groups." Alcohol. 1991;26(5- 6): 527-34)。HCCは、合併慢性肝疾患の患者で一般的に発生するので、AFPレベルは、単独では不十分なバイオマーカーであり、がんの予測値は40%台に過ぎないと考えられている(Huo et al., "The predictive ability of serum alpha-fetoprotein for hepatocellular carcinoma is linked with the
characteristics of the target population at surveillance." J Surg Oncol. 2007
May 25;95 (8):645-651)。AFPのアイソフォームに係る定量分析は、診断価値を75%まで改善するが、膨大な時間と莫大な労働力を要すると考えられている(Sangiovanni et al., Gastroenterology 2004;126:1005-1014)。更に、HCC患者の約20%は20ng/ml未満という極めて低いAFPレベルである。P53タンパク質(Raedle et
al., Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):l 198-203)や種々のアルデヒド脱水素酵素のアイソザイム(Park et al.,
Int J Cancer. 2002 Jan 10;97(2):261-5)のような更なるバイオマーカー等についても試された。しかしながら、これらの何れのものも、AFPと同等の予測値を持ってはいない(Huo et al.)。
表1C:バイオマーカーレベルの詳細な表
(a)高BL VEGFのHCC患者は、低BL VEGFの患者よりOSが短く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より死亡の危険性がより高い);
(b)高BL s-VEGFR-3のHCC患者は、低BL s-VEGFR-3のHCC患者よりもOSが短く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より死亡の危険性がより高い);
(c)高いベースライン(BL)Ang2のHCC患者は、低BL Ang2の患者よりもOSが短く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より死亡の危険性がより高い);
(d)高いベースライン(BL)IGF-2のHCC患者は、低BL IGF-2の患者よりもOSが長く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より死亡の危険性がより低い);
(e)低いベースラインRas p21のHCC患者は、高Ras p21レベルのHCC患者よりも無進行期間(TTP)が短く(25パーセンタイルのHCC患者は、75パーセンタイルのHCC患者より進行する危険性がより高い);
(f)高BL VEGFのHCC患者は、低BL VEGFの患者よりもTTPが短く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より進行する危険性がより高い);
(g)高いベースライン(BL)Ang2のHCC患者は、低BL Ang2の患者よりもTTPが短く(75パーセンタイルのHCC患者は、25パーセンタイルのHCC患者より死亡の危険性がより高い)。
*多変量解析は、コックス比例ハザードモデルを用いて行った。OS解析に関しては、変数(全てのベースライン値)としては、治療群(両方のグループが含まれる場合)、SHARP試験においてOSに対する予測が示された8臨床因子(ECOG PS、腫瘍量、AFP、肉眼的血管浸潤(macroscopic vascular
invasion)、チャイルド−ピューのステータス、アルブミン、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン)、及び、6つのベースライン血漿バイオマーカー(c-KIT、HGF、Ras p21、VEGF、VEGFR-2、VEGFR-3)が挙げられる。TTP解析に関しては、変数(全てのベースライン値)としては、治療群(両方のグループが含まれる場合)、SHARP試験においてTTPに対する予測が示された4臨床因子(腫瘍量、AFP、アルカリフォスファターゼ、病因)、及び、6つのベースライン血漿バイオマーカー(c-KIT、HGF、Ras p21、VEGF、VEGFR-2、VEGFR-3)が挙げられる。
(a)イースタン・コーポレイティブ・オンコロジー・グループ(Eastern
Cooperative Oncology Group)パフォーマンスステータス(ECOG PS:0対1+2),
(b)大血管の血管浸潤(macrovascular vascular invasion);
(c)腫瘍量;
(d)肝外進展(extra-hepatic spred);
(e)アルファフェトプロテインレベル(AFP);
(f)アルカリフォスファターゼレベル(AP);
(g)腹水;
(h)ビリルビンレベル;
(i)アルブミンレベル;
(j)PTスコア;及び/又は
(k)チャイルド−ピュー(child-pugh) スコア。
表3:ECOGパフォーマンスステータス
前記患者の試験サンプルにおける、血漿Ang2のバイオマーカーの少なくとも1つ、及び、下記の追加のパラメーターの少なくとも1つを検出し、
(a)イースタン・コーポレイティブ・オンコロジー・グループ パフォーマンスステータス(ECOG PS:0対1+2),
(b)大血管の血管浸潤;
(c)腫瘍量;
(d)肝外進展;
(e)アルファフェトプロテイン(AFP)レベル;
(f)アルカリフォスファターゼ(AP)レベル;
(g)腹水;
(h)ビリルビンレベル;
(i)アルブミンレベル;
(j)PTスコア;及び/又は
(k)チャイルド−ピュー スコア;
前記患者における前記血漿HGFレベル及び前記追加のパラメーターを参照基準と比較することからなり;
低いレベルの追加のパラメーター(i)、又は、パラメーター(a)〜(h)若しくはパラメーター(J)〜(k)の高いレベルの追加のパラメーターと組み合わさった高いレベルの前記血漿Ang2レベルは、全生存期間の悪化を示すものとする。
表4:ベースラインHGFレベル及び人口統計学的変数(p≦0.05有意性を示す)
表4B:ベースラインAng2レベル及び人口統計学的変数(p≦0.05有意性を示す)
―高ECOGスコア(>0)
―「腫瘍量」の存在(MVI又はEHS)
―高AFP(>メジアン)
―肉眼的血管浸潤の存在
―低アルブミン(≦メジアン)
―高アルカリフォスファターゼ(>メジアン)
