JP2013136639A - 髄膜炎a型ワクチンのための免疫原 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】髄膜炎A型ワクチンに有用なオリゴ糖は、タンパク質に結合することができ、第一単位のC−6を第二単位のC−1に連結する1,6−結合を介して、第二マンノース単位に連結する、C−1でα−配置にスペーサーを持つ第一マンノース単位を含み、該1,6−結合はホスホネートを含む。そのような化合物、類似化合物、またはその中間体を製造する関連方法も開示する。該化合物は、安定化されたリン含有結合、好ましくはホスホネート結合を含むオリゴ糖である。
【選択図】なし
Description
本出願は、2005年5月6日に出願された米国出願番号60/678,289号の利益を主張する。
本発明は、髄膜炎A型ワクチンに有用な化合物に関する。より詳しくは、該化合物は、安定化されたリン含有結合、好ましくはホスホネート結合を含むオリゴ糖である。化合物は、マンノース単位を含むのがさらに好ましく、また、マンノース単位のC−1に、アルファ配置でスペーサーを含んでもよい。また、本発明は、オリゴ糖を製造する方法、およびマンノース含有化合物および中間体を製造する改良方法も含む。
髄膜炎は、脳および脊髄を取り囲む薄い内層である髄膜の感染症である。数種の細菌が、髄膜炎を起こすことができ、髄膜炎菌は、最も重要なものの1つである。他の菌として、肺炎球菌およびB型インフルエンザ菌がある。髄膜炎菌の数種のサブグループがあり、これらは細菌を取り囲む莢膜ポリサッカライドの構造によって識別される。
本発明は、ポリサッカライドまたはオリゴ糖を含む免疫原性化合物およびこれらの化合物を製造する方法、ならびに、髄膜炎菌A型細菌による感染症に対する保護を提供するワクチンとして、これらを使用する方法を提供する。該方法は、1,6−結合を介して連結される少なくとも2個のマンノース単位を含むオリゴ糖の製造を可能にする。この結合は、しばしば、1,6−アルファ結合であり、マンノース単位は、1個以上のマンノース単位上に2−NHAcまたは2−N3を有する基などのN−置換マンノース基である場合もある。結合は、種々の形をとり得るが、ホスホネートまたはリン酸を含むことが多い。いくつかの実施形態では、オリゴ糖は、連続して結合された少なくとも3個のマンノース単位を含み、それぞれが、典型的にはN置換されている。化合物は、マンノース単位をどのような数で含んでもよいが、好ましい実施形態では、分子のオリゴ糖部分の分子量は、2000を下回る。したがって、本発明の化合物は、連続して結合された約2〜10個、好ましくは3〜10個のマンノース単位を含むのが好ましい。
R3およびR4は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R6は、H、保護基、または他のサッカライド単位に結合するリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH2であり;
nは1または2であり;
Ynは、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、Mがカチオンの場合、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキルであり、またはRはMである)であり;
Zは、OR’、SR’またはNR’2(ここで、各R’は、独立して、H、場合によっては置換されたアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である)であり;あるいは
Zは、他のサッカライド単位に、またはタンパク質に複合するスペーサー部分に結合するリンカーを示す)で示される構造を含む。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
第一マンノース単位と第二マンノース単位とを含むオリゴ糖であって、第一マンノース単位は、C−1においてアルファ配置でスペーサー部分を含み、スペーサーは、タンパク質に複合することができ、第一マンノース単位は、第一単位のC−6を第二単位のC−1に連結する1,6−結合を介して第二マンノース単位に連結し、1,6−結合は、ホスホネートを含むオリゴ糖。
(項目2)
1,6−結合が、アルファ配置においてである、項目1に記載のオリゴ糖。
(項目3)
第一マンノース単位は、2−デオキシ−2−アザ置換マンノース誘導体である、項目1または2に記載のオリゴ糖。
(項目4)
第二マンノース単位は、2−デオキシ−2−アザ置換マンノース誘導体である、項目1〜3のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目5)
少なくとも3個のマンノース単位を含む、項目1〜4のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目6)
1,6−結合は、[第二マンノース単位のC−1]−CH 2 −P−O−[第一マンノース単位のC−6]の形態である、項目1〜5のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目7)
存在する各2−アザ置換基は、NH 2 、NHAcおよびN 3 から選択される、項目1〜6のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目8)
第三マンノース単位が、リンを含む結合によって第二マンノース単位に連結され、結合は、第二マンノース単位のC−6を第三マンノース単位のC−1に連結する、項目1〜7のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目9)
第二マンノース単位のC−6を第三マンノース単位のC−1に連結する結合は、ホスホネートを含む、項目8に記載のオリゴ糖。
(項目10)
オリゴ糖は、式:
