JP2012531458A - カチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体を標的とする化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体を標的とする化合物に関する。
300kDaの膜貫通糖タンパク質であるカチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体(CI−M6PR)は、多くの生物学的過程において非常に重要な役割を果たす。CI−M6PRの主要な役割は、構造中にマンノース6−リン酸(M6P)認識標識を含むリソソーム酵素を、トランスゴルジネットワークからリソソームまで輸送すること及び選別することである。CI−M6PRはまた、細胞外M6P含有リガンドのエンドサイトーシスを媒介する。M6P含有タンパク質(リソソーム酵素と異なり、CI−M6PR輸送で内在化される)は、細胞毒性T細胞によって誘発されたアポトーシスに関係しているプロテアーゼであるグランザイムB;単純ヘルペスウイルス(HSV)7;ならびにニューロン、血小板及び骨形成において重要な役割を果たす多機能性タンパク質である白血病抑制因子(LIF)をも含む。レニンもまたCI−M6PRによって内在化され、そのクリアランスを可能にする。CI−M6PRはまた、トランスフォーミング成長因子β(L−TGFβ)の不顕性前駆体、細胞成長を調整するホルモンのプレフォームのような細胞に深く入りこまない分子にも作用し、L−TGFβ活性化、セリンプロテアーゼによるプラスミノーゲン/プラスミン転換、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)に関与する他の過程に作用する。プロuPAは、タンパク分解的に切断され、その結果CI−M6PRに対する親和性を示す特定のuPA受容体(uPAR)に細胞表面で結合したときに活性化される。更に、CI−M6PRが、マイトジェンインスリン様成長因子II(IGF2)の局所レベルを調整するにつれて腫瘍サプレッサーとして作用しうること、及びCI−M6PR機能の喪失は肝癌の大部分の進行と関係していることを、研究は示唆している。CI−M6PRは、IGF2をリソソームコンパートメントで分解するためにそれと結合して取り込むため、この受容体はまた、M6P/IGF2受容体とも呼ばれている。この受容体の他のリガンドはレチノイン酸であり、これはアポトーシス及び成長抑制に関与している。これら3種のリガンド(M6P、IGF2、レチノイン酸)は、CI−M6PRに位置する異なる細胞外結合部位によって認識され、これらは15の繰り返し領域を含む。M6Pのマンノピラノシド環上のホスファート部分及びヒドロキシル基は、CI−M6PRの領域3及び9にある2個の結合部位との水素結合ネットワークに寄与する。2個のM6P残基を認識するこの能力は、CI−M6PRがリソソーム酵素と高い親和性(Kd=2nM)で結合することを可能にする。
本発明は、高い親和性を有する、対象生成物及びカチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体を標的としている化合物の接合体に関する。これらの対象生成物、例えば糖タンパク質及びナノ粒子はしたがって、特にリソソームを対象にする。本発明による接合体は、したがって、診断及び治療の分野の、及び特にヒト又は動物の体のリソソーム貯蔵障害を処置するための酵素補充療法の多数の適用を有する。
本発明は、接合体に関し、該接合体は、リンカーLを介して式(1):
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− Xは、ホスファート基の類似体を表し、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、O、S及びCH2からなる群より選択される]を有する化合物と接合している、糖タンパク質、ナノ粒子及び医用画像のための標識からなる群より選択される、対象Yの生成物であり、
そしてここで、
− 該式(1)を有する化合物は、A部分を介してリンカーと結合しており、
− 該リンカーLは、4〜15個の連続した原子鎖によりA及びYを分離しており、
− 該破線により表される結合が存在しない場合、Xは、下記:
式(X1):
を有する飽和ホスホナート基、
式(X2):
を有するビス−フルオロホスホナート基、
式(X3):
を有するフルオロホスホナート基、
式(X4):
を有する飽和カルボキシラート基、及び
式(X5):
を有するマロナート基からなる群より選択され、
− 該破線により表される結合が存在する場合、Xは、下記:
式(X6):
を有する不飽和ホスホナート基、及び
式(X7):
を有する不飽和カルボキシラート基からなる群より選択される、接合体である。
で与えられる。この式に示されるように、このリンカーはA及びYを6個の連続した原子で分離する。
[式中、
「−−−−−Y」は、
(a)−Y、又は
(b)−T−Y(ここでTは、リンカーの部分であり、下記:
からなる群より選択される化学部分を表す)のいずれかを表し、そして
「A−」は、式(1)で定義されたとおりの、本発明による化合物の残りを表す]からなる群より選択される化学構造を有する。
