JP2013082739A

JP2013082739A - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JP2013082739A
Application number: JP2013005463A
Authority: JP
Inventors: Kojiro Morimitsu; 康次郎森光; Kikue Kubota; 紀久枝久保田; Mihoko Hiruma; 美穂子比留間
Original assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Current assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2013-05-09

Abstract

【課題】血小板凝集による様々な症状を軽減し、もしくは予防することができる、新規な血小板凝集抑制剤、特により簡便に入手できると共に、大量生産が容易に実現可能な血小板凝集抑制剤の提供。
【解決手段】式（１）乃至（３）

で示される含酸素環状構造を有する化合物群から選ばれた少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。本発明はさらに、上記の血小板凝集抑制剤を有効成分とする、血流改善剤および抗血栓剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、血小板凝集抑制剤に関するものである。さらには、本発明は、血小板の凝集を抑制することによる血流改善剤および抗血栓剤などに関するものである。

各種プロスタグランジン類やトロンボキサンなどは、アラキドン酸を出発物質として生合成されることが知られている。これらのアラキドン酸代謝産物は、生体内の各種調節機構に関与していることが知られている一方、炎症や血栓の生成にも深く関与していることも知られている。

特に、近年、一般に血液の流動性の改善などに対する関心が高まっており、このアラキドン酸の代謝経路を制御することによって、様々な症状を緩和する方法が注目されている。たとえば、辛夷の成分を有効成分とする血小板凝集抑制剤および血栓治療剤（特許文献１参照。）、シイタケ抽出物を有効成分とする血栓予防または改善剤（特許文献２参照。）、キノリルメトキシフェニル酢酸やその誘導体によるアラキドン酸代謝の抑制（特許文献３参照。）、桑白皮や甘草の抽出物またはその成分によるアラキドン酸代謝異常の治療（特許文献４参照。）、モルギンまたはその誘導体によるアラキドン酸代謝を阻害する方法（特許文献５参照。）、カンキツ果皮抽出物によりアラキドン酸代謝酵素を阻害する方法（特許文献６参照。）、およびオイゲノール誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤（特許文献７参照。）などが提案されている。

また、カプサイシンやトウガラシ抽出物が血流促進効果を有することが知られているが、これらは刺激が強いため投与方法や投与量に制限があるなど使用方法や用途が限られている。

特開平０４−３６８３３４号公報再公表公報ＷＯ２００５／０３４９７４特開平０６−１５７４６３号公報特開平０７−０１７８５９号公報特開平０８−１１３５３６号公報特開平０８−２４５４１２号公報特開平０４−１７８３２４号公報

本発明の目的は、血小板の凝集が原因で引き起こされる様々な生体への悪影響の症状を軽減し、もしくは予防することができる、新規な血小板凝集抑制剤を提供することであり、特に、より簡便に入手できるとともに、大量生産が容易に実現可能な血小板凝集抑制剤を提供することにある。

本発明の血小板凝集抑制剤は、下記式（１）乃至（３）

（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の直鎖のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の直鎖のアルコキシ基を表し、破線は単結合または二重結合であることを表す。）で示される含酸素環状構造を有する化合物群から選ばれた少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤である。

また、本発明の血小板凝集抑制剤は、３−プロピリデンフタリド、３−ブチリデンフタリド、２，３−ジヒドロベンゾフラン、８−メトキシソラレンからなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤である。

また、本発明においてはさらに、前記の血小板凝集抑制剤を用い、血小板凝集抑制剤を有効成分とする血流改善剤または抗血栓剤などとすることができる。

本発明の血小板凝集抑制剤によれば、血小板の凝集を抑制し、血流の促進、血栓の予防および緩和の効果を得ることができる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、香料として使用実績がある化合物であり、刺激性などは極めて小さく、飲食品や香粧品類など幅広く添加することができる。また、本発明の化合物群は容易に合成ができるため、大量生産が可能である。

