JP2013107912A - 糖尿病による足切断を予防するための、上皮成長因子(egf)を含有する局所組成物の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】糖尿病患者のグレードIV及びVの糖尿病性足潰瘍を治療するための、ホスファチジルコリンを含む変形性又は従来のリポソームに封入され又は結合された、有効量の上皮成長因子を含む局所医薬品製剤。
【選択図】なし
Description
EGFが導入されたリポソームの製造
10mg/mLの濃度のホスファチジルコリンを、50mL丸底フラスコ内の無水エタノールに溶解した。フラスコの壁面に乾燥脂質被膜が形成されるまで、溶媒を、回転式蒸発によって除去した。EGFをリポソームに封入するため、EGFを含有する緩衝水溶液で乾燥脂質被膜を水和し、撹拌によって均質化した。小胞のサイズを縮小するために、小胞の平均サイズが約100nmになるまで、懸濁液を100nm孔径ポリカーボネート膜に何回か通して押し出した。EGFが導入されたリポソームの懸濁液を、4℃で40分間、100000×gで遠心分離して、封入されたEGFから封入されていないEGFを分離した。上澄みを新しい試験管に移し、ペレットを、pH7.2のリン酸緩衝液に再懸濁した。遠心分離ステップを、同じ条件下でもう1回繰り返し、上澄みを新しい試験管に移し、最初の遠心分離ステップの上澄みと混合した。ペレット(EGFが導入されたリポソームを含有する)を、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩液中に再懸濁した。この最後の調製物を、使用まで4℃で保存した。
合計で85.8mgのホスファチジルコリン及び11.7mgのデオキシコール酸ナトリウムを、100μLの温かい無水エタノールに溶解し、リン酸緩衝液900μLで希釈し、乳状の外観を有する均質懸濁液が得られるまでかき混ぜた。このリポソーム調製物を、小胞の平均サイズが約100nmになるまで100nm孔径サイズのポリカーボネート膜に何回か通して押し出した。変形性リポソームにEGFを導入するため、リポソーム懸濁液100μLと、種々(250、500、又は1000μg)の量のEGFを含有する溶液25μLとを混合し、この混合物を4℃で24時間インキュベートした。
リポソーム内へのEGFの封入効率の決定
リポソーム内へのEGFの組込み効率を決定するため、リポソーム懸濁液を高速で遠心分離し、得られたペレット(EGFが導入されたリポソーム)及び上澄み(EGFを含まない)のタンパク質含量を決定した。リポソームの懸濁液を、4℃で40分間10000×gで遠心分離した。上澄みを新しい試験管に移し、ペレットを、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩液に再懸濁した。遠心分離ステップを、同じ条件下でもう1回繰り返し、上澄みを新しい試験管に移し、最初の遠心分離ステップの上澄みと混合した。ペレット(EGFが導入されたリポソームを含有する)を、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩液500μLに再懸濁した。次いでペレット又は上澄みのタンパク質を抽出し、0.5%(v/v)トリトンX−100をサンプルに添加し、これらを逆相高性能液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)にかけることによって、脂質から分離した。タンパク質含量を、吸収波長226nmでRP−HPLCにより得られたクロマトグラムの曲線下の面積に基づいて決定した。リポソーム内へのEGFの組込み効率は、ペレット(EGFが導入されたリポソーム)のタンパク質含量と、封入プロセスの開始時に添加された全タンパク質含量との比に100%を掛けたものとして決定された。
リポソームのサイズ及び形態の決定
リポソームのサイズ及び形態を決定するために、リポソームのサンプルを透過電子顕微鏡法によって分析した。リポソームは、酢酸ウラニルを用いたネガティブ染色によって視覚化した。ネガティブ染色されたサンプルを、80kVで作動する透過型電子顕微鏡Jeol−JEM 2000EX下で観察した。各リポソーム調製物に対応する電子顕微鏡写真を、スキャナを使用することによってデジタル化し、リポソームの直径を、DIGIPATバージョン3.3ソフトウェア(EICISOFT、Havana、キューバ)を使用することによって測定した。粒度を、各顕微鏡写真に示されるリポソームの総数に対して平均化し、3つの独立した測定の平均±標準偏差として表した。