− 破線で表される結合は、存在せず、そして
− Xは、式:
を有する飽和ホスホナート基であり、そして
− Aは、先に定義されたとおりである]を有する。
− リンカーLを介して、式(1):
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− 前記結合が存在しないとき、Xは、X1、X2、X3、X4及びX5からなる群より選択され、
− 前記結合が存在するとき、Xは、X6及びX7からなる群より選択され、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、Oである]を有する化合物と接合している、糖タンパク質、ナノ粒子及び医用画像のための標識からなる群より選択される対象Yの生成物であり、
そしてここで、
− 該式(1)を有する化合物は、A部分を介してリンカーと結合しており、そして
− 該リンカーLは、4〜15個の連続した原子鎖によりA及びYを分離し、前記リンカーLは、L1、L2、L3、L4、L5及びL6からなる群より選択される式を有するか又は含む、生成物である。
[式中、「−−−−−Y」は、
(a)−Y、又は
(b)−T−Y(ここでTは、リンカーの部分であり、下記:
からなる群より選択される化学部分を表す)のいずれかを表す]からなる群より選択される。
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− Xは、ホスファート基の類似体を表し、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、O、S及びCH2からなる群より選択され、
− Lは、対象Yの生成物と反応することができ、接合体を形成する末端の化学反応性基Zを含むリンカーを表し、ここで、A及びY部分は、4〜15個の連続した原子により分離されており、
そしてここで、
− 前記破線により表される結合が存在しない場合、Xは、下記:
式(X1):
を有する飽和ホスホナート基、
式(X2):
を有するビス−フルオロホスホナート基、
式(X3):
を有するフルオロホスホナート基、
式(X4):
を有する飽和カルボキシラート基、及び
式(X5):
を有するマロナート基からなる群より選択され、
− 前記破線により表される結合が存在する場合、Xは、下記:
式(X6):
を有する不飽和ホスホナート基、及び
式(X7):
を有する不飽和カルボキシラート酸基からなる群より選択される]を有する化合物に関する。
からなる群より選択される。
[ここで、式(I)を有する前記化合物は先に定義されたとおりである]を有する化合物と反応させる工程を含む。
1.1. 極めて強力なM6P類似体の合成及び特性評価
極めて強力なM6P類似体(M6Pa)の合成及び特性評価は、ホスファート基をホスホナート、マロナート又はカルボキシラート基により置き換えることにより実現した[Vidal S et al., Bioorg Med Chem. 10, 4051, 2002;Jeanjean A et al., Bioorg Med Chem. 14, 2575, 2006;Jeanjean A et al., Bioorg Med Chem Lett. 18, 6240, 2008]。
M6Paの結合アッセイは、ビオチン化CI−M6PRを用いて実施した。端的に言うと、ホスホマンナン−セファロースアフィニティカラムで精製したCI−M6PRを、N−ヒドロキシスクシンイミドビオチンによりビオチン化した。ビオチン化CI−M6PR(CI−M6PRb)の、先にマイクロタイタープレートに吸着したペンタマンノース6−リン酸(PMP)への結合は、M6Paの濃度の増加により置き換えた。結合したCI−M6PRbは、次にストレプトアビジン/ペルオキシダーゼ対及びOPD基質を用いて、光学密度測定により測定した。対照実験において、該方法は、マイクロタイタープレートに吸着されるPMPの最大濃度及び吸着PMPを飽和させることを必要とするCI−M6PRb濃度を決定することによって標準化された[Jeanjean A et al., Bioorg Med Chem 14: 3575-82, 2006]。
対応する天然のリガンドとのCI−M6PRの複合体の結晶構造は、結晶学データファイル(タンパク質構造データバンク、http://www.rcsb.org/、IDコード1SZ0)から得た。本発明者らは、リガンド設計モジュールソフトウェアを用いて、重M6P構造(ヘテロ原子M6P500)に基づいてM6P類似体を構築した。リガンドのドッキングは、まず初めにM6Pアゴニスト構造上へのM6P類似体構造の重ね合わせで行われた。複合体を平衡化するために、リガンド−受容体複合体は次に、300°Kで2000工程の複合勾配を用いたエネルギー極小化に付され、そして、最大の誘導体が0.07kcal/Åより小さくなるまで、調和ポテンシャルを結合エネルギーに対して用いた。ディスカバーモジュールを使用している分子動的シミュレーションを次に実施した。本発明者らは、25Åのカット−オフ距離を用いて、一定の力場及び複合勾配アルゴリズムを適用した。範囲の制約は、受容体骨格に適用された[Jeanjean A. et al. Curr Med Chem. 14: 2945-53, 2007]。