(式中、各Azは、NH 2 、NHAcおよびN 3 から独立して選択され;
Zは、スペーサー部分であって、タンパク質に複合することができ、保護された形または保護されなくてもよく、あるいは、タンパク質に複合してよいスペーサー部分を示し;
各R 1 は、独立して、H、または場合によっては置換されたC1−C6アルキル、あるいはM(ここでMはカチオンを示す)であり;
Xは、OまたはCH 2 であり;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、H、Ac、Bnおよび他の保護基からなる群から選択され;および
R 6 は、H、保護基、ホスフェート、または追加のサッカライド単位への結合を示す)である、項目8または9記載のオリゴ糖。
(項目11)
さらに、アルファ−配置において第一マンノース単位のC−1にあるスペーサー部分を介してオリゴ糖に複合するタンパク質を含む、項目1〜10のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目12)
タンパク質は、ジフテリアトキソイド、百日咳トキソイド、大腸菌LT、大腸菌ST、緑膿菌外毒素(rΕPA)あるいは破傷風トキソイドから選択される不活性細菌毒素であり、またはタンパク質はCRM197である、項目11に記載のオリゴ糖。
(項目13)
スペーサー部分は、ヒドロキシルまたはアミンを含み、どちらも、場合によっては保護され、または場合によってはタンパク質に複合されている、項目1〜12のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目14)
R 3 は、アシル基であり、R 4 はHである、項目1〜13のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目15)
式:
(式中、各Azは、アザ置換基を示し;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R 6 は、H、保護基、または他のサッカライド単位に結合するリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH 2 であり;
nは1または2であり;
Y n は、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキルであり、またはRはMであり、Mがカチオンである)であり;
Zは、OR’、SR’またはNR’ 2 (ここで、各R’は、独立して、H、場合によっては置換されたアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である)であり;あるいは
Zは、他のサッカライド単位に、またはタンパク質に複合するスペーサー部分に結合するリンカーを示す)を含む、項目1記載のオリゴ糖。
(項目16)
タンパク質は、アミド結合またはエステル結合を介してオリゴ糖に複合されている、項目15に記載のオリゴ糖。
(項目17)
WはCH 2 であり、XはOであり、AzはNHAcであり、nは2である、項目15に記載のオリゴ糖。
(項目18)
RはMであり、Zは−O−(CH 2 ) n −NH−(式中、nは2〜6である)を含む、項目15〜17のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目19)
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、HまたはAcである、項目15〜18のいずれかに記載のオリゴ糖。
(項目20)
オリゴ糖を製造する方法であって、少なくとも1つのアザ置換マンノース単位を含む第一部分を、ホスホネートを含む1,6−結合を介して、少なくとも1つのアザ置換マンノース単位を含む第二部分に結合するステップを含み、第一部分は、スペーサー部分を含み、スペーサー部分を、アルファ−配置のマンノース単位のC−1に結合させる方法。
(項目21)
ミツノブ反応を使用して、第一部分のマンノース単位のC−6を、第二部分のマンノース単位のC−1に結合させる、項目20に記載の方法。
(項目22)
1,6−結合は、1,6−アルファ結合である、項目20〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
結合N−置換マンノース単位は、式(1):
(式中、各Azは、アザ置換基を示し;
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R 6 は、H、保護基、または別のサッカライド単位に結合されたリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH 2 であり;
nは1または2であり;
Y n は、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキルであり、またはRはMであり、Mが1価のカチオンである)であり;
Zは、タンパク質に複合され得る部分を示し、これは保護体であってよい)を含む、項目20〜22のいずれかに記載の方法。
(項目24)
XはCH 2 であり、WはOである、項目23に記載の方法。
(項目25)
マンノース単位上の少なくとも1つのアザ置換基は、アジド(N 3 )置換基の還元によって得られるアミンまたは置換アミンである、項目20〜24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
アミンまたは置換アミンは、マンノース単位上の2位にある、項目25に記載の方法。
(項目27)
Zまたはアノマー中心でのスペーサー部分は、アミン−置換アルコキシ基を含む、項目20〜25のいずれかに記載の方法。
(項目28)
さらに、式(1)中のOR 6 の酸素と追加のサッカライドとの間に結合を形成することにより、第二マンノース単位を追加のサッカライドに結合させることを含む、項目20〜27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