―高総ビリルビン(>メジアン)
―これらの関連性全ての方向性が、極めて一致していた。
表4C:ベースラインIGF-2レベル及び人口統計学的変数(p≦0.05有意性を示す)
―男性
―年齢 65歳以上
―肉眼的血管浸潤の存在
―低アルブミン(≦メジアン)
―高総ビリルビン(>メジアン)
表4D:HCCにおけるOSに対する独立した予後因子を同定するための多変量解析―分岐変数としてバイオマーカーを使用(p≦0.05有意性を示す)
表4E:HCCにおけるOSに対する独立した予後因子を同定するための新多変量解析―分岐変数としてバイオマーカーを使用(p≦0.05有意性を示す)
表4F:HCCにおけるOSに対する独立した予後因子を同定するための新多変量解析のまとめ、その結果は、図4Eに示されている。ハザード比(HR)は、研究された各々のパラメーターに対して計算された(p≦0.05有意性を示す)。
図4G:HCCに対する予後因子としてのベースライン血漿バイオマーカー
(a)高いベースラインAng2の患者は、低Ang2の患者よりもOSが短く;
(b)高いベースラインIGF-2の患者は、低IGF-2の患者よりOSが長く;
(c)Ang2は、他変数モデルにおいて、独立して予後として残る。
他の実施態様においては、HCC患者の母集団における25パーセンタイル血漿s-VEGFR-3レベル(30.559ng/ml)を、「低」対「高」s-VEGFR-3レベルの決定のための参照基準として使用することができる。
(a)グループAにおけるHGFバイオマーカーと、グループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ。
(i)HGF、s-VEGFR-2
(b)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される1つ)からなる組み合わせ
(i)HGF、及び、s-c-Kit;
(ii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iii)HGF、及び、Ang2;又は
(iv)IGF-2、及び、HGF
(c)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される1つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ。
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;又は
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21
(d)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される2つ)からなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(ii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(iv)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(v)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;又は
(vi)HGF,IGF-2、及び、Ang2
(e)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される2つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ。
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;又は
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(f)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される3つ)からなる組み合わせ。
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;又は
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2
(g)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGFと、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される3つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ。
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;又は
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2
(h)グループA及びグループBに包含される全てのバイオマーカーからなる組み合わせ。
表5A:バイオマーカーレベルにおけるサイクル3の1日目(C3D1)の変化(p≦0.05有意性を示す)
表5B:バイオマーカーレベルにおけるサイクル3の1日目(C3D1)の変化(p≦0.05有意性を示す)
表6A:ソラフェニブ治療に対するレスポンスに関する血漿バイオマーカーレベルの変化
表6B:ソラフェニブ治療に対するレスポンスに関する血漿バイオマーカーレベルの変化
ソラフェニブ治療前後のHCC患者から採取された試験サンプルから、HGF、及び、s-VEGFR-2、s-VEGFR-3、s-c-Kit、Ras p21、pERK、Ang2、bFGF又はIGF-2から選択される少なくとも1つからなる、2以上のバイオマーカーレベルを検出し、
前記ソラフェニブ治療前後のバイオマーカーレベルを比較することからなる方法であって、
ソラフェニブ治療前後における前記バイオマーカーの発現レベルの差異が、前記患者がソラフェニブ治療に対してレスポンスすることを示すものとする、
ソラフェニブ治療に対するHCC患者のレスポンスをモニタリングする方法が提供される。
特に、前記ソラフェニブ治療前後のバイオマーカーレベルを比較して、
ソラフェニブ治療後の前記試験サンプルにおける、HGFのレベルと共に、s-c-Kit、Ras p21、s-VEGFR-2、s-VEGFR-3、Ang2又はIGF-2の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルに減衰が生じた場合に、前記HCC患者がソラフェニブ治療に対してレスポンスするものとする、ソラフェニブ治療に対するHCC患者のレスポンスをモニタリングする方法が提供される。