極めて強力な類似体、ホスホナート1の薬理学的性質をM6Pと比較した。
− 第一に、本発明者らは、75%(v/v)のヒト血清中でのホスホナート1の安定性を分析した。結果は、ホスホナート1が血清において天然のM6Pより10倍安定であることを示している(図3)。
− 第二に、CI−M6PRを介してエンドサイトーシスに影響するホスホナート1を、天然のM6Pのそれと比較した。先の結果は、複合カテプシンD/抗カテプシンD抗体が通常のヒト線維芽細胞のCI−M6PRによって特に内在化されたことを示した[Laurent-Matha V et al., J Cell Sci. 111: 2539-49, 1998]。複合体は、ここで免疫蛍光染色によって検出された。
図4Aは、対照細胞の80%がカテプシンD/抗カテプシンD抗体複合体を内在化した一方、10mMのM6P又はホスホナート1とプレインキュベートした細胞はそれぞれわずか30%及び10%を内在化したことを示す。この結果は、ホスホナート1がM6Pのそれより高い結合親和性を有することを示している。図4Bは、細胞の染色強度がM6Pの存在下よりホスホナート1の存在下の方が低いことを示している。これら全ての結果は、ターゲティングCI−M6PRにおけるホスホナート1の高いポテンシャルを示す。
− 第三に、本発明者らは、インビトロでのホスホナート1の細胞毒性を研究した。正常の又は癌細胞株を、ホスホナート1の用量の増加と共に、4日間処理した。棒グラフは、ヒトの正常な線維芽細胞の細胞株(図5A)のみでなく、MCF7又はMDA−MB−231のような乳癌細胞株(図5B)上でも、高い濃度(0.1mM)でさえ、この化合物が全く細胞毒性を誘発しなかったことを示す。
M6P類似体への巨大分子上のグラフトを原因とする、CI−M6PRの結合ポケットの近傍の立体障害を排除するか又は減らすために、分離リンカーの付加が提案された。図6は、ヘキサノイルヒドラジドリンカーが、CI−M6PRのM6Pに対する結合部位及びヒドラジド基に結合しなければならない生成物の間に、充分な間隔を可能にすることを示している。分子モデリングの研究は、6〜7Åのスペーサーが、M6P類似体とグラフトされる巨大分子間のCI−M6PRの結合ポケットにおいて必要であることを示している。スペーサーアームは、Y324、E323、K350、Q356のようなリガンド結合ポケットのいくつかの残基と水素結合を形成することができる窒素又は酸素原子によって、異なる位置で置換することができる。このリンカーは、置換フェニル又はトリアゾールのような脂肪族の鎖又は環でありえる。したがって、この方法によって、M6P類似体のCI−M6PRに対する結合親和性は、リソソーム酵素のような巨大分子のグラフトによっては変化しない。
図7は、CI−M6PRに対するカルボキシラート4(A)の結合親和性において、OPhNH2のアグリコン位置のグラフト後1.7倍(B)への、及びクロランブシルの付加的なグラフト後2倍(C)への向上を示している。
1.7.1. AMFA−1の合成(図9)
5−エトキシカルボニルペンチル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド 1:
CH2Cl2 60mLに溶解したマンノース五酢酸(10.00g、25.64mmol)に、6−ヒドロキシヘキサン酸エチル(8.3mL、51.28mmol)を室温で、そして次にBF3.Et2Oを0℃で加えた。室温で4日間撹拌した後、反応混合物を、NaHCO3(2×20mL)で2回、そして次にブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt;6:4)の後、化合物1(7.14g、57%)を得た。
Rf = 0.58 [ヘキサン /AcOEt (6:4)]
SM, ESI+m/z: 513 [M+Na]+, 529 [M+K]+
無水メタノール35mLに溶解した化合物1(3.7g、7.55mmol)に、ナトリウムメトキシド(1.6g、30.20mmol)を加えた。撹拌下30分後、陽イオン交換樹脂(Dowex(登録商標)50WX2、H+形、13g)を加えた。1時間後、樹脂を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、2(2.1g、100%)を得た。
Rf = 0.35 [AcOEt / MeOH (9:1)]
MS, ESI+m/z: 331 [M+ Na] +, 347 [M+ K]+
Et3N(8.85mL、63.40mmol)、次にトリメチルシリルクロリド(7.1mL、54.48mmol)及び触媒量のDMAPを、THF 30mLに溶解した化合物2(2.10g、6.81mmol)に、0℃で連続して加えた。反応混合物を30時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、そして粗製物をCH2Cl2150mLに溶解した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、3(1.62g、40%)を得た。
Rf = 0.7 [EP/Et2O (9:1)]
MS, ESI+m/z: 619 [M+Na] +, 635 [M+K]