追加のサッカライドは、少なくとも1つのマンノース単位を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
追加のサッカライドは、1,6−アルファ−結合を介して、第二マンノース単位に結合されている、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
R 6 はHまたはAcであり、存在する各マンノース単位のアノマー中心は、アルファ配置にある、項目28〜30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
アルファ−結合されたマンノース単位のオリゴ糖の合成方法であって、式(2):
(式中、R 6 は、C1−C6アシルまたはHであり、R 1 、R 3 、R 4 、AzおよびZは項目15で規定するとおりである)を含むマンノース単位を、式(3)
(式中、R x は、C1−C6アシル基を示し、Mは、Hまたはカチオンを示す)の延長モノマーとミツノブ反応条件下で化合させ、1,6−アルファ結合によって連結される2−アザ置換マンノース単位を少なくとも2個含むオリゴ糖を得るステップを含む方法。
(項目33)
ミツノブ反応条件を長時間保ち、これによって、式(4)
(式中、pは1〜20の整数である)のオリゴ糖を得る、項目32に記載の方法。
(項目34)
各Azは、NHAcまたはN 3 を示す、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
pは1〜5である、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
pは2〜10である、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
さらに、オリゴ糖をタンパク質に複合するステップを含む、項目32〜36のいずれかに記載の方法。
(項目38)
タンパク質は、ジフテリアトキソイド、百日咳トキソイド、大腸菌LT、大腸菌ST、緑膿菌外毒素(rΕPA)または破傷風トキソイドから選択される不活性細菌毒素である、項目37に記載の方法。
(項目39)
タンパク質はCRM197である、項目37に記載の方法。
(項目40)
項目32〜36のいずれかに記載の方法によって製造されるオリゴ糖。
(項目41)
項目32〜39のいずれかに記載の方法によって製造される免疫原性化合物。
(項目42)
項目1〜16のいずれかまたは40に記載のオリゴ糖であって、有効量の髄膜炎A型ワクチン成分を対象に投与することによって免疫原性応答を与えるステップを含む方法において使用するためのオリゴ糖。
(項目43)
項目1〜16のいずれかまたは40に記載の少なくとも1種のオリゴ糖と、少なくとも1種の医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目44)
項目1〜19のいずれか、または40または41の化合物を少なくとも1種含む免疫原性組成物。
(項目45)
項目1〜19のいずれか、または40または41の化合物を少なくとも1種含む髄膜炎A型ワクチン。
(項目46)
タンパク質に複合されたオリゴ糖を含む、項目45に記載の髄膜炎A型ワクチン。
(項目47)
免疫原性オリゴ糖の製造に有用なマンノース誘導体を製造する方法であって、
式(2):
の化合物を求電子物質で環化し、式(3):
(ここで、R 2 、R 3 、R 4 およびR 6 は、それぞれ独立してHまたは保護基であり、Elは、求電子物質から誘導される残基を示す)を形成するステップを含む方法。
(項目48)
さらに、Elをリン基で置き換えるステップを含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
さらに、式(2)または式(3)中のOR 2 をアジドで置き換えるステップを含む、項目47に記載の方法。
(項目50)
置き換えるステップは、ミツノブ反応を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
ミツノブ反応は、アジド源として、ホスホリルアジドを使用する、項目50に記載の方法。
(項目52)
2−アジド−2−デオキシ−D−マンノピラノースを製造する改良方法であって、
1,3,4,6−テトラ−O−アシルグルコピラノース誘導体の2位でトリフレートを形成するステップと、
トリフレートをアジド求核剤で置き換えるステップと
を含み、改良として、生成物の単離および精製の間、粗反応混合物の湿気への暴露を最小限にすることを含む方法。
(項目53)
髄膜炎A型に対する保護抗体を誘発し得る免疫原性組成物であって、安定化されたリン含有結合を介して互いに共有結合する少なくとも2個のサッカライド単位を有するオリゴ糖を含む組成物。
(項目54)
オリゴ糖は、安定化されたリン含有結合を介して互いに共有結合する少なくとも2種のマンノース単位を含む、項目53に記載の組成物。
(項目55)
オリゴ糖は、タンパク質に複合されている、項目53〜54のいずれかに記載の組成物。
(項目56)
タンパク質は、アルブミンではない、項目55記載の組成物。
(項目57)
少なくとも2種の異なるオリゴ糖部分を含む、項目53〜55のいずれかに記載の組成物。
(項目58)
安定化されたリン含有結合はホスホネートである、項目53〜57のいずれかに記載の組成物。
(項目59)
ホスホネート結合は、ミツノブ反応によって形成された1,6−結合を含む、項目58に記載の組成物。
(項目60)
少なくとも2種の髄膜炎菌性免疫型に特異的である少なくとも2種の異なるオリゴ糖を含む、項目57記載の組成物。
(項目61)
さらに、肺炎球菌抗原を含む、項目53〜59のいずれかに記載の組成物。
(項目62)
肺炎球菌抗原はポリサッカライドを含む、項目61記載の組成物。
(項目63)
ポリサッカライドは、タンパク質に複合している、項目62記載の組成物。
