JP2008013486A

JP2008013486A - アラキドン酸代謝抑制剤

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Publication number: JP2008013486A
Application number: JP2006186102A
Authority: JP
Inventors: Mihoko Hiruma; 美穂子比留間; Eiji Takai; 英司高井; Kojiro Morimitsu; 康次郎森光; Kikue Kubota; 紀久枝久保田
Original assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Current assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2008-01-24

Abstract

【課題】本発明者は、アラキドン酸代謝異常による様々な症状を軽減し、もしくは予防することができる、新規なアラキドン酸代謝抑制剤を提供すること、特により簡便に入手できるとともに、大量生産が容易に実現可能なアラキドン酸代謝抑制剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明によれば、ノナン酸、２−デセン酸、４−デセン酸、９−デセン酸およびチグリン酸エステル類から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するアラキドン酸代謝抑制剤によって前記課題は解決される。また、本発明はさらに、該アラキドン酸代謝抑制剤を有効成分とする、血流改善剤、抗血栓剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アラキドン酸代謝抑制剤に関する。さらには、アラキドン酸の代謝を抑制することによる血流改善剤、抗血栓剤、抗炎症剤などに関する。

各種プロスタグランジン類やトロンボキサンなどは、アラキドン酸を出発物質として生合成されることが知られている。これらアラキドン酸代謝産物は、生体内の各種調節機構に関与していることが知られている一方、炎症や血栓の生成にも深く関与していることも知られている。また、近年、一般に血液の流動性やアレルギー性のものを含む各種炎症の改善などに対する関心が高まっており、このアラキドン酸の代謝経路を制御することによって、様々な症状を緩和する方法が注目されている。たとえば、キノリルメトキシフェニル酢酸やその誘導体によるアラキドン酸代謝の抑制（特許文献１）、桑白皮、甘草の抽出物またはその成分によるアラキドン酸代謝異常の治療（特許文献２）、モルギンまたはその誘導体によるアラキドン酸代謝を阻害する方法（特許文献３）、カンキツ果皮抽出物によりアラキドン酸代謝酵素を阻害する方法（特許文献４）などが提案されている。
また、カプサイシンやトウガラシ抽出物が血流促進効果を有することが知られているが、これらは刺激が強いため投与方法や投与量に制限があるなど使用方法や用途が限られている。
特開平０６−１５７４６３号公報特開平０７−０１７８５９号公報特開平０８−１１３５３６号公報特開平０８−２４５４１２号公報

本発明者は、アラキドン酸代謝が原因で引き起こされる様々な生体への悪影響の症状を軽減し、もしくは予防することができる、新規なアラキドン酸代謝抑制剤を提供すること、特に、より簡便に入手できるとともに、大量生産が容易に実現可能なアラキドン酸代謝抑制剤を提供することを目的とする。

本発明は、ノナン酸、２−デセン酸、４−デセン酸、９−デセン酸および下記式

（式中Ｒ１は、水酸基および／または炭素数１〜３のアルキル基が結合してもよいフェニル基またはメチルフェニル基またはエチルフェニル基、水酸基で置換されてもよい炭素数１〜１０の直鎖まはた分岐鎖もしくは環を形成してもよい飽和または不飽和の炭素鎖を示す）で示されるチグリン酸エステル類から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有するアラキドン酸代謝抑制剤である。また、本発明はさらに、該アラキドン酸代謝抑制剤を有効成分とする、血流改善剤、抗血栓剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤である。

本発明によれば、アラキドン酸の代謝異常を改善し、血流促進、血栓予防、各種炎症およびアレルギー症状の予防、緩和の効果を得ることができる。

本発明の、ノナン酸、２−デセン酸、４−デセン酸、９−デセン酸は、一般に香料化合物として市販されており容易に入手することができ、いずれも公知の方法によって製造することもできる。