本発明の、下記式（１）乃至（３）

（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の直鎖のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の直鎖のアルコキシ基を表し、破線は単結合または二重結合であることを表す。）で示される含酸素環状構造を有する化合物群は、いずれも公知の方法によって製造することができる。

これらの化合物群の内、上記式（１）の化合物としては、３−プロピリデンフタリドと３−ブチリデンフタリドが一般に市販されており、より容易に入手することができるため好ましく用いられる。上記式（２）の化合物としては、８−メトキシソラレンが一般に市販されており、より容易に入手することができるため好ましく用いられる。上記式（３）の化合物としては、２，３−ジヒドロベンゾフランが一般に市販されており、より容易に入手することができるため好ましく用いられる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、用途に応じて、エタノール、水、プロピレングリコール、グリセリン、食用油脂またはそれらの混合溶液などの溶剤、医薬や食品に適用可能な塩類、糖、糖アルコール、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、色素および香料などを適宜配合することができる。

本発明の血小板凝集抑制剤において、前記の式（１）〜（３）の化合物群の含有量は、単独の化合物もしくは複数化合物を組み合わせた組成物で、０．０００１〜１００質量％であることが好ましい。

本発明の血小板凝集抑制剤の形態は、特に限定されない。例えば、液状のままでもよく、公知の方法によって乳化、分散および粉末化するなど、形態は用途に応じて適宜選択することができる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、ビタミン、ミネラルおよびアミノ酸などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤およびその他の薬剤などと配合して使用することができる。また、本発明の血小板凝集抑制剤は、他の血小板凝集抑制剤と併用してもよい。

本発明の血小板凝集抑制剤を、医薬品もしくは医薬部外品として製剤化する場合は、必要に応じて安定化剤、着色剤、嬌味剤、香料、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤および経皮吸収剤などを加え、液剤、粉剤、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、懸濁剤、座剤、浴剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼付剤、注射液および点眼剤など任意の剤形を選択することができるが、本発明の血小板凝集抑制剤は、その緩和な作用から健康補助の目的に特に適していることから、特に経口摂取に適した剤形が好ましい。

本発明の血小板凝集抑制剤に用いられる有効成分は、その多くが従来から主に香料として使用されている化合物であるため、飲食品や香粧品などに添加することができる。例えば、乳飲料、清涼飲料、嗜好飲料、アルコール飲料などの飲料、チョコレート、キャンディ、錠菓、ガム、スナック菓子、クッキー、ケーキ、その他焼き菓子などの菓子類、氷菓、アイスクリームなどの冷菓類、即席麺類、レトルト食品、冷凍食品などの調理食品、調味料、栄養補助食品および介護職などの食品類に添加することにより、血流促進や血栓予防など健康維持の機能を付加することができる。

本発明の血小板凝集抑制剤を飲食品に添加する場合、添加量は、０．００１〜５質量％であることが好ましい。

本発明の血小板凝集抑制剤を飲食品に添加する方法は、必要に応じて、乳化剤、分散剤および安定化剤などを加えることもできる。

本発明の血小板凝集抑制剤を飲食品に添加する場合は、ビタミン、ミネラルおよびアミノ酸などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤、食物繊維、血小板凝集抑制以外による血流促進剤および抗血栓剤など他の機能性成分を、本発明の血小板凝集抑制剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、香水、化粧水、ファンデーション、口紅、クリーム、ローション、乳液、ジェル、パック、日焼け止めおよびサンオイルなどの化粧品類、石鹸、ボディーシャンプー、洗顔料などの身体洗浄剤、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント剤、整髪料、染毛剤、パーマネント剤、養毛剤などの毛髪化粧料、シェービングフォーム、シェービングクリーム、アフターシェーブローション、歯磨き、洗口剤、粉末洗剤、液体洗剤、漂白剤、柔軟剤、浴剤、衛生用品および避妊具などの香粧品類に添加することができる。