(項目64)
さらに、髄膜炎血清型A、B、C、W135およびYの少なくとも1種に由来する抗原(単数または複数)を含む、項目53〜63のいずれかに記載の組成物。
(項目65)
抗原は、髄膜炎血清型C、W135またはYから誘導される、項目64記載の組成物。
(項目66)
さらに、アジュバントを含む、項目53〜65のいずれかに記載の組成物。
(項目67)
アジュバントはミョウバンである、項目66記載の組成物。
(項目68)
オリゴ糖は、ジカルボン酸またはその誘導体を含む二官能性試薬を介してタンパク質に複合されている、項目63〜67のいずれかに記載の組成物。
(項目69)
ジカルボン酸は、アジピン酸、スベリン酸またはその誘導体を含む、項目68に記載の組成物。
(項目70)
二官能性試薬は、スクアレートを含む、項目68に記載の組成物。
(項目71)
少なくとも1つのマンノース単位は、そのアノマー中心にアルファ−結合スペーサー部分を含む、項目53〜70のいずれかに記載の組成物。
R3およびR4は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R6は、H、保護基、または他のサッカライド単位に結合するリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH2であり;
nは1または2であり;
Ynは、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、Mがカチオンの場合、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキルであり、またはRはMである)であり;
Zは、OR’、SR’またはNR’2(ここで、各R’は、独立して、H、場合によっては置換されたアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である)であり;あるいは
Zは、他のサッカライド単位に、またはタンパク質に複合するスペーサー部分に結合するリンカーを示す)のオリゴ糖を提供する。
R3およびR4は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R6は、H、保護基、または他のサッカライド単位に結合されたリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH2であり;
nは1または2であり;
Ynは、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、Mが1価のカチオンの場合、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキル、またはRはMである)であり;
Zは、タンパク質に複合され得る部分を示し、これは保護体であってもよい)を含む。
Zは、タンパク質に複合することができ、保護体でも非保護体でもよく、およびタンパク質に複合していてよいスペーサー部分を示し;
各R1は、独立して、H、場合によっては置換されているC1−C6アルキル、またはM(ここで、Mはカチオンを示す)であり;
Xは、OまたはCH2であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、Ac、Bnおよび他の保護基からなる群から選択され;
R6は、H、保護基、ホスフェート、または追加のサッカライド単位への結合基である)のオリゴ糖を提供する。
R3およびR4は、それぞれ独立して、Hまたは保護基を示し;
R6は、H、保護基、または他のサッカライド単位に結合するリンカーを示し;
WおよびXの1つはOであり、WおよびXのもう1つはCH2であり;
nは1または2であり;
Ynは、nが1の場合、ORであり、nが2の場合、1個のYは=Oであり、もう1つのYはOR
(ここで、Mがカチオンの場合、RはH、C1−C6アルキル、C6−C12アリールあるいはC6−C12アリールアルキルであり、またはRはMである)であり;
Zは、OR’、SR’、NR’2またはハロ(ここで、各R’は、独立して、H、場合によっては置換されたアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアシル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である)であり;あるいは
Zは、他のサッカライド単位に、またはタンパク質に複合するスペーサー部分に結合するリンカーを示す)の部分を含む。
トリサッカライドを得るため、ジサッカライド上のTBDMSエーテルを、TREAT−HFを再び使用して収率91%で除去した。続けて、2つのドナーを、ジサッカライドへのカップリングに使用した条件と同じ条件を使用してカップリングし、2種のトリサッカライドを、それぞれ、収率62%および59%で形成した。第二あるいは続きのカップリングの間に得られた収率は、Pozsgayら(A.Berkin,B.Coxon and V.Pozsgay,Chem.Eur.J.,2002,8,4424を参照のこと)によって観察されたように、第一カップリングステップで得られた収率より低かった。したがって、好ましい実施形態では、オリゴ糖中の隣接するマンノース単位間の少なくともいくつかの結合は、典型的には、リン酸ジエステルの代わりにホスホネートを含む。
前記方法によって製造されたオリゴ糖は免疫原性であり、ワクチンのように、髄膜炎菌による感染症に効く免疫応答を誘発するのに有用である。特に、前記式(1)で示される構造を有するオリゴ糖は、哺乳類に投与された時、免疫原性応答を誘発することができ、したがって、式(1)のオリゴ糖を含む組成物を投与することは、抗体の形成を誘発するおよび/または免疫原性応答を付与し、髄膜炎菌A型による感染症に対する少なくとも部分的な抵抗または部分的な免疫を付与するのに有用である。抗体および/または免疫原性応答は、髄膜炎菌A型による感染症に対する保護を付与する。式(1)の部分、特に、式中、WがCH2またはOであり、XがOであり、AzがNHAcである部分を含む化合物は、式(4)の化合物のようにワクチン成分として有用である。