また、本発明の下記式

（式中Ｒ１は、水酸基および／または炭素数１〜３のアルキル基が結合してもよいフェニル基またはメチルフェニル基またはエチルフェニル基、水酸基で置換されてもよい炭素数１〜１０の直鎖まはた分岐鎖もしくは環を形成してもよい飽和または不飽和の炭素鎖を示す）で示されるチグリン酸エステル類としては、プロピルチグレート、イソプロピルチグレート、イソアミルチグレート、３−ヘキセニルチグレート、フェニルエチルチグレートが特に効果が高いうえ、市販されているため入手が容易であることから特に好ましい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、用途に応じて、エタノール、水、プロピレングリコール、グリセリン、食用油脂またはそれらの混合溶液などの溶剤、医薬や食品に適用可能な塩類、糖、糖アルコール、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、色素、香料などを適宜配合することができる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤において、前記の化合物群の含有量は特に限定されないが、０．０００１〜１００質量％であることが好ましい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤の形態は、特に限定されない。例えば、液状のままでもよく、公知の方法によって乳化、分散、粉末化するなど、用途に応じて適宜選択することができる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤、その他の薬剤などと配合して使用することができる。また、本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、他のアラキドン酸代謝抑制剤と併用してもよい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を、医薬品もしくは医薬部外品として製剤化する場合は、必要に応じて安定化剤、着色剤、嬌味剤、香料、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤、経皮吸収剤などを加え、液剤、粉剤、散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、懸濁剤、座剤、浴剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼付剤、注射液、点眼剤など任意の剤形を選択することができるが、本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、その緩和な作用から健康補助の目的に特に適していることから、特に経口摂取に適した剤形が好ましい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤に用いる有効成分は、その多くが従来から主に香料として使用されている化合物であるため、飲食品や香粧品などに添加することができる。例えば、乳飲料、清涼飲料、嗜好飲料、アルコール飲料などの飲料、チョコレート、キャンディ、錠菓、ガム、スナック菓子、クッキー、ケーキ、その他焼き菓子などの菓子類、氷菓、アイスクリームなどの冷菓類、即席麺類、レトルト食品、冷凍食品などの調理食品、調味料、栄養補助食品などの食品類に添加することで、血流促進、血栓予防、炎症の緩和、アレルギー症状の低減など健康維持の機能を付加することができる。

前記飲食品には、血流改善および／または抗炎症効果を有する旨の表示を付すことができる。本発明における表示の具体的な態様としては、飲食品の包装、容器、店頭表示媒体、広告媒体などが挙げられる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を飲食品に添加する場合、特に添加量の制限はないが、０．００１〜５質量％であることが好ましい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を飲食品に添加する方法は、特に制限はないが必要に応じて、乳化剤、分散剤、安定化剤などを加えることもできる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を飲食品に添加する場合は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸などの栄養強化剤、抗酸化剤、抗菌剤、食物繊維、アラキドン酸代謝抑制以外による血流促進剤、抗血栓剤、抗アレルギー剤など他の機能性成分を本発明のアラキドン酸代謝抑制剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、香水、化粧水、ファンデーション、口紅、クリーム、ローション、乳液、ジェル、パック、日焼け止め、サンオイルなどの化粧品類、石鹸、ボディーシャンプー、洗顔料などの身体洗浄剤、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント剤、整髪料、染毛剤、パーマネント剤、養毛剤などの毛髪化粧料、シェービングフォーム、シェービングクリーム、アフターシェーブローション、歯磨き、洗口剤、粉末洗剤、液体洗剤、漂白剤、柔軟剤、浴剤、衛生用品、避妊具などの香粧品類に添加することができる。

また、接触性皮膚炎や、アレルギー症状を緩和する目的で、染料、顔料、塗料、ゴム、プラスチック、シリコン製品、紙製品、不繊布、繊維製品、コンクリート、フィルム、つや出し剤、接着剤、金属表面や木材表面などに付与するコーティング剤など、皮膚に接触する製品に添加することもできる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を香粧品類に添加する場合、特に添加量の制限はないが、０．００１〜１５質量％であることが好ましい。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を香粧品に添加する方法は特に限定されないが、必要に応じて乳化剤、分散剤、安定化剤、賦形剤などを加えることもできる。

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤を香粧品に添加する場合は、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、保湿剤、紫外線吸収剤、抗菌剤、抗かび剤、メラニン生成抑制剤、養毛剤、冷感剤、温感剤、吸収促進剤、アラキドン酸代謝抑制以外による血流促進剤、抗血栓剤、抗アレルギー剤など他の機能性物質を本発明のアラキドン酸代謝抑制剤の機能を阻害しない範囲で併用することもできる。

（試験方法）
人の血液に１０％濃度になるように３．８％クエン酸ナトリウム液を加え、この血液を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上層部を採取、これを多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。

具体的な測定方法としては、被験物質を測定容器に入れ、さらにＰＲＰ２７０μｌを加えたものを測定装置に設置し、３７℃で撹拌しながら３０秒間インキュベートした。続いて、３０秒以内に凝集惹起剤として０．２Ｍに調整したアラキドン酸のメタノール溶液を２μＬ加え、測定容器設置から７分後までの凝集率を測定した。

興和株式会社製の血小板凝集能測定装置（コーワＰＡ−２０）を使用し、ＰＲＰに被験物質を加えず、凝集惹起剤のみを加えて血小板を凝集させたときの値をコントロールとした。

アラキドン酸代謝阻害活性は、以下の計算方法により血小板凝集阻害率を求めることで評価した。
（血小板凝集阻害率計算法）
ＰＲＰ＋凝集惹起剤のみを加えたときの最大凝集率をＡとする。
被験物質＋ＰＲＰ＋アラキドン酸を加えたときの最大凝集率をＢとする。
凝集阻害率（％）をＣとすると
Ｃ＝１００−Ｂ／Ａ×１００

