JP2012529441A - グアニンリボスイッチ結合化合物及び抗生物質としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
及び(a)抗生物質;(b)消毒薬;(c)殺菌剤;(d)希釈剤;(e)賦形剤;(f)医薬的に許容される担体;又は(a)〜(f)の任意の組合せを含む組成物が供される。
遺伝子guaAは、様々な微生物病原体の生存又は病原性に必須であり、XMP(キサントシン 5-一リン酸)からGMP(グアノシン5’−一リン酸)の合成(E.C.6.3.5.2)を触媒する酵素GMPシンセターゼをコードする。本発明は、一部の微生物病原体において、必須の遺伝子guaAの発現がグアニンリボスイッチの制御下であることを示した。添付の実施例に示されるように、黄色ブドウ球菌(S aureus)中のグアニンリボスイッチがその中で、同一のmRNA転写物上に存在する4つの遺伝子:xpt、pbuX、guaB及びguaAの発現を制御することが発見された。バイオインフォマティクス分析によって、このようなグアニンリボスイッチが、黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)及びクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)等の病原体微生物中で見つかるが、一方グアニンリボスイッチがguaAの発現を制御しないバチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)及び連鎖球菌(Streptococci)等の微生物中では発見されないことが明らかとなった。guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを含む又は含まない微生物を例示する以下の表3を参照されたい。
請求項及び/又は明細書中で用語「を含む」と共に使用する場合、用語「a」又は「an」の使用は、「1つ」を意味するが、「1又は2以上」、「少なくとも1つ」、及び「1又は2以上」も意味する。
経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と共に取り込み、例えば錠剤、トローチ、糖衣錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、溶液(例えば、シロップ)、エマルション又は懸濁液、又はカプセルの形態で使用することができる。経口投与用製剤の調製のために、本発明の化合物を医薬的に不活性な、無機又は有機賦形剤(例えば、医薬的にコンパチの結合薬剤、及び/又はアジュバント)と混合することができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、次の成分:結晶セルロース、トラガント又はゼラチン等の結合剤;デンプン又はラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモジェル(登録商標)、又はコーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム又はステローテ(Sterote)等の潤滑剤;コロイド性ケイ素ジオキシド等の流動促進剤;スクロース又はサッカリン等の甘味剤; 又はペパーミントサリチル酸メチル、又はオレンジ香味料等の香味料、又は同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる。錠剤、糖衣錠又はハードゼラチンカプセルに適する賦形剤の例は、例えばラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、滑石又はステアリン酸又はその塩を含む。ソフトゼラチンカプセルとの使用に適した賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等を含むが、活性成分の性質に従って、ソフトゼラチンカプセルに賦形剤が全く必要ない場合もある。
吸入による投与に関して、化合物は、適した噴霧剤、例えば、二酸化炭素等の気体を含む加圧された容器又はディスペンサーからのエアロゾルスプレー、又はネブライザーの形態で送達することができる。吸入用製剤は、点鼻薬の形態又はゲルとしての投与のために、賦形剤、例えばラクトースを含んでよく、又は例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液、又は油性溶液とすることができる。
経粘膜又は経皮投与ために、透過されるバリアに適した浸透剤は、製剤に使用される。これらの浸透剤は、一般的に当技術分野で周知であり、経粘膜投与のために、例えば、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー又は坐薬の使用を介して達成できる。経皮投与のために、活性化合物は、一般的に当技術分野で周知の軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲル、又はクリーム中に製剤される。坐薬、及び局所又は経皮投与に関して、使用することができる賦形剤は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半固体又は液状ポリオールを含む。
注射可能な使用に適する医薬組成物は、滅菌注射溶液の即時調製又は分散のための滅菌水溶液(水溶性の場合)又は分散液及び滅菌粉末を含む。非経口適用に使用される溶液又は懸濁液は、次の成分:例えば水等の注射用の滅菌希釈剤(水溶性の場合)、生理食塩水溶液、固定油(例えば、パラフィン油)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等のポリアルキレングリコール又は他の合成溶媒、植物由来の油、又は水素化ナフタレン;ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌薬剤;アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;ジチオスレイトール等の還元剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等の浸透圧調節用の薬剤を含むことができる。pHは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。生体適合性、生分解性ラクチド重合体、ラクチド/グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を使用し、化合物の放出を制御することができる。本発明の化合物のための他の極めて有効な非経口送達システムは、エチレンビニル酢酸塩共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームを含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ又はガラス又はプラスティックで作られた複数回投与バイアル中に封入することもできる。
本発明の化合物は、その薬理学的に許容される塩及びエステル誘導体及びその水和物又は溶媒和化合物及び関連化合物の全立体異性体を含む。本発明の化合物及びその薬理学的に許容されるエステルは、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成することができる。