TLCを、可視化のために、AMC(モリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウム(IV)−10%硫酸100g:2g:2L)、または8%H2SO4を使用して、Merckプレコート60F254プレート上で行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040〜0.063mm、Amicon)または逆相ゲル(C18 60A 40〜63μm)で行った。NMRスペクトルは、CDCl3(外部Me4Si、δ=0.00)またはD2O(内部アセトン13Cδ=30.89、1H=2.22)中、25℃で、Varian300MHzまたは400MHz装置で記録した。有機溶液は、減圧下、30℃で濃縮した。
TBAF(2.6g、1.3当量)を、ジエチルC−(2−O−tertブチルジメチルシリル−3,4,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)メタンホスホネート(1、5.36g、7.7mmol)のTHF(150mL)溶液に加えた。20分後、溶剤を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2(4.44g、7.6mmol、99%)を得た。
2−カルボキシベンジルアミドエチル6−O−[メチルC−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(11)。10(73mg、0.066mmol)のMeOH(2mL)溶液に、MeOHに溶解したKOHの原液からのKOH(7.4mg、0.13mmol)を加えた。25分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカのプラグを通してろ過し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、LH−20ゲルカラム(CH2Cl2/MeOH4:1)で精製し、11(70mg、0.066mmol、100%)を得た。
2−カルボキシベンジルアミドエチル6−O−[メチルC−(6−O−[メチルC−(6−O−アセチル−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(12)。8(27mg、0.051mmol)、トリス(4−クロロフェニル)ホスフィン(19mg、0.052mmol)、11(38mg、0.036mmol)およびEt3N(0.025mL、0.18mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、DIAD(0.010mL、0.052mmol)を加えた。40分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc、次いでCHCl3MeOH9:1)で精製した。生成物を、さらに、LH−20ゲルカラム(CH2Cl2/MeOH4:1)で精製し、12(52mg、0.033mmol、92%)を得た。
2−カルボキシベンジルアミドエチル6−O−[メチルC−(6−O−[メチルC−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)ホスホネート]−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)ホスホネート]−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(14)。12(67mg、0.043mmol)のMeOH(2ml)溶液に、MeOHに溶解したKOHの原液からのKOH(4.7mg、0.085mmol、2当量)を加えた。25分後、反応混合物をDCMで希釈し、シリカのプラグを通してろ過し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をLH−20ゲルカラム(CH2Cl2/MeOH4:1)で精製し、13(65mg、0.042mmol、100%)を得た。13(36mg、0.024mmol)のアセトニトリル(0.5ml)溶液に、チオフェノール(0.096ml、0.94mmol、40当量)およびDBU(0.070ml、0.47mmol、20当量)を加えた。2.5時間後、溶剤を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン、次いでCHCl3/Me0H9:1+1.5%TEA)で精製した。残渣をさらに、LH−20ゲルカラム(MeOH+1.5%TEA)で精製し、14(30mg、0.018mmol、75%)を得た。
2−アミノエチル6−O−[C−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノマンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(15)。11(35.1mg、0.033mmol)のアセトニトリル(0.5ml)溶液に、チオフェノール(0.066ml、0.64mmol、20当量)およびDBU(0.048ml、0.32mmol、10当量)を加えた。2時間後、溶剤を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン、次いでCHCl3/MeOH20:1+1.5%TEA)で精製した。生成物をさらに、LH−20ゲルカラム(MeOH1.5%TEA)で精製し、2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル6−O−[C−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−3,4−ジ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(30mg、2.63mmol、79%)を得た。