より遅い時点で、前記患者における、対応する、上記2以上のバイオマーカーのレベルを検出し;
2つの時点での前記患者において検出されたバイオマーカーの発現レベルを比較し、
前記した2つの時点での前記バイオマーカーの発現レベルの差異がソラフェニブ治療の効果を示すものとする、
HCC患者におけるソラフェニブ治療の有効性を評価する方法を提供する。
ある時点で、HCC患者における血漿HGF、及び、血漿Ang2又は血漿IGF-2のレベルを検出し;
より遅い時点で、前記患者における、対応する、上記2つのバイオマーカーのレベルを検出し;
2つの時点での前記患者において検出されたバイオマーカーの発現レベルを比較することからなり、
前記より遅い時点での血漿HGFレベルの減少と共に生じる、血漿Ang2の減少、又は血漿IGF-2レベルの減少が、前記HCCの無進行期間の増加を示すものとする、
ソラフェニブ治療を受けているHCC患者の全生存期間を予測するための方法が提供される。
ある時点で、HCC患者における血漿HGF、及び、血漿Ang2又は血漿IGF-2のレベルを検出し;
より遅い時点で、前記患者における、対応する、上記2つのバイオマーカーのレベルを検出し;
2つの時点での前記患者において検出されたバイオマーカーの発現レベルを比較することからなり、
前記より遅い時点での血漿HGFレベルの減少と共に生じる、血漿Ang2の減少、又は血漿IGF-2レベルの減少が、前記HCCの無進行期間の増加を示すものとする、
ソラフェニブ治療を受けているHCC患者における無進行期間を予測する方法が提供される。
ある時点で、HCC患者における血漿HGFと、血漿Ang2及び/又は血漿IGF-2の、バイオマーカーの組み合わせについてレベルを検出し;
より遅い時点で、前記患者における前記バイオマーカーの組み合わせのレベルを検出し;
2つの時点での前記患者におけるバイオマーカーレベルの前記組み合わせを比較することからなり、
前記より遅い時点におけるバイオマーカーの、前記組み合わせのレベルの減少が、HCC患者の無進行期間の増加を示すものとする、
ソラフェニブ治療を受けているHCC患者の予後を予測する方法が提供される。
表7A:血漿バイオマーカーレベルにおけるソラフェニブに関連したC3D1変化(ベースラインとの比較)及び予後(p≦0.1は有意差を示す。)
表7B:血漿バイオマーカーレベルにおけるソラフェニブに関連したC3D1変化(ベースラインとの比較)及び予後(p≦0.1は有意差を示す。)
HCC患者の試験腫瘍サンプルにおける、ホスホ‐ERK(pERK)レベルを検出し;
前記pERKレベルを参照基準と比較することからなり、
参照基準と比較された前記腫瘍サンプルにおける前記pERKの発現差異が、前記HCCの予後を示すものとする、
HCC患者の予後を予測する方法が提供される。
HCC患者の試験腫瘍サンプルにおける、ホスホ-ERK(pERK)のレベルを検出し;
pERKの前記レベルを、前記HCC患者の母集団において測定されたpERKからなる参照基準と比較することからなり、
前記参照基準と比較して上昇した、前記腫瘍サンプルにおける前記pERKの発現が、前記HCCの予後を示すものとする、
HCC患者の無進行期間を予測する方法を提供するものである。
腫瘍細胞を薬剤に接触させ;
前記薬剤と接触させた前後における、HGF、及び、s-c-Kit、Ras p21、s-VEGFR-2、s-VEGFR-3、又はpERKから選択される少なくとも1つからなる、2以上のバイオマーカーの発現レベルを検出することからなり、
前記薬剤と接触させた後における、HGFレベルの減衰と共に生じる、s-c-Kit、Ras p21、s-VEGFR-2、又はs-VEGFR-3レベルの減衰、及び/又は、pERKレベルの減少が、前記HCC患者の予後に影響を与えることができる薬剤であることを示すとする、
HCC患者の予後(例えば、無進行期間の延長及び/又は生存期間の改善)に影響を与える薬剤をスクリーニングする方法が提供される。
(a)グループAにおけるHGFバイオマーカーとグループBの1つのバイオマーカーと結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2である。
(b)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される1つ)と結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF、及び、s-c-Kit;
(ii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iii)HGF、及び、Ang2;又は
(iv)IGF-2、及び、HGF;であり、
(i)HGF、及び、s-c-Kit;
(ii)HGF、及び、s-VEGFR-3;又は
(iii)HGF、及び、Ang2;であることが好ましい。
(c)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される1つ)とグループBの1つのバイオマーカーに結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;又は
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21;であり
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;又は
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;であることが好ましい。
(d)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される2つ)に結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(ii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(iii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(iv)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;又は
(v)HGF,IGF-2、及び、Ang2;であり
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(ii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;又は
(iii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;であることが好ましい。