メタノール2mL中の3(2.45g、4.11mmol)に、K2CO3のメタノール溶液(36mL、0.11mM)を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2170mLで希釈した。有機層をブライン170mLで洗浄した。水層をCH2Cl2150mLで抽出した。有機層を合わせ、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/Et2O、8:2+Et3N(1%))、4(1.29g、60%)を得た。
Rf = 0.37 [EP/Et2O (7:3)]
MS, ESI+m/z: 547 [M+Na] +, 563 [M+K]+
THF 1mLに希釈した塩化オキサリル(73 10−3mL、0.84mmol)に、DMSO(135 10−3mL、1.9mmol)を−78℃で加えた。10分後、THF 2mL中の4(0.400g、0.76mmol)を−78℃で滴下した。20分後、Et3N(533 10−3mL、3.8mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次に室温で30分間静置した。溶媒を蒸発させることで除去し、そして残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のアルデヒド5を、次の工程に更に精製しないで用いた。
THF 10mLに懸濁させたNaH(80%、0.045g、1.55mmol)に、メチレンジホスホン酸テトラエチル(385 10−3mL、1.55mmol)を室温で滴下した。撹拌下で1時間後、粗製のアルデヒド5のTHF(5mL)溶液を室温で加えた。1h15後、THFを蒸発させ、そして残留物をCH2Cl2(40mL)に溶解した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(AcOEt/PE、8:2)、6(0.130g、30%)を得た。
Rf = 0.72 [AcOEt/EP, (8:2)]
MS, ESI+m/z: 657 [M+H]+, 679 [M+Na] +, 695 [M+K]+
CH3CN(3mL)に溶解した化合物6(0.29g、0.44mmol)に、ピリジン(89 10−3mL、1.1mmol)そして次にトリメチルシリルブロミド(700 10−3mL、4.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、そして過剰量のピリジニウム塩を濾過により除去した。濾液を陽イオン交換樹脂(Dowex(登録商標)50WX2、H+形、0.5g)で処理し、そして次にシリカゲル100 C18−逆相(Fluka)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤:水、次にメタノール)、化合物7(0.10g、59%)を得た。
Rf = 0.33 [AcOEt/MeOH, (6:4)]
SM, ESI+m/z: 385 [M +H]+, 407 [M+Na] +
メタノール/H2O(2:1)3mL中の7(0.048g、0.124mmol)を、水素雰囲気下、Pd/C(10%、8mg)の存在下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させて、8(0.046g、100%)を得た。
Rf = 0.51 [AcOEt/MeOH, (9:1)]
MS, ESI+m/z: 387 [M +H]+, 409 [M+Na] +, 425 [M+K]+
MeOH 2mL中の8(0.045g、0.12mmol)に、ヒドラジン一水和物(28 10−3mL、0.58mmol)を加えた。18時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留ヒドラジンを、エタノールで4回共蒸発させた。粗製物をシリカゲル100 C18−逆相(Fluka)でのクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:H2O)、そして次に陽イオン交換樹脂(Dowex(登録商標)50WX2、Na+形、0.200g)により処理した。樹脂を濾過して、凍結乾燥の後、9(0.035g、68%)を得た。
Rf = 0.44 [MeOH]
[α] D 20 = + 69,12° (c1 / D2O)
MS, ESI- m/z: 385 [M - 2Na++ H]+
プロパルギル2,3,4,6−テトラ−O−トリメチルシリル−α−D−マンノピラノシド 10
10を、3についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.95 [EP/Et2O (7:3)]
収率= 95%
MS, ESI+m/z: 529 [M+Na] +
化合物11を、4についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.37 [EP/Et2O (9:1)]
収率= 57 %
MS, ESI+ m/z: 457 [M+Na]+
ホスホナート13を、6についてと同様の手順に従って調製したアルデヒド12の調製を介して、7についてと同様の手順に従って調製した。ジベンジルホスホナート13を得るために、メチレンジホスホン酸テトラベンジルを、メチレンジホスホン酸テトラエチルに代えて用いた。