2−アミノエチル6−O−[C−(6−O−[C−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシル)メタンホスホネート]−2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(16)。14(12mg)のEtOH(4ml)溶液に、HCl類溶液(0.1M、0.25ml)を、次いで触媒量の炭素上Pdを加えた。100psiの水素雰囲気下で一晩撹拌した後、溶液を酢酸ナトリウムで中和した。反応混合物を逆相シリカゲルのプラグおよび31P NMRで精製すると、出発物質の単一生成物への完全な変換を示した。これをさらに、P2−バイオゲルカラムで精製し、16を得た(100%)。
2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−6−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド(24)。化合物23(527g、1.18mmol)を、MS(4Å)を含むCH2Cl2(10mL)に溶解した。ベンジルN−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(300mg、1.54mmol)を、加え、混合物をアルゴン下−20℃で30分撹拌し、次いで、NIS(345mg、1.53mmol)およびAgOTf(触媒)を加えた。30分後、反応混合物をEt3Nで中和し、CH2Cl2で希釈し、Na2S2O3(10%)で洗浄し、ろ過(シリカ)し、濃縮した。クロマトグラフィー(1:0→1:1トルエン−EtOAc)により、24(595mg、1.02mmol、86%)を得た。[α]D+46°(c1.0、CHCl3);
(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−6−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)トリエチルアンモニウム塩(28)。25(325mg、0.60mmol)および27(217mg、0.47mmol)の混合物を、ピリジン(3mL)に溶解した。ピバロイルクロライド(144μL、1.18mmol)を加え、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、I2(143mg、0.56mmol)のピリジン−H2O(3mL、49:1)溶液を加えた。0℃で酸化を完了し、混合物をCHCl3で希釈し、Na2S2O3(10%)および冷TEAB(0.5M)で洗浄した。ろ過(綿)、濃縮、およびクロマトグラフィー(1:0→10:1、CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)により、28(469mg、0.45mmol、96%)を得た。[α]D+52°(c1.0、CHCl3);
(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)トリエチルアンモニウム塩(29)。化合物28(472mg、0.46mmol)をTHF(10mL)に溶解し、TREAT−HF(372μL、2.28mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃縮、シリカゲル(1:0→5:1、CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)上での精製を行い、29(390mg、0.42mmol、91%)を得た。[α]D+34°(c1.0、CHCl3);
(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−6−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(30)。27(273mg、0.51mmol)および29(357mg、0.39mmol)の混合物に、ピリジン(3mL)中、塩化ピバロイル(119μL、0.97mmol)を加えた。2時間後、混合物を−40℃に冷却し、I2(119mg、0.47mmol)のピリジン−H2O(3mL、49:1)溶液を加えた。温度が−10℃に達した時、混合物をCHCl3で希釈した。Na2S2O3(10%)、冷TEAB(0.5M)による抽出、ろ過(綿)およびクロマトグラフィー(l:0→5:1CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)によって、30(351mg、0.24mmol、62%)を得た。[α]D+68°(c1.0、CHCl3);
(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−6−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(31)。化合物30(83mg、0.056mmol)をMeOH(3mL)に溶解し、NiCl2(H2O)6を加えた(触媒)。少量のNaBH4を0℃で1時間かけて加えることによって、還元を行った。次いで、混合物を無水酢酸に供し、次いで、希釈(MeOH)および濃縮を行った。残渣を、シリカゲル(1:0→5:1、CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)およびLH−20ゲル(MeOH+1.5%Et3N)で精製し、化合物31(76mg、0.050mmol、89%)を得た。[α]D+63°(c1.0、CHCl3);