(e)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される2つ)とグループBの1つのバイオマーカーに結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;又は
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;であり
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;又は
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;であることが好ましい。
(f)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される3つ)に結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2;又は、
(iii)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;である。
(g)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2又はAng2から選択される3つ)とグループBの1つのバイオマーカーに結合する抗体分子であって、前記バイオマーカーが:
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;又は
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;であり
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;であることが好ましい。
(h)グループA及びグループBに包含される全てのバイオマーカーからなる組み合わせ;である。
(bFGF)、インシュリン様増殖因子(IGF-2)をコードしている遺伝子に、特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含んでもよい。上皮細胞増殖因子(EGF)をコードする遺伝子に特異的にハイブリダイズするコントロールオリゴヌクレオチドを使用してもよい。
(a)上記のような腫瘍と非腫瘍組織で異なった発現をする、1つ以上のタンパク質からなる前記腫瘍の腫瘍性シグネチャプロファイルを作成し、
(b)前記シグネチャプロファイルを、例えば、臨床予後又は臨床的進展のある1人又は多数の患者由来のがん組織を含む1つ、のようながんのデーターセットと比較することからなる、
腫瘍の臨床挙動を研究する方法を提供する。
定義
et al., J. Am. Chem. Soc. 103:3185, 1981)、又は、その他の公知の化学的方法によって調製されてもよい。
(a)グループAにおけるHGFバイオマーカーとグループBにおける1つのバイオマーカーからなる組み合わせ
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2。
(b)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される1つ)からなる組み合わせ
(i)HGF、及び、s-c-Kit;
(ii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iii)HGF、及び、Ang2;又は、
(iv)IGF-2、及び、HGF。
(c)グループAにおける2つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される1つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;又は、
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21。
(d)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される2つ)からなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(ii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(iii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(iv)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;又は、
(v)HGF,IGF-2、及び、Ang2。
(e)グループAにおける3つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される2つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;又は、
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2。
(f)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される3つ)からなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;又は、
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2。
(g)グループAにおける4つのバイオマーカー(HGF、及び、s-c-Kit、s-VEGFR-3、IGF-2及びAng2から選択される3つ)とグループBの1つのバイオマーカーからなる組み合わせ
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;又は、
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2。
(h)グループA及びグループBに包含される全てのバイオマーカーからなる組み合わせ。
本発明においては上記の組み合わせの中でも特に下記の組合わせが好ましい。
(a)(i)HGF、及び、s-VEGFR-2;
(b)(i)HGF、及び、s-c-Kit;
(ii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iii)HGF、及び、Ang2;