Rf = 0.83 [Et2O/EP (8:2)]
収率= 63 %
MS, ESI+m/z: 691 [M+H] +, 713 [M+Na] +
CH2Cl2(2mL)中のホスホナート13(250mg、0.362mmol)及び3−アジドプロピオン酸メチル(37μL、0.435mmol)に、Cu(CH3CN)4PF6(135mg、0.362mmol)及び2,6−ルチジン(5μL、0.0362mmol)を連続して加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤:CH2Cl2、次にCH2Cl2/MeOH、99:1及び98:2)、14(236mg、80%)を得た。
Rf = 0.65 [CH2Cl2/MeOH, (98:2)]
MS, ESI+m/z: 820 [M+H] +
EtOH/H2O(5:1)6mL中のホスホナート14(130mg、0.159mmol)及びPd/C(10%)20mgの混合物を、水素雰囲気下(20bars)で撹拌した。16時間後、触媒をセライトパッド上での濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、15(65mg、96%)を得た。
Rf = 0.17 [AcOEt/MeOH, (7:3)]
MS, ESI- m/z: 424 [M-H] -
AMFA−2を、AMFA−1に適用した手順に従って調製した。
Rf = 0.23 [MeOH/AcOEt, (7:3)]
収率 = 30%
MS, ESI- m/z: 424 [M- 2Na + H] -
2−ブロモエチル 2,3,4,6−テトラ−O−トリメチルシリル−α−D−マンノピラノシド 17
17を、3についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.88 [EP/Et2O (9:1)]
収率 = 87%
MS, ESI+m/z: 597 [M+Na] +
化合物18を、4についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.46 [EP/Et2O (6:4)]
収率 = 48%
MS, ESI+ m/z: 525 [M+Na]+
ホスホナート20を、6についてと同様の手順に従って調製したアルデヒド19の調製を介して、7についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.53 [Et2O]
収率 = 60 %
MS, ESI+m/z: 635 [M+H] +
N−ヒドロキシフタルイミド(468mg、2.9mmol)を、無水DMF 50mL中のNaH(109mg、3.3mmol)に加えた。撹拌下1時間後、DMF 10mLに溶解したホスホナート20(1.21g、1.9mmol)を、前記溶液に滴下した。赤色溶液を26時間40℃で撹拌し、次にEt2O(300mL)でクエンチした。有機層をブライン(150mL)で洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(Et2O/EP 8/2、9/1、次にEt2O)、21(835mg、61%)を得た。
Rf = 0.55 [AcOEt/MeOH, (8:2)]
収率 = 61 %
MS, ESI+m/z: 718 [M+H] + , 740 [M+Na] +
22を、7についてと同様の手順に従って調製した。
Rf = 0.63 [AcOEt/MeOH, (5:5)]
収率 = 45 %
MS, ESI- m/z: 444 [M-H]-
8についてと同様の条件下で、22の二重結合の還元を行った。
Rf = 0.61 [AcOEt/MeOH, (5:5)]
収率 = 98%
MS, ESI- m/z: 446 [M-H]-
MeOH/H2O(1:1)5mL中の23(0.065g、0.145mmol)に、ヒドラジン一水和物(21.2 10−3mL、0.436mmol)を加えた。3時間後、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカゲル100 C18−逆相(Fluka)でのクロマトグラフィー(溶離剤:H2O)により精製し、そして次に陽イオン交換樹脂(Dowex(登録商標)50WX2、Na+形、0.200g)により処理した。樹脂を濾過し、凍結乾燥の後、24(0.035g、40%)を得た。
Rf = 0.42 [MeOH]
収率 = 40%
MS, ESI- m/z: 316 [M- 2Na + H]-
[5−メトキシカルボニルペンチル 6,7−ジデオキシ−7−(ベンジルオキシカルボニル)−α−D−マンノ−オクトピラノシド]ベンジルウロナート 37
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(106 10−3mL、0.697mmol)を、CH2Cl2(3mL)中に溶解した4(300mg、0.57mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(153mg、0.744mmol)に−40℃で滴下した。混合物を30分間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、そして有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。過剰量の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンをヘキサン中での沈殿反応により除去した。粗製のトリフラート35を、次の工程に更に精製しないで用いた。