2−アミノエチル−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−6−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(32)。化合物31(37mg、0.024mmol)のMeOH(1.5mL)溶液に、アンバーライトIR−45(OH−)樹脂(40mg)および活性炭上のバラジウムを加えた。混合物を、100psiで一晩水素分解し、希釈(MeOH)し、遠心分離し、濃縮した。逆相ゲル(1:0→0:1、H2O−MeOH)上で精製し、32(28mg、0.020mmol、83%)を得た。[α]D+60°(c1.0、MeOH);
2−アミノエチル(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(33)。TREAT−HF(17μL、0.10mmol)のTHF(1.5mL)溶液を、Et3N(17μL、0.12mmol)で処理した。この溶液を、化合物32(28mg、0.020mmol)に加えた。室温で30分撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相ゲル(1:0→0:1、H2O−MeOH)で精製し、33(22mg、0.017mmol、85%)を得た。[α]D+45°(c1.0、MeOH);
2−アミノエチル(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(34)。化合物33(22mg、0.017mmol)を、MeOH(1mL)に溶解し、NaOMe(1M)を加えた。30分後、混合物を濃縮し、残渣を逆相ゲル(H2O→MeOH)で精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、34(14mg、0.016mmol、94%)を得た。[α]D+12.4°(c0.5、MeOH);
エチル3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−1−チオ−α−D−マンノピラノシド(36)。CH2Cl2(10mL)に溶解された化合物35(171mg、0.51mmol)に、テトラゾール(125mg、1.78mmol)およびN−N−ジイソプロピルホスホルアミデート(264μL、0.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。mCPBA(176mg、1.02mmol)を0℃で加え、撹拌を30分続けた。混合物を希釈(CH2Cl2)し、Na2S2O3(10%)およびNaHCO3で洗浄した。ろ過(Na2SO4)、濃縮およびクロマトグラフィー(10:1→2:1、トルエン−EtOAc)により36(200mg、0.34mmol、67%)を得た。[α]D+92°(c1.0、CHCl3);
3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−α−D−マンノピラノシド(37)。化合物36(281mg、0.47mmol)を湿潤CH2Cl2(10mL)に溶解し、−20℃に冷却した。NIS(137mg、0.61mmol)およびAgOTf(触媒)を加え、混合物を−20℃で30分撹拌した。混合物を希釈(CH2Cl2)し、Na2S2O3(10%)で洗浄し、ろ過(Na2SO4)し、濃縮した。クロマトグラフィー(2:1→0:1、トルエン−EtOAc)により、17(201mg、0.37mmol、79%)を得た。
3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−α−D−マンノピラノシル−水素−ホスホネート・トリエチルアンモニウム塩(38)。イミダゾール(349mg、5.13mmol)、PCl3(128μL、1.47mmol)およびEt3N(765μL、5.49mmol)の混合物をMeCN(10mL)中、0℃で30分撹拌した。化合物37(201mg、0.37mmol)のMeCN(10mL)溶液を0℃で30分かけて加えた。次いで、反応混合物を室温で10分撹拌し、TEAB(0.5M)でクエンチし、濃縮した。残渣を希釈(CHCl3)し、TEAB(0.5M)で洗浄し、ろ過(綿)し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1:0→10:1、CHCl3−MeOH+1.0%Et3N)に供し、38(243mg、0.34mmol、92%)を得た。[α]D+55°(c1.0、CHCl3);
2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(39)。38(96mg、0.13mmol)および29(103mg、0.11mmol)の混合物をピリジン(3mL)に溶解した。ピバロイルクロライド(34μL、0.28mmol)を加え、混合物をアルゴン下室温で2時間撹拌した。混合物を−40℃に冷却し、I2(34mg、0.13mmol)のピリジン−H2O(3mL、49:1)溶液を加えた。酸化を−10℃で完了し、混合物をCHCl3で希釈し、Na2S2O3(10%)および冷TEAB(0.5M)で洗浄した。ろ過(綿)、濃縮およびクロマトグラフィー(1:0→5:1、CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)によって、39(106mg、0.065mmol、59%)を得た。[α]D+80°(c1.0、CHCl3);
2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−トリエチルアンモニウム塩(40)。化合物39(76mg、0.047mmol)を、MeOH(3mL)に溶解し、NiCl2(H2O)6を加えた(触媒)。少量のNaBH4を0℃で30分かけて加えることにより、還元を行った。次いで、混合物を無水酢酸に供し、次いで、希釈(MeOH)および濃縮を行った。残渣を、シリカゲル(1:0→5:1、CHCl3−MeOH+0.5%Et3N)およびLH−20ゲル(MeOH+1.5%Et3N)で精製し、化合物40(50mg、0.030mmol、64%)を得た。