(c)(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(d)(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(ii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(iii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(e)(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(f)(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2と;
(g)(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(h)グループA及びグループBに包含される全てのバイオマーカーからなる組み合わせ
Libraries; Sambrook et al.,Molecular Cloning, 1989, Chapter 9を参照。
アスペクト1.ソラフェニブ治療前に、肝細胞癌患者から採取した試験サンプルから、肝細胞増殖因子(HGF)バイオマーカーを検出し、前記検出したバイオマーカーの発現レベルを参照基準と比較することからなる方法であって、前記参照基準と前記バイオマーカーの発現レベルの差異がソラフェニブ治療の予後を示すものとすることを特徴とする、ソラフェニブ治療を受ける予定の肝細胞癌患者における肝細胞癌(HCC)に対するソラフェニブ治療の予後を予測する方法。
アスペクト2.前記HGFと共に、可溶性VEGF受容体2(s-VEGFR-2)、可溶性VEGF受容体3(s-VEGFR-3)、可溶性c-Kit(s-c-Kit)、Ras p21、リン酸化ERK(pERK)、アンジオポエチン2(Ang2)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)又はインシュリン様増殖因子(IGF-2)から選択される少なくとも1つからなるバイオマーカーを検出し、検出した各バイオマーカーの各発現レベルを各参照基準と比較することからなる、アスペクト1に記載された方法。
アスペクト3.前記バイオマーカーがタンパク質である、アスペクト1又は2に記載された方法。
アスペクト4.前記タンパク質が、HGF、s-VEGFR-2、s-VEGFR-3、s-c-Kit、Ras p21、Ang2、bFGF又はIGF-2からなる群の中から選択されるいずれかに係る血漿タンパク質である、アスペクト3に記載された方法。
アスペクト5.前記試験サンプルにおける前記バイオマーカーの前記発現レベルが、前記参照基準と比較して増加又は減少する、アスペクト1〜4の何れかに記載された方法。
アスペクト6.前記ソラフェニブが下記化学式Iの化合物、又は、薬剤的に許容されるその塩、多形体、水和物、溶媒和物又はその組み合わせからなる、アスペクト1〜5の何れかに記載された方法。
アスペクト7.前記ソラフェニブが、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-{4-[2-カルバモイル-1-オキソ-(4-ピリジルオキシ)] フェニル}尿素又はそのトシレート塩である、アスペクト6に記載された方法。
アスペクト8.前記バイオマーカーがHGFであり、前記予後がOSである、アスペクト1〜7の何れかに記載された方法。
アスペクト9.前記参照標準と比較した前記HCC患者におけるHGFの減衰がOSの改善を示す、アスペクト8に記載された方法。
アスペクト10.前記参照標準と比較した前記HCC患者におけるHGFの上昇がOSの悪化を示す、アスペクト8に記載された方法。
アスペクト11.前記バイオマーカーが血漿HGFであり、前記参照標準が、HCC患者集団における75パーセンタイル血漿HGFレベルである、アスペクト4に記載された方法。
アスペクト12.前記参照標準が、HCC患者集団における血漿HGF値3.279ng/mlである、アスペクト11に記載された方法。
アスペクト13.下記グループ(a)〜(f)に列挙された組合せから選択される血漿バイオマーカーの組み合わせを検出することからなる、アスペクト2〜12の何れかに記載された方法。
グループ(a)
(i)s-c-Kit及びHGF,
(ii)HGF及びAng2;
(iii)HGF及びbFGF;
(iv)HGF及びIGF-2;
(v)HGF及びs-VEGFR-2;
(vi) HGF及びs-VEGFR-3;
グループ(b)
(i)HGF、s-c-Kit及びs-VEGFR-2;
(ii) HGF、s-VEGFR-3及びs-VEGFR-2;
(iii) HGF、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iv) IGF-2、HGF及びs-VEGFR-2;
(v) IGF-2、HGF及びRas p21;
(vi)HGF、s-VEGFR-3、及び、Ang2;
グループ(c)
(i)IGF-2、HGF、s-VEGFR-2、及び、Ras p21;
グループ(d)
(i)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3及びs-VEGFR-2;
(ii)HGF、s-c-Kit、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iii)HGF、s-VEGFR-3、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iv)HGF、s-c-Kit、IGF-2及びs-VEGFR-2;
(v)HGF、IGF-2、Ang2及びs-VEGFR-2;
(vi)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3、及び、Ang2;
グループ(e)
(i)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3、Ang2及びs-VEGFR-2;
(ii)HGF、s-c-Kit、IGF-2、Ang2及びs-VEGFR-2;
グループ(f)
(i)上記全てのバイオマーカーからなる組合せ
アスペクト14.HGH及びbFGF、又は、HGF及びIGF-2の血漿バイオマーカーの組み合わせを検出してなる、アスペクト13に記載された方法。
アスペクト15.前記予後が、全生存期間(OS)、死亡のリスク、無進行期間(TTP)、治療の利点(BOT)、無進行生存期間(PFS)、死亡までの期間(TTD)、無病生存期間(DFS)、進行症状までの期間(TSP)、無再発存在期間(RFS)、再発までの期間(TTR)、病状、レスポンスのタイプ、又はそれらの組み合わせである、アスペクト1〜14の何れかに記載された方法。