EGFが導入されたリポソームを含有するゲル製剤の製造
EGFが導入された変形性又は従来のリポソームの懸濁液を、pH7.2のリン酸緩衝液で1.5倍に希釈し、pH7.2で緩衝させたカルボマー(Carbopol 940)を、1.25%(w/v)の最終濃度で添加した。この製剤は、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)0.02%(w/v)、EDTA 0.1%(w/v)、パラヒドロキシ安息香酸メチル0.25%(w/v)、ベンジルアルコール0.525%(w/v)、水酸化ナトリウム0.2%(p/v)、及びグリセロール3%(w/v)も含有した。
生体外EGF酵素分解に対する、リポソーム内へのEGF封入の保護効果の実証
この実験は、従来の又は変形性リポソーム内へのEGFの封入が、糖尿病による足の組織のタンパク質分解環境でEGFの完全性を保持するのに有利であるかどうかについて、評価することを目的とした。この目的のため、局所麻酔後に糖尿病患者の足潰瘍組織から採取した生検材料を、pH7.2のリン酸緩衝生理食塩液に再懸濁した。EGFが含まれず又はリポソーム内に封入されたEGFの、合計25μgをサンプルに添加し、37℃で20、40、又は60分間インキュベートした。次いで酢酸50%(v/v)を添加して反応を停止させた。トリトンX−100 5%(v/v)を添加した後、サンプルを4000rpmで15分間遠心分離し、孔径0.2又は0.45μmのポリカーボネートフィルターに通して濾過した。サンプルのEGFの含量を、RP−HPLCにより226nmで得られたクロマトグラムの曲線下の面積と相関させることによって定量した。インキュベーション後に残されるEGFの%を、インキュベーション後にサンプル中に残されたEGFの含量と、最初に添加されたEGFの含量との比に100%を掛けたものとして計算した。表2に示されるデータは、糖尿病による足の生検を行った後、リポソーム(従来の又は変形性)に封入されたEGFを含有するサンプルが、封入されたEGFを含有しないサンプルの場合よりも多量の無傷のEGFを保存することを証明する。
急性及び制御された遅鈍型病変の実験モデルにおける、EGF含有製剤の効力の実証
制御された急性病変の実験モデル
下記の実験は、満足のいく予後の急性病変における、EGFが導入された(変形性又は従来の)リポソームを主成分とする局所使用のための新しい医薬品製剤の、瘢痕化効果を評価する目的で行った。
動物で生成された潰瘍を、入力オーダー/グループクロスマッチテーブルを使用することによって、下記の実験治療グループに無作為に割り当てた。
グループI−治療無し。
グループII−プラセボ(変形性リポソームを含まない製剤−EGFが無い)を局所的に施用。
グループIII−皮下注射針の使用による、1ml当たり75μgを含有するEGF溶液の浸潤。浸潤は、創傷の縁部及び底部で行った。
グループIV−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを25μg含有する、従来のリポソームの製剤による治療。
グループV−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを75μg含有する、従来のリポソームの製剤による治療。
グループVI−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを25μg含有する、変形性リポソームの製剤による治療。
グループVII−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを75μg含有する、変形性リポソームの製剤による治療。
病変を、透明なアセテートシート上でトレースして、下記の時間で創傷収縮動態を計算した:時間0は、開放病変領域が100%であり且つ創傷収縮が0%であることを表し、時間1は、病変誘発後72時間を表し、時間2は、病変誘発後5日を表し、時間3は、病変誘発後7日を表し、時間4は、病変誘発後9日を表す。第9日目は、この研究の終わりとして設定し、このとき、これらの病変の自然発生的な瘢痕化の動態に関する事前の経験に従って、動物を犠牲にした。トレースした病変境界の画像をデジタル化した。病変の面積及び収縮%を、画像解析ソフトウェアDIGIPATを使用することにより計算した。各パラメータの統計解析を、ノンパラメトリックMann Whitney U検定を使用することにより、SPSSパッケージで行い、有意レベルはp<0.05と仮定した。