用語「その薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物を変換して生じる塩を意味する。これらの塩の好適な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム又はカルシウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩及びコバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩を含む無機塩等のアミン塩;t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機塩又はアンモニウム塩;フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩又はヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はエタンスルホナート等の低級アルカンスルホナート;ベンゼンスルホナート又はp-トルエンスルホナート等の生物に無毒性のアリールスルホナート;酢酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonate)、桂皮酸塩、シクロペンタンピオン酸塩、ジグルコン酸塩(digluconate)、ドデシル硫酸塩、エタンスルホナート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホナート、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、スルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、エタンスルホナート、2-ナフタレンスルホナート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルピオン酸塩、ピクレート、ピバリン酸塩、ピオン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又はマレイン酸塩等の有機酸塩;及びグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、ヒスチジン、グルタマート又はアスパルタート塩等のアミノ酸塩を含む。さらに、塩基窒素を含む基は、低級アルキルハライド、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、臭化物及びヨウ化物;ジメチル、ジエチル、及びジブチル硫酸塩を含むジアルキル硫酸塩;及びジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリール(strearyl)クロリド等の長鎖ハライド、臭化物及びヨウ化物、ベンジル及びフェネチル臭化物を含むアラルキルハライド、及びその他の薬剤で四級化することができる。さらなる例としては、S. M. Berge, et al.の「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。これらの塩は、当業者は標準的な技術を使用して非常に容易に形成することができる。
生理的に/医薬的に許容されるエステルはまた、活性医薬として有用である。用語「医薬的に許容されるエステル」は、本発明の化合物のエステルを含み、その中にあるヒドロキシ基(例えば、カルボン酸中の)は、対応するエステルに変換されており、温血動物の血流に吸収される場合、プロドラッグとして機能し、その医薬形態を解除しその医薬により治療上の効果を改善することができるような方法で開裂することができる。このようなエステルは、無機又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルフィン酸、p-トルエンスルホン酸等と形成することができ、これらは生物に無毒である。さらなる例は、例えば酢酸等の脂肪酸又は芳香族酸、或いは脂肪族アルコール(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステル、等を含むアルキルエステル)又は芳香族アルコール(例えば、ベンジルエステル)とのエステルである。
本明細書中で使用する場合、用語「医薬的に許容される水和物」とは、水和物形態を形成する1又は2以上の水分子で結晶化された本発明の化合物を意味する。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和化合物もまた、本願明細書中で意図する。プロドラッグの検討は、T. Higuchi and V. Stella, A.C.S. Symposium Series のProdrug as Novel Delivery Systems (1987) 14、及びBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressで提供されている。用語「プロドラッグ」とは、インビボで(in vivo)変換され、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物が得られる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。形質転換は、様々な機序(例えば、代謝又は化学的過程)によって、例えば、血液中の加水分解を介して生じる。プロドラッグの使用の検討は、T. Higuchi and W. Stella, A.C.S. Symposium Seriesの「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」Vol. 14,及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供されている。
本発明の化合物は非対称の炭素原子を有し、光学的に純粋なエナンチオマーの形態で又はラセミ体として存在し得る。本発明は、これらの形態全てを含む。
有効量で本発明の化合物が投与される用量は、特異的活性成分、患者の年齢及び必要条件及び適用モードの本質次第である。一般に、1日に約1mg〜1000mg、好ましくは5mg〜500mgの1日服用量が考慮されている。
こらの化合物の毒性及び治療上の効果は、例えばLD50(集団の50%において致死的な用量)及びED50(集団の50%において治療上有効な用量)を決定するために、細胞培養又は実験動物において標準的な医薬手順によって決定することができる。有毒及び治療上の効果との間の用量比は、治療上の指標であり、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療指標を示す化合物が好適である。中毒性副作用を呈する化合物が使用される間、未感染細胞への可能性のあるダメージを最小限に抑制し、これにより副作用を低下させるために、患部組織部位へのこのような化合物を標的にする送達システムをデザインするケアが図られるべきである。
本発明はまた、本発明の化合物を含むキットを包含する。例えば、キットは、1又は2以上のグアニンリボスイッチに結合する化合物又は薬剤を含み、遺伝子guaAの発現を阻害又は減少することができる。キットは、任意には1又は2以上の対照サンプルを含むことができる。化合物又は薬剤は、適した容器中にまとめることができる。キットは、キットの使用説明書をさらに含むことができる。