アスペクト16.前記予後が、全生存期間(OS)、死亡のリスク、無進行期間(TTP)、治療の利点(BOT)、又はそれらの組み合わせである、アスペクト15に記載された方法。
アスペクト17.前記予後が、全生存期間(OS)及び/又は無進行期間(TTP)である、アスペクト16に記載された方法。
アスペクト18.更に、下記の追加のパラメーターの少なくとも1つを検出する、アスペクト1〜17に記載された方法;
(a)イースタン・コーポレイティブ・オンコロジー・グループ パフォーマンスステータス(ECOG PS:0対1+2),
(b)大血管性の血管浸潤;
(c)腫瘍量;
(d)肝外進展;
(e)アルファフェトプロテインレベル(AFP);
(f)アルカリフォスファターゼレベル(AP);
(g)腹水;
(h)ビリルビンレベル;
(i)アルブミンレベル;
(j)PTスコア;及び/又は
(k)チャイルド−ピュー スコア。
アスペクト19.前記患者の試験サンプルにおける、血漿HGFの少なくとも1つのバイオマーカー及び下記の追加のパラメーターの少なくとも1つを検出し、
前記患者における前記血漿HGFレベル及び前記追加のパラメーターを参照基準と比較することからなり、
低いレベルの追加のパラメーター(e)、又は、パラメーター(a)〜(d)若しくはパラメーター(f)の高いレベルの追加のパラメーターと組み合わさった高いレベルの前記血漿HGFが、全生存期間の悪化と関連する、アスペクト18に記載された方法;
(a)大血管性の血管浸潤;
(b)腫瘍量;
(c)アルファフェトプロテインレベル(AFP);
(d)ビリルビンレベル;
(e)アルブミンレベル;及び/又は
(f)アルカリフォスファターゼ(AP)。
アスペクト20.アスペクト1〜19に記載された方法に用いられる抗体アレイ又はキットであって、いずれも下記の全抗原組成の中から選択される少なくとも一つの抗原組成に特異的に結合する、複数の抗体分子からなる抗体アレイ又はキット:
(a)
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF、及び、s-c-Kit;
(iii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iv)HGF、及び、Ang2;
(v)IGF-2、及び、HGF;
(b)
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21;
(vi)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(vii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(ix)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;
(x)HGF,IGF-2、及び、Ang2;
(c)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(vii)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2;
(d)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(e)上記全てのバイオマーカーからなる組み合わせ。
アスペクト21.アスペクト1〜19に記載された方法に用いられるオリゴヌクレオチドアレイ又はキットであって、いずれも、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、下記の遺伝子の全組み合わせの中から選択される少なくとも一つの遺伝子の組み合わせと特異的にハイブリダイズする、複数のオリゴヌクレオチド分子からなるオリゴヌクレオチドアレイ又はキット;
(a)
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF、及び、s-c-Kit;
(iii)HGF,及び、s-VEGFR-3;
(iv)HGF,及び、Ang2;
(v)IGF-2,及び、HGF;
(b)
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21;
(vi)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(vii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(ix)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;
(x)HGF,IGF-2、及び、Ang2;
(c)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(vii)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2;
(d)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(e)上記全てのバイオマーカーからなるオリゴヌクレオチドアレイ。
1.95℃の圧力釜の中で、Declere溶液で30分間スライドを処理することによって、抗原が回復し、脱パラフィンが生じた。
2.スライドを圧力釜から取り出し、30分間で室温にした。
3.スライドを脱イオン水中で2回すすいだ。
4.スライドをトリス緩衝生理食塩水(0.15M NaCl,pH7.2)+0.05% Tween 20(TBST)中で、5分間すすいだ。
5.スライドを、1.5%過酸化水素ブロッキング試薬(hydrogen peroxide block)の中に、10分間静置した。
6.スライドをTBSTで2回すすいだ。
7.次いで、スライドを、TBST中1%BSA及び1.5%正常ヤギ血清から構成される非特異タンパク質ブロッキング試薬(nonspecific protein block)中で、30分間インキュベートした。
8.検出抗体及びネガティブコントロール抗体(1:50の希釈)を、30分間アプライした。
9.スライドをTBST中で2回すすいだ。
10.ビオチン化二次抗体を、30分間アプライした。
11.スライドをTBST中で2回すすいだ。
12.ABC Eliteを、30分間スライドにアプライした。
13.スライドをTBSTで2回すすいだ。
14.スライドをDAB基質で4分間処理した。
15.スライドを水道水ですすいだ。
16.スライドをヘマトキシリンで対比染色し、次いで、洗浄した。
17.スライドを、飽和炭酸リチウム中で青色にし、次いで洗浄した。
18.スライドをアルコールで脱水し、キシレンで洗浄し、カバーグラスをかけた。
IHCコントロール