下記の実験は、糖尿病患者の病変をシミュレートする、予後が不十分な慢性病変での、EGFを含有する伝統的な又は変形性リポソームを主成分とした局所使用される新しい医薬品製剤の、瘢痕化の効果を評価することを目的とした。
動物で生成された潰瘍を、入力オーダー/グループクロスマッチテーブルを使用することによって、下記の実験治療グループに無作為に割り当てた。
グループI−治療無し。
グループII−プラセボ(変形性リポソームを含まない製剤−EGFが無い)を局所的に施用。
グループIII−皮下注射針の使用による、1ml当たり75μgを含有するEGF溶液の浸潤。浸潤は、創傷の縁部及び底部で行った。
グループIV−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを25μg含有する、従来のリポソームの製剤による治療。
グループV−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを75μg含有する、従来のリポソームの製剤による治療。
グループVI−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを25μg含有する、変形性リポソームの製剤による治療。
グループVII−局所的に施用された、物質1g当たりEGFを75μg含有する、変形性リポソームの製剤による治療。
病変を、透明なアセテートシート上でトレースして、下記の時間で創傷収縮動態を計算した:時間0は、開放病変領域が100%であり且つ創傷収縮が0%であることを表し、時間1は、病変誘発後72時間を表し、時間2は、病変誘発後5日を表し、時間3は、病変誘発後7日を表し、時間4は、病変誘発後9日を表す。第9日目は、この研究の終わりとして設定し、このとき、これら病変の自然発生的な瘢痕化の動態に関する事前の経験に従って、動物を犠牲にした。トレースした病変境界の画像をデジタル化した。病変の面積及び収縮%を、画像解析ソフトウェアDIGIPATを使用することにより計算した。各パラメータの統計解析は、ノンパラメトリックMann Whitney U検定を使用することにより、SPSSパッケージで行い、有意レベルはp<0.05と仮定した。
EGFの濃度を決定するために、皮膚病変よりも深い組織の組織学的カット(1cm)を、病変誘発後20分、1時間、4時間、8時間、16時間、及び24時間に行った。組織を、リン酸緩衝生理食塩液中で均質化した。EGFの濃度を酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定した。表6aに示されるように、リポソームをベースにしたEGF製剤は、皮下注射針の助けを借りてEGFを浸潤させることによって得られた場合(実験グループIII)と同様に、病変よりも深い組織領域への多量のEGFの輸送をもたらした(実験グループIV、V、VI、及びVII)。
進行した糖尿病性足潰瘍の患者における、EGFが導入されたリポソーム局所製剤の効力の決定
進行した糖尿病性足潰瘍の患者における患部への、物質1g当たりEGFを25又は75μg含有する従来の又は変形性リポソームをベースにした局所製剤の投与は、皮下注射針の助けを借りたEGF浸潤によって得られたものと同様の結果をもたらし、それと同時に、注射に伴う痛み及び感染の危険性が有利に回避されることを示した。
Claims (6)
- 糖尿病患者のグレードIV及びVの糖尿病性足潰瘍を治療するための、ホスファチジルコリンを含む変形性又は従来のリポソームに封入され又は結合された、有効量の上皮成長因子を含む局所医薬品製剤。
- 上皮成長因子の高バイオアベイラビリティーが、前記潰瘍よりも深い組織で実現される、請求項1に記載の局所医薬品製剤。
- 製剤を、潰瘍の表面及び周囲に施用する、糖尿病による足の切断を予防するための、請求項1及び2に記載の局所医薬品製剤。
- 変形性又は従来のリポソームに封入され又は結合された、有効量の上皮成長因子を含有する局所医薬品製剤であって、リポソームが、ホスファチジルコリンを含み、慢性糖尿病性足潰瘍よりも深い組織で上皮成長因子の高バイオアベイラビリティーをもたらし、糖尿病による足の切断を予防するのに有用な局所医薬品製剤。
- 有効量の上皮成長因子が、0.025から0.075mg/g物質の範囲内である、請求項4に記載の局所医薬品製剤。
- 有効量の上皮成長因子が、0.075mg/g物質である、請求項4に記載の局所医薬品製剤。
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