本発明の血小板凝集抑制剤を香粧品類に添加する場合、添加量は、０．００１〜１５質量％であることが好ましい。

本発明の血小板凝集抑制剤を香粧品に添加する方法は特に限定されないが、必要に応じて乳化剤、分散剤、安定化剤および賦形剤などを加えることもできる。

本発明の血小板凝集抑制剤を香粧品に添加する場合は、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、保湿剤、紫外線吸収剤、抗菌剤、抗かび剤、メラニン生成抑制剤、養毛剤、冷感剤、温感剤、吸収促進剤、血小板凝集抑制以外による血流促進剤および抗血栓剤など他の機能性物質を、本発明の血小板凝集抑制剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。

（試験方法）
人の血液に１０％濃度になるように３．８％クエン酸ナトリウム液を加え、この血液を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上層部を採取して、これを多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。さらに、下層部を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上層部から乏血小板血漿（ＰＰＰ）を採取して、これを血小板凝集能測定時におけるコントロールとした。

測定装置として、興和株式会社製の血小板凝集能測定装置（コーワＰＡ−２０）を使用し、被験物質を加えず、凝集惹起剤のみを加えた対象凝集曲線に対する最大凝集率を１００％としたときの各試料濃度段階の最大凝集率を求めた。

被験物質を測定容器に入れ、さらにＰＲＰ２７０μｌを加えたものを測定装置に設置し、３７℃の温度で撹拌しながら３０秒間インキュベートした。続いて、３０秒以内に凝集惹起剤として０．２Ｍに調整したアラキドン酸のメタノール溶液を２μｌ加え、測定容器設置から７分後までの凝集率を測定した。

血小板凝集阻害活性は、次の計算方法により血小板凝集阻害率を求めることで評価した。

（血小板凝集阻害率計算法）
・ＰＲＰ＋アラキドン酸のみを加えたときの最大凝集率をＡとする。
・被験物質＋ＰＲＰ＋アラキドン酸を加えたときの最大凝集率をＢとする。
・凝集阻害率（％）をＣとすると
Ｃ＝１００−Ｂ／Ａ×１００
（試験結果）
前記の試験方法において、被験物質の濃度が１ｍＭとなる量を添加した条件下で血小板凝集阻害活性を測定した。その試験結果を、表１にアラキドン酸惹起における血小板凝集阻害率（％）で示す。また、表１中に比較例として、従来血小板凝集阻害活性が知られている市販のトウガラシチンキと、血流改善効果が知られている松樹皮抽出物の試験結果を収載した。

表１に示すように本発明の化合物には、トウガラシチンキや松樹皮抽出物と比較して、同等またはそれ以上に強力な阻害活性が確認された。

被験物質を測定容器に入れ、さらにＰＲＰ２７０μｌを加えたものを測定装置に設置し、３７℃の温度で撹拌しながら３０秒間インキュベートした。続いて、３０秒以内に凝集惹起剤として上記ＰＲＰ中の濃度が１５μＭになるよう調整したカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）のメタノール溶液を加え、測定容器設置から７分後までの凝集率を測定した。試験試料が１ｍＭで５０％以上の阻害活性を示した場合は、順次濃度を半分に落として活性を測定した。

カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）による血小板凝集阻害活性は、次の計算方法により血小板凝集阻害率を求めることで評価した。

（血小板凝集阻害率計算法）
・ＰＲＰ＋Ａ２３１８７のみを加えたときの最大凝集率をＡとする。
・被験物質＋ＰＲＰ＋Ａ２３１８７を加えたときの最大凝集率をＢとする。
・凝集阻害率（％）をＣとすると
Ｃ＝１００−Ｂ／Ａ×１００
（試験結果）
前記試験方法において、被験物質の濃度が１ｍＭから開始して、順次、阻害活性が消失するまで試料を１／２希釈して添加し、血小板凝集阻害活性を測定した。カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）惹起時の血小板凝集阻害率（％）を表２に示す。