THF(3mL)中のトリフラート35(328mg、0.50mmol)の溶液に、THF(15mL)中で希釈したマロン酸ジベンジルのナトリウム塩(0.720mmol)を室温で加えた。反応の完了後、マロナート36を脱シリル化するために、36を含む混合物をHCl 1Nで処理した。10分後、混合物をNaHCO3水溶液により中和した。水層をCH2Cl2で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2、次にCH2Cl2/MeOH、9:1)37(0.075g、23%)を得た。
Rf = 0.52 [CH2Cl2/MeOH, (9:1)]
SM, ESI+ m/z : 597 [M+Na] +
ホスホナート15の調製についてと同様の手順に従って、37の脱ベンジル化を達成した。
Rf = 0.34 [AcOEt/MeOH, (8:2)]
収率 = 93%
SM, ESI+ m/z : 395 [M+H] +
SM, ESI+ m/z : 393 [M-H] -
38から出発して、マロナート39をAMFA−1に適用した手順に従って調製した。
Rf = 0.55 [MeOH]
収率= 56%
MS, ESI- m/z: 393 [M- 2Na + H]-
5−メトキシカルボニルペンチル 2,3,4−トリ−O−トリメチルシリル−6−ジフェノキシホスフィニル−α−D−マンノピラノシド 32
クロロリン酸ジフェニル(143 10−3mL、0.69mmol)、Et3N(112 10−3mL、0.8mmol)及び触媒量のDMAPを、CH2Cl2(5mL)に溶解した4(300mg、0.57mmol)に加えた。混合物を5時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/Et2O、6:4次に5:5)、6(0.42g、95%)を得た。
Rf = 0.63 [ヘキサン/AcOEt, (5:5)]
SM, ESI+ m/z : 779[M+Na] +
PtO2(70mg)を、エタノール(15mL)に溶解した32(0.410g、0.54mmol)に加え、そして反応混合物をH2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させて、33(0.207g、97%)を得た。
Rf = 0,12 [AcOEt/MeOH (8:2)]
SM, ESI- m/z : 387 [M-H]- , 775 [2M-H] -
33から出発して、ホスファート34を、AMFA−1に適用した手順に従って調製した。
Rf = 0.28 [イソプロパノール/NH4OH, (5:5)]
収率 = 25%
MS, ESI- m/z: 387 [M- 2Na + H]-
図14に示すように、AMFA−1の結合親和性、75%(v/v)のヒト血清中での安定性及びヒト線維芽細胞中での毒性の欠如は、ホスホナート1単独でのそれらと同等であった。同様に、AMFA−1は、ヒト乳癌細胞株、MCF7及びMDAに毒性を示さなかった(データは示していない)。これは、アノマー位におけるヘキサンヒドラジドリンカーの添加がM6P−類似体の薬理学的性質を変えないことを示す。
AMFA−1、AMFA−2、AMFA−3及びAMFA−5の、CI−M6PRへの結合親和性を、20℃で(A)又は37℃、75%ヒト血清の存在下(B)で測定し、M6P及びM6P−ヘキサンヒドラジドと比較した。方法は1.8節と同一である。AMFA−1、AMFA−2、AMFA−3及びAMFA−5は、CI−M6PRと高い結合親和性で結合するため、標的CI−M6PRに対して高いポテンシャルを示し、かつ血液培養中で安定である(図15)。M6P−ヘキサンヒドラジド及びM6Pは、緩衝液中では安定した親和性を示したが、ヒト血清中では加水分解され、それぞれ7〜8時間後には〜50%、そして16時間後には84〜100%の、親和性の減少を伴った。AMFA−1、AMFA−2、AMFA−3及びAMFA−5は、ヒト血清中での16時間の培養後85%を凌ぐ結合能を保持しているように見える。これは、血清中でのより高い安定性及びCI−M6PR親和性が、一部のM6P類似体によってのみ得られることを示す。
AMFA−1カップリングの実施例は、ヒトリソソーム酵素、カテプシンDで実施された。カテプシンD−KDEL変異体は、cDNA誘導された突然変異生成によるC末端KDEL拡張子(小胞体保持のための)を加えることによって得られ、それからラット癌細胞中での安定発現の後精製した[Liaudet E. et al., Oncogene 9: 1145-54, 1994]。事実、KDELシグナルは、ゴルジ装置のM6Pシグナルの添加を部分的に防止する。このタンパク質が、バキュロウイルス/昆虫細胞系により生産されるそれらと類似のそのオリゴマンノシド鎖であるモデルとして用いられた[Liaudet E. et al., Oncogene 9: 1145-54, 1994]。