1.BORG(トリス緩衝液,pH9.5±0.2)中において、120±3℃で3分間、デクローキング・チャンバー(decloaking chamber)内でスライドを熱することによって、抗原が回復した。
2.スライドを、BioGenex i6OOO自動染色機のプラスチャンバー内に配置した。
3.スライドを洗浄バッファーで1回すすいだ。
4.スライドを、エンビジョン・ペルオキシダーゼ(Envision peroxidase)と共に5+1分間インキュベートした。
5.組織切片を洗浄バッファーで2回すすいだ。
6.スライドを、抗-pERK抗体(1.25μg/ml)又は対応するアイソタイプのネガティブコントロール試薬(被検物質として同じ濃度で)と共に、30±1分間インキュベートした。
7.スライドを洗浄バッファーで1回すすいだ。
8.スライドを、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したヤギ抗−マウスポリマーと共に、約30±1分インキュベートした。
9.スライドを洗浄バッファーで2回すすいだ。
10.スライドをDAB基質と共に5±1分インキュベートした。
11.スライドを、再度洗浄バッファーで1回すすいだ。
12.スライドを脱イオン水で2回すすいだ。
13.染色されたスライドを、脱イオン水中に沈められるプラスチック製のスライドバスケット内に配置した。
14.スライドをヘマトキシリンで対比染色した。
15.スライドを段階的なアルコールで脱水し、キシレンで洗浄し、カバーガラスをかけた。
0=細胞染色なし
1+=薄く染色
2+=中程度の染色
3+=強い染色
4+=著しく強い染色
表2-2:染色された腫瘍エリア%に対するPAI社の病理学者のスコアリングスケール
0=染色された細胞なし
<5%=<5%の細胞
第1四分位(1Q)=6〜25%の細胞
第2四分位(2Q)=26〜50%の細胞
第3四分位(3Q)=51〜75%の細胞
第4四分位(4Q)=76〜100%の細胞
H=(3×3+に染色された細胞の%)+(2×2+に染色された細胞の%)+(1×1+に染色された細胞の%)
従って、標本4の例に関しては、H=(3×0%)+(2×20%)+(1×0%)=40である。
Claims (21)
- ソラフェニブ治療前に、肝細胞癌患者から採取した試験サンプルから、肝細胞増殖因子(HGF)バイオマーカーを検出し、前記検出したバイオマーカーの発現レベルを参照基準と比較することからなる方法であって、前記参照基準と前記バイオマーカーの発現レベルの差異がソラフェニブ治療の予後を示すものとすることを特徴とする、ソラフェニブ治療を受ける予定の肝細胞癌患者における肝細胞癌(HCC)に対するソラフェニブ治療の予後を予測する方法。
- 前記HGFと共に、可溶性VEGF受容体2(s-VEGFR-2)、可溶性VEGF受容体3(s-VEGFR-3)、可溶性c-Kit(s-c-Kit)、Ras p21、リン酸化ERK(pERK)、アンジオポエチン2(Ang2)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)又はインシュリン様増殖因子(IGF-2)から選択される少なくとも1つからなるバイオマーカーを検出し、検出した各バイオマーカーの各発現レベルを各参照基準と比較することからなる、請求項1に記載された方法。
- 前記バイオマーカーがタンパク質である、請求項1又は2に記載された方法。
- 前記タンパク質が、HGF、s-VEGFR-2、s-VEGFR-3、s-c-Kit、Ras p21、Ang2、bFGF又はIGF-2からなる群の中から選択されるいずれかに係る血漿タンパク質である、請求項3に記載された方法。
- 前記試験サンプルにおける前記バイオマーカーの前記発現レベルが、前記参照基準と比較して増加又は減少する、請求項1〜4の何れかに記載された方法。
- 前記ソラフェニブが下記化学式Iの化合物、又は、薬剤的に許容されるその塩、多形体、水和物、溶媒和物又はその組み合わせからなる、請求項1〜5の何れかに記載された方法。
- 前記ソラフェニブが、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-{4-[2-カルバモイル-1-オキソ-(4-ピリジルオキシ)] フェニル}尿素又はそのトシレート塩である、請求項6に記載された方法。
- 前記バイオマーカーがHGFであり、前記予後が全生存期間(OS)である、請求項1〜7の何れかに記載された方法。
- 前記参照標準と比較した前記HCC患者におけるHGFの減衰がOSの改善を示す、請求項8に記載された方法。
- 前記参照標準と比較した前記HCC患者におけるHGFの上昇がOSの悪化を示す、請求項8に記載された方法。
- 前記バイオマーカーが血漿HGFであり、前記参照標準が、HCC患者集団における75パーセンタイル血漿HGFレベルである、請求項4に記載された方法。
- 前記参照標準が、HCC患者集団における血漿HGF値3.279ng/mlである、請求項11に記載された方法。
- 下記グループ(a)〜(f)に列挙された組合せから選択される血漿バイオマーカーの組み合わせを検出することからなる、請求項2〜12の何れかに記載された方法;
グループ(a)
(i)s-c-Kit及びHGF,
(ii)HGF及びAng2;
(iii)HGF及びbFGF;
(iv)HGF及びIGF-2;
(v)HGF及びs-VEGFR-2;
(vi) HGF及びs-VEGFR-3;
グループ(b)
(i)HGF、s-c-Kit及びs-VEGFR-2;
(ii) HGF、s-VEGFR-3及びs-VEGFR-2;
(iii) HGF、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iv) IGF-2、HGF及びs-VEGFR-2;
(v) IGF-2、HGF及びRas p21;
(vi)HGF、s-VEGFR-3、及び、Ang2;
グループ(c)
(i)IGF-2、HGF、s-VEGFR-2、及び、Ras p21;
グループ(d)
(i)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3及びs-VEGFR-2;
(ii)HGF、s-c-Kit、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iii)HGF、s-VEGFR-3、Ang2及びs-VEGFR-2;
(iv)HGF、s-c-Kit、IGF-2及びs-VEGFR-2;
(v)HGF、IGF-2、Ang2及びs-VEGFR-2;
(vi)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3、及び、Ang2;