（試験結果）
前記試験方法において、被験物質の濃度が２ｍＭとなる量を添加した条件下で血小板凝集阻害活性を測定した。本発明の有効成分の試験結果を表１に示す。また、本発明の有効成分と類似した構造を有し、かつ充分な活性が得られなかったオクタン酸とウンデカン酸を比較例として同じく表１に示す。

表１に示すように本発明の化合物には、トウガラシチンキと比較して、同等かそれ以上の活性が確認された。

以下に本発明のアラキドン酸代謝抑制剤の製剤例について、一例を示す。

錠剤配合例（質量比）
──────────────────────
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤５．０
６％ＨＰＣ乳糖８０．０
ステアリン酸マグネシウム４．０
バレイショデンプン６．０
──────────────────────

軟膏剤配合例（質量比）
─────────────────────────
白色ワセリン２０．０
ステアリルアルコール２２．０
プロピレングリコール１２．０
ラウリル硫酸ナトリウム１．５
パラベン０．２
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤５．０
精製水３９．３
─────────────────────────

入浴剤配合例（質量比）
――――――――――――――――――――――─
炭酸水素ナトリウム５０．０
硫酸ナトリウム４５．０
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤１．３
香料０．７
色素３．０
───────────────────────

以下に本発明のアラキドン酸代謝抑制剤の食品への配合例について一例を示す。

アイスクリーム配合例（質量比）
────────────────────────
全脂練乳１０．０
生クリーム９．４
無塩バター２．０
脱脂粉乳３．４
砂糖１２．０
安定剤０．３
乳化剤０．２
ｐＨ調整剤０．１
カラメル色素０．１
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．０１
香料０．０１
水４９．０
────────────────────────

クッキー生地配合例（質量比）
────────────────────────
薄力粉６２．５
全粒粉３７．５
ショートニング３０．０
全卵３０．０
砂糖２０．０
水飴１．０
脱脂粉乳５．０
食塩１．２
食用油脂３０．０
重炭酸ソーダ１．０
重炭酸アンモニウム１．０
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．１
香料０．３
水１１．０
────────────────────────

チョコレート配合例（質量比）
─────────────────────────
カカオ液１２．０
カカオバター２４．０
ショ糖３３．０
フルクリームミルクパウダー１９．０
スキムミルクパウダー１１．４
レシチン０．５
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．０１
香料０．１
─────────────────────────

ノンオイルドレッシング配合例（質量比）
─────────────────────────
濃口醤油１０．０
醸造酢６．０
リンゴ酢５．０
レモン果汁４．０
液糖７．０
食塩２．０
調味料７．０
香料０．２
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．０１
水５０．０
─────────────────────────

飲料配合例（質量比）
――――――――――――――――――――――───
果糖ぶどう糖液糖６０．０
アップル透明果汁４．３
クエン酸２．３
クエン酸三ナトリウム０．８
アスコルビン酸０．２
スクラロース０．０３
アセスルファムカリウム０．０２
香料０．９９
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．１
水３１．０
――――――――――――――――――――――───

チューインガム配合例（質量比）
――――――――――――――――――――――─
ガムベース２０．０
砂糖６０．０
ブドウ糖１０．０
水飴８．０
グリセリン５．０
香料０．９
本発明のアラキドン酸代謝抑制剤０．１
───────────────────────

本発明のアラキドン酸代謝抑制剤は、香料として使用実績がある化合物であり、刺激性などは極めて小さく、飲食品や香粧品類など幅広く添加することができる。また、本発明の化合物群は容易に合成ができるため、大量生産が可能である。

Claims

ノナン酸、２−デセン酸、４−デセン酸、９−デセン酸および下記式

（式中Ｒ１は、水酸基および／または炭素数１〜３のアルキル基が結合してもよいフェニル基またはメチルフェニル基またはエチルフェニル基、水酸基で置換されてもよい炭素数１〜１０の直鎖まはた分岐鎖もしくは環を形成してもよい飽和または不飽和の炭素鎖を示す）で示されるチグリン酸エステル類から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するアラキドン酸代謝抑制剤。
チグリン酸エステルが、プロピルチグレート、イソプロピルチグレート、イソアミルチグレート、３−ヘキセニルチグレート、フェニルエチルチグレートである請求項１に記載のアラキドン酸代謝抑制剤。
請求項１または請求項２に記載のアラキドン酸代謝抑制剤を有効成分とする、血流改善剤。
請求項１または請求項２に記載のアラキドン酸代謝抑制剤を有効成分とする、抗血栓剤。
請求項１または請求項２に記載のアラキドン酸代謝抑制剤を有効成分とする、抗炎症剤。
請求項１または請求項２に記載のアラキドン酸抑制剤を有効成分として含有し、血流改善および／または抗炎症を主たる目的とする飲食品。