2−アミノエチル(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ホスフェート−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−3,4−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)トリス−トリエチルアンモニウム塩(41)。化合物40(46mg、0.027mmol)のMeOH(2mL)溶液に、アンバーライトIR−45(OH−)樹脂(46mg)および活性炭上のバラジウムを加えた。混合物を100psiで一晩水素分解し、希釈(MeOH)し、遠心分離し、濃縮した。逆相ゲル(1:0→0:1、H2O−MeOH)による精製により、41(34mg、0.023mmol、85%)を得た。[α]D+43°(c1.0、MeOH);
2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ジベンジルホスフェート−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)ビス−ナトリウム塩(42)。化合物40(50mg、0.030mmol)を、MeOH(3mL)に溶解し、NaOMe(1M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮および逆相ゲル(1:0→0:1、H2O−MeOH)による精製によって、42(30mg、0.024mmol、80%)を得た。
2−アミノエチル(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−6−O−ホフフェート−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシルホスフェート)−(1→6)−(2−アセトアミド−2−アジド−2−デオキシ−α−D−マンノピラノシド)トリス−ナトリウム塩(43)。化合物42(30mg、0.024mmol)を、MeOH(2mL)に溶解した。アンバーライIR−45(OH−)樹脂(30mg)および活性炭上のバラジウムを加えた。混合物を100psiで一晩水素分解し、希釈(MeOH)し、遠心分離し、濃縮した。逆相ゲル(1:0→0:1、H2O−MeOH)による精製により、43(15mg、0.015mmol、64%)を得た。[α]D+13.6°(c0.5、MeOH);
免疫原性に関して、ホスホジエステルに代えたC−ホスホネートの影響およびMenAサッカライドの安定性を調べるために、髄膜炎菌Aグループポリサッカライドの繰返し単位のトリマーに類似の合成オリゴ糖を合成し、キャリアタンパク質CRM197に複合した。該グリコ複合体を、マウスで物理化学的特性および免疫原性を確認するために分析した。複合体の構造は以下のとおりである。
複合体は、サッカライド、タンパク質、未結合(遊離)サッカライドの含量に関して特徴付けた。さらに、特異的な抗MenA抗体に対するSDS−PAGEおよびウェスタンブロットを行った。
総リンおよびタンパク質の含有量に関して、凍結乾燥された生成物を生理食塩水で再構成し(最終濃度=0.8mg/ml)、比色定量テストによってアッセイした(MicroBCAアッセイ)。次いで、リン含有量を、適正な変換因数を用いて、総サッカライド含有量に変換した。
合成オリゴ糖を有する複合体の免疫原性を、ELISAおよび殺菌アッセイで分析した。BALB/cマウス(8匹/グループ)を、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを使用して、および使用せずに処方した、精製糖複合体で免疫化した。表1に示す、免疫化プロトコルは、0日目、14日目および28日目の3回の投与(各200ng)を含み、最終出血は42日目であった。ポスト1、ポスト2およびポスト3投与血清を分析し、特異的全IgGおよび対応する抗体機能活性を決定した。MenA−CRM2011は、野生型のMenA複合体である。
マウス血清におけるIgG抗体応答の特異的定量に関し、血清をELISAアッセイで分析した。A型、C型、W135型およびY型ポリサッカライド抗原(MenA、MenC、MenW、MenY)に対する全IgG力価を線形回帰曲線によって計算し、ELISA単位/ml(EU/ml)として表した。血清力価は、標準血清の滴定曲線に対する比較から得た。
ワクチン免疫化により誘発された機能性抗体を、インビトロでの髄膜炎菌の補体媒介性溶解を測定することによって分析した(Goldschneiderら、1969)。新生児ウサギの補体の市販のロットを、補体源として使用した(Pelfreezeロット番号09958)。
物理化学的特性
物理化学的分析の結果は、複合体のグリコシル化度が非常に低いことを示す。また、低い複合度は、ウェスタンブロットで得られた低いシグナルによっても、および複合体とCRMリファレンスとの間のSDS−PAGEにおいてわかったわずかな差によっても示されている。複合条件および複合体の精製は最適であり得る。
得られた結果を表2および図4に示す。各単一動物からのELISA力価を測定し、ELISA単位/ml(EU/ml)で表す。各グリコ複合体に対する特異的抗体応答を、対応する免疫化グループの幾何学的平均力価(GMT)として計算した。
血清殺菌力価を、各免疫化グループから製造した血清プールで測定した。殺菌力価は、T0で測定したコントロールCFU/mlに比較して、反応混合物のCFU/mlにおいて50%減少させる結果となる相反的血清希釈として表す。殺菌価は、血清群A株F8238に対して測定した。SBAb抗体力価を、表3(MenA−CRMは、野生型コントロールである)に報告する。
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