グループ(e)
(i)HGF、s-c-Kit、s-VEGFR-3、Ang2及びs-VEGFR-2;
(ii)HGF、s-c-Kit、IGF-2、Ang2及びs-VEGFR-2;
グループ(f)
(i)上記全てのバイオマーカーからなる組合せ - HGH及びbFGF、又は、HGF及びIGF-2の血漿バイオマーカーの組み合わせを検出してなる、請求項13に記載された方法。
- 前記予後が、全生存期間(OS)、死亡のリスク、無進行期間(TTP)、治療の利点(BOT)、無進行生存期間(PFS)、死亡までの期間(TTD)、無病生存期間(DFS)、進行症状までの期間(TSP)、無再発存在期間(RFS)、再発までの期間(TTR)、病状、レスポンスのタイプ、又はそれらの組み合わせである、請求項1〜14の何れかに記載された方法。
- 前記予後が、全生存期間(OS)、死亡のリスク、無進行期間(TTP)、治療の利点(BOT)、又はそれらの組み合わせである、請求項15に記載された方法。
- 前記予後が、全生存期間(OS)及び/又は無進行期間(TTP)である、請求項16に記載された方法。
- 更に、下記の追加のパラメーターの少なくとも1つを検出する、請求項1〜17に記載された方法;
(a)イースタン・コーポレイティブ・オンコロジー・グループ パフォーマンスステータス(ECOG PS:0対1+2),
(b)大血管性の血管浸潤;
(c)腫瘍量;
(d)肝外進展;
(e)アルファフェトプロテインレベル(AFP);
(f)アルカリフォスファターゼレベル(AP);
(g)腹水;
(h)ビリルビンレベル;
(i)アルブミンレベル;
(j)PTスコア;及び/又は
(k)チャイルド−ピュー スコア。 - 前記患者の試験サンプルにおける、血漿HGFの少なくとも1つのバイオマーカー及び下記の追加のパラメーターの少なくとも1つを検出し、
前記患者における前記血漿HGFレベル及び前記追加のパラメーターを参照基準と比較することからなり、
低いレベルの追加のパラメーター(e)、又は、パラメーター(a)〜(d)若しくはパラメーター(f)の高いレベルの追加のパラメーターと組み合わさった高いレベルの前記血漿HGFが、全生存期間の悪化と関連する、請求項18に記載された方法;
(a)大血管性の血管浸潤;
(b)腫瘍量;
(c)アルファフェトプロテインレベル(AFP);
(d)ビリルビンレベル;
(e)アルブミンレベル;及び/又は
(f)アルカリフォスファターゼ(AP)。 - 請求項1〜19に記載された方法に用いられる抗体アレイ又はキットであって、いずれも下記の全抗原組成の中から選択される少なくとも一つの抗原組成に特異的に結合する、複数の抗体分子からなる抗体アレイ又はキット:
(a)
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF、及び、s-c-Kit;
(iii)HGF、及び、s-VEGFR-3;
(iv)HGF、及び、Ang2;
(v)IGF-2、及び、HGF;
(b)
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21;
(vi)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(vii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(ix)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;
(x)HGF,IGF-2、及び、Ang2;
(c)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(vii)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2;
(d)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(e)上記全てのバイオマーカーからなる組み合わせ。 - 請求項1〜19に記載された方法に用いられるオリゴヌクレオチドアレイ又はキットであって、いずれも、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、下記の遺伝子の全組み合わせの中から選択される少なくとも一つの遺伝子の組み合わせと特異的にハイブリダイズする、複数のオリゴヌクレオチド分子からなるオリゴヌクレオチドアレイ又はキット;
(a)
(i)HGF、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF、及び、s-c-Kit;
(iii)HGF,及び、s-VEGFR-3;
(iv)HGF,及び、Ang2;
(v)IGF-2,及び、HGF;
(b)
(i)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iv)IGF-2,HGF、及び、s-VEGFR-2;
(v)IGF-2,HGF、及び、Ras p21;
(vi)HGF,s-c-Kit、及び、s-VEGFR-3;
(vii)HGF,s-c-Kit、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(ix)HGF,s-c-Kit、及び、IGF-2;
(x)HGF,IGF-2、及び、Ang2;
(c)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(iii)HGF,Ang2,s-VEGFR-3、及び、s-VEGFR-2;
(iv)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(v)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、s-VEGFR-2;
(vi)HGF,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(vii)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3、及び、Ang2;
(viii)HGF,s-c-Kit,IGF-2、及び、Ang2;
(d)
(i)HGF,s-c-Kit,s-VEGFR-3,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(ii)HGF,s-c-Kit,IGF-2,Ang2、及び、s-VEGFR-2;
(e)上記全てのバイオマーカーからなるオリゴヌクレオチドアレイ。
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