−第一に、ホスホナート類似体−1は、AMFA−1を得るために、ヒドラジド基を含むヘキサンヒドラジドスペーサーアームによってアノマー位で官能化される。
−第二に、グラフト化を実施するために、0.5mg/mlのヒト組み換え酵素(ここではcathD−KDEL)及び10mMのメタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液(NaIO4)を、暗所、4℃で30分間、0.1Mの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)中で反応させる。グリセロール(最終濃度15mM)を0℃で5分間加え、反応を停止し、そしてサンプルを、0.1M 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)に対して終夜透析する。
−第三に、AMFA−1を加え、室温で2時間、撹拌下で反応する。最後に、サンプルをPBS緩衝液に対して終夜透析する。このプロトコルは、バキュロウイルスから極めて強力なAMFAにわたるヒト組み換え酵素のグラフトに容易に適応することができる。さまざまなリソソーム酵素の糖側鎖の数は異なっているため、各酵素が高いCI−M6PR親和性及び新糖酵素活性に達成するために、タンパク質/AMFA相対比及び反応条件(時間、温度、pH)は、各々の酵素に対して最適化されなければならない。
ここで、酵素はアシルヒドラゾン又はオキシム結合を介してAMFAにグラフトする。
1.2節において詳述したように、cathD−AMFA−1の結合アッセイは、AMFA−1結合アッセイに使用したものと同じプロトコルにビオチン化CI−M6PRを使用して実施された。
この研究のために選択される酵素は、ムコ多糖貯蔵障害であるムコ多糖体症I(MPSI)に関係するα−L−イズロニダーゼ(IDUA)[EC 3.2.1.76]である(Neufeld, E.F. and Muenzer, J. 1995, In The metabolic basis of inherited disease, Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S. and Valle, D., eds., 7th ed. New York: McGraw-Hill, pp. 2465-2494)。IDUA活性の減少又は欠如は、異なる組織において酵素基質、グリコサミノグリカン(GAG)の蓄積をもたらす。MPSIは多臓器障害で、外観、精神発達及び可動性に影響を及ぼす場合があり、その臨床症状は最も穏やかな形、すなわちシャイエのものから最も重篤なもの、ハーラーまで変化する(Kakkis, N Engl J Med 2001, 344, 3:182-188)。ヨーロッパでの有病率は、10,000人あたり約0.025である。
ホモ接合性IDUA −/− マウス(6〜8週齢)を、ビヒクル単独(対照)又は0.16mgネオIDUA/kg体重/週によって6週間、静注で処置した。分泌されたGAGは、6回の注射の後で尿においてアッセイし、先に述べた方法[Barbosa et al., Glycobiology Adv. Access 13: 647-53, 2003]を用いて尿クレアチニン濃度に正規化した。
Claims (13)
- 接合体であって、
リンカーLを介して式(1):
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− Xは、ホスファート基の類似体を表し、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、O、S及びCH2からなる群より選択される]を有する化合物と接合している、糖タンパク質、ナノ粒子及び医用画像のための標識からなる群より選択される、対象Yの生成物であり、
そしてここで、
− 該式(1)を有する化合物は、A部分を介してリンカーと結合しており、
− 該リンカーLは、4〜15個の連続した原子鎖によりA及びYを分離しており、
該破線により表される結合が存在しない場合、Xは、下記:
式(X1):
を有する飽和ホスホナート基、
式(X2):
を有するビス−フルオロホスホナート基、
式(X3):
を有するフルオロホスホナート基、
式(X4):
を有する飽和カルボキシラート基、及び
式(X5):
を有するマロナート基からなる群より選択され、
− 該破線により表される結合が存在する場合、Xは、下記:
式(X6):
を有する不飽和ホスホナート基、及び
式(X7):
を有する不飽和カルボキシラート基からなる群より選択される、
接合体。 - 前記接合体が、多くても100μMの、カチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体(CI−M6PR)に対するIC50を有する、請求項1記載の接合体。
- Yが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、100、1000又はそれ以上の、式(1)を有する化合物とリンカーLを介して接合している、請求項1又は2記載の接合体。