感染した乳牛及び乳由来の黄色ブドウ球菌(S aureus)分離株におけるguaAの発現
ポリシストロニック RNA をコードしている xpt/pbuX/guaB/guaA
本発明の化合物のグアニンリボスイッチに結合する能力
guaA遺伝子の発現を制御するグアニンリボスイッチを保有する細菌種の本発明の化合物による増殖阻害
本発明の化合物のリボシル化の防止
本発明の化合物の最小阻害濃度及び殺菌活性
様々な黄色ブドウ球菌(S aureus)株における化合物1.01の殺菌活性
本発明の化合物の作用機序
マウス及び乳牛におけるインビボ(in vivo)での感染中の本発明の化合物の阻害効果
本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌(S aureus)における細菌耐性の急激な発生を予防する。
本発明の化合物の説明
本発明の化合物の感染症の治療への影響
グアニンリボスイッチのバイオインフォマティクス検索。
黄色ブドウ球菌(S aureus)の成長を阻害する本発明の化合物の能力
化合物2.02:5-アミノ-6H-オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-オンを得るための経路。
Claims (70)
- 一般式1.0、
化合物がグアニンリボスイッチに結合される場合、R3は水素結合受容体として機能し得るが、リボシル化はされず;
−−−−は、単又は二重結合を表し;
R3は、-N=、-S-、-CH-又は-O-であり;
R6は、炭素原子であり;
R1、R2、R4又はR5は、同一であるか又は異なり、独立して-NR8-、-CHR8-、=CR8-、-C(O)-又は-C(=NR8)-であり;
R8は、-H、-NH2、-OH、-SH、ハライド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-CH3、-POOH、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SH、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換ベンジルオキシ、置換又は非置換-NHアルキル、置換又は非置換-NHアルコキシ、-置換又は非置換NHC(O)アルキル、置換又は非置換-NHCO2アルキル、置換又は非置換-NH-NHアルキル、置換又は非置換NH-NHアルコキシ、置換又は非置換-NH-SO2アルキル、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-SO2-R9、-NHCO2CH2-R9、-NH-OR9、-NH2-R9、-NH-NH-R9、-NHR9、-NH-CH2-R9、又は-NH-NH-CH2-R9であり、
ここでR9は:
式中、nは、1〜5の整数であり;
R10は、-H、-NH2、-OH、アルコキシ、-N-モルフォリノ、ハライド、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;
R7は、O、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-アルコキシ、-アリールオキシ、-ベンジルオキシ、ハライド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-NHアルキル、-NHアルコキシ、-NHC(O)アルキル、-NHCO2アルキル、=NR8、=NR9、-NHCO2CH2-R9、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-NHアルキル、-NH-NHアルコキシ、-SO2アルキル、-SO2アリール、-NH-SO2アルキル、-NH-SO2-R9、-NH-OR9、-NH-R9、-NH-NH-R9、-NH-NH-CH2-R9、又は-NH-CH2-R9であり,
式中、R8及びR9が上述の通りである)
の化合物であって、但し、4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(1.01);
2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(1.13);又は
4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(1.16)でない化合物。 - 一般式2.0,
化合物がグアニンリボスイッチに結合される場合、R9は水素結合供与体として機能し得るが、リボシル化はされず;
−−−−は、単又は二重結合を表し;
R3は、-N=、-S-、又は-O-であり;
R1又はR2は、同一であるか又は異なり、独立して-NR11-、-CHR11-、=CR11-、-C(=O)-又は-C(=NR11)-であり;
R11は、-H、-NH2、-OH、-SH、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-CH3、-POOH、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SH、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換ベンジルオキシ、置換又は非置換-NHアルキル、置換又は非置換-NHアルコキシ、置換又は非置換-NHC(O)アルキル、置換又は非置換-NHCO2アルキル、置換又は非置換-NH-NHアルキル、置換又は非置換-NH-NHアルコキシ、置換又は非置換-NH-SO2アルキル、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-SO2-R12、-NHCO2CH2-R12、-NH-OR12、-NH2-R12、-NH-NH-R12、-NHR12、-NH-CH2-R12、又は-NH-NH-CH2-R12であり;
ここで、R12は:
式中、nは、1〜5の整数であり;
R13は、-H、-NH2、-OH、アルコキシ、-N-モルフォリノ、ハライド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の少なくとも1つであり;
R4、R5及びR6は、炭素原子であり;
R7は、-=N-、-NH-、-CH2-、-O-又は-S-であり;
R8は、-CH2、-O-、-S-、-CHR13-又は-CR13=であり、式中、R13は、上述の通りであり;
R9は、-CH2-、-O-、-S-、又は-P(OOH)-、-N=であり;
R10は、=O、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-アルコキシ、-アリールオキシ、-ベンジルオキシ、ハライド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-NHアルキル、-NHアルコキシ、-NHC(O)アルキル、-NHCO2アルキル、=NR11、=NR12、-NHCO2CH2-R12、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-NHアルキル、-NH-NHアルコキシ、-SO2アルキル、-SO2