表２に示すように本発明の化合物には、３０μＭ以下の低濃度においても強い阻害活性が確認された。

以下に、本発明の血小板凝集抑制剤の製剤例について、一例を示す。

・錠剤配合例（配合割合は質量比である。）
──────────────────────
本発明の血小板凝集抑制剤５．０
６％ＨＰＣ乳糖８０．０
ステアリン酸マグネシウム４．０
バレイショデンプン６．０
──────────────────────

・軟膏剤配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
白色ワセリン２０．０
ステアリルアルコール２２．０
プロピレングリコール１２．０
ラウリル硫酸ナトリウム１．５
パラベン０．２
本発明の血小板凝集抑制剤５．０
精製水３９．３
─────────────────────────

・入浴剤配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――─
炭酸水素ナトリウム５０．０
硫酸ナトリウム４５．０
本発明の血小板凝集抑制剤１．３
香料０．７
色素３．０
───────────────────────

以下に、本発明の血小板凝集抑制剤の食品への配合例について一例を示す。

・アイスクリーム配合例（配合割合は質量比である。）
────────────────────────
全脂練乳１０．０
生クリーム９．４
無塩バター２．０
脱脂粉乳３．４
砂糖１２．０
安定剤０．３
乳化剤０．２
ｐＨ調整剤０．１
カラメル色素０．１
本発明の血小板凝集抑制剤０．０１
香料０．０１
水４９．０
────────────────────────

・クッキー生地配合例（配合割合は質量比である。）
────────────────────────
薄力粉６２．５
全粒粉３７．５
ショートニング３０．０
全卵３０．０
砂糖２０．０
水飴１．０
脱脂粉乳５．０
食塩１．２
食用油脂３０．０
重炭酸ソーダ１．０
重炭酸アンモニウム１．０
本発明の血小板凝集抑制剤０．１
香料０．３
水１１．０
────────────────────────

・チョコレート配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
カカオ液１２．０
カカオバター２４．０
ショ糖３３．０
フルクリームミルクパウダー１９．０
スキムミルクパウダー１１．４
レシチン０．５
本発明の血小板凝集抑制剤０．０１
香料０．１
─────────────────────────

・ノンオイルドレッシング配合例（配合割合は質量比である。）
─────────────────────────
濃口醤油１０．０
醸造酢６．０
リンゴ酢５．０
レモン果汁４．０
液糖７．０
食塩２．０
調味料７．０
香料０．２
本発明の血小板凝集抑制剤０．０１
水５０．０
─────────────────────────

・飲料配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――───
果糖ぶどう糖液糖６０．０
アップル透明果汁４．３
クエン酸２．３
クエン酸三ナトリウム０．８
アスコルビン酸０．２
スクラロース０．０３
アセスルファムカリウム０．０２
香料０．９９
本発明の血小板凝集抑制剤０．１
水３１．０
――――――――――――――――――――――───

・チューインガム配合例（配合割合は質量比である。）
――――――――――――――――――――――─
ガムベース２０．０
砂糖６０．０
ブドウ糖１０．０
水飴８．０
グリセリン５．０
香料０．９
本発明の血小板凝集抑制剤０．１
───────────────────────

Claims

下記式（１）乃至（３）

（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から４の直鎖のアルコキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から３の直鎖のアルコキシ基を表し、破線は単結合または二重結合であることを表す。）で示される含酸素環状構造を有する化合物群から選ばれた少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。
３−プロピリデンフタリド、３−ブチリデンフタリド、２，３−ジヒドロベンゾフラン、８−メトキシソラレンからなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する請求項１に記載の血小板凝集抑制剤。
請求項１または請求項２に記載の血小板凝集抑制剤を有効成分とする血流改善剤。
請求項１または請求項２に記載の血小板凝集抑制剤を有効成分とする抗血栓剤。