- 前記接合体が、少なくとも2個の式(1)を有する化合物とリンカーLを介して接合している、対象Yの生成物であり、前記少なくとも2個の化合物の2個のマンノース−6−リン酸の類似体が、同じCI−M6PRの2個のマンノース6−リン酸結合部位によるか、又はCI−M6PRダイマーの2個のマンノース6−リン酸結合部位により認識することができる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の接合体。
- 前記接合体が、多くても100nM、特に多くても50nM、より特には多くても25nM、最も特には多くても2nMの、カチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体に対するIC50を有する、請求項4に記載の接合体。
- 前記リンカーLの前記原子鎖が、置換されているか又は非置換の、直鎖状又は分枝鎖状のC1−C30アルキル又はアルケニル鎖であり、ここで該鎖の1個以上の炭素原子は、場合により、エーテル(−O−)、アミン(−NH)、チオエーテル(−S−)、アミド(−CO−NH−)、ウレア(−NH−CO−NH−)、カルバマート(−NH−CO−O−)及び環式又はヘテロ環式の系からなる群より選択される化学基で置き換えられており、該環式又はヘテロ環式系は、飽和又は不飽和であり、そして置換又は非置換であり、ただし該鎖は、A及びY部分を4〜15個の連続した原子で分離している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の接合体。
- 前記リンカーLが、下記:
[式中、
「−−−−−Y」は、
(a)−Y、又は
(b)−T−Y(ここでTは、リンカーの部分であり、下記:
からなる群より選択される化学部分を表す)のいずれかを表し、そして
「A−」は、式(1)で定義されたとおりの、本発明による化合物の残りを表す]を含む群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の接合体。 - Yが、リソソーム酵素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の接合体。
- ヒト又は動物の体を処置するための方法に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の接合体。
- ヒト又は動物の体のリソソーム貯蔵障害の処置のための方法に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の接合体。
- ヒト又は動物の体に実施される診断法に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の接合体。
- 式(I):
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− Xは、ホスホファート基の類似体を表し、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、O、S及びCH2からなる群より選択され、
− Lは、対象Yの生成物と反応することができ、接合体を形成する、末端の化学反応性基Zを含むリンカーを表し、ここで、A及びY部分は、4〜15個の連続した原子により分離されており、
そしてここで、
−前記破線により表される結合が存在しない場合、Xは、下記:
式(X1):
を有する飽和ホスホナート基、
式(X2):
を有するビス−フルオロホスホナート基、
式(X3):
を有するフルオロホスホナート基、
式(X4):
を有する飽和カルボキシラート基、及び
式(X5):
を有するマロナート基からなる群より選択され、
−前記破線により表される結合が存在する場合、Xは、下記:
式(X6):
を有する不飽和ホスホナート基、及び
式(X7):
を有する不飽和カルボキシラート基からなる群より選択される]を有する化合物。 - 接合体を製造するための方法であって、該方法が、糖タンパク質、ナノ粒子及び医用画像のための標識からなる群より選択される対象Yの生成物を、式(I):
[式中、
− 破線は、存在するか又は存在しない結合を表し、
− Xは、ホスファート基の類似体を表し、
− Rは、H及びOHからなる群より選択され、
− Aは、O、S及びCH2からなる群より選択され、
Lは、対象Yの生成物と反応することができ、接合体を形成する、末端の化学反応性基Zを含むリンカーを表し、ここで、A及びY部分は、4〜15個の連続した原子により分離されており、
そしてここで、
− 前記破線により表される結合が存在しないとき、Xは、下記:
式(X1):
を有する飽和ホスホナート基、
式(X2):
を有するビス−フルオロホスホナート基、
式(X3):
を有するフルオロホスホナート基、
式(X4):
を有する飽和カルボキシラート基、及び
式(X5):
を有するマロナート基からなる群より選択され、
− 前記破線により表される結合が存在するとき、Xは、下記:
式(X6):
を有する不飽和ホスホナート基、及び
式(X7):
を有する不飽和カルボキシラート基からなる群より選択される]を有する化合物とを反応させる工程を含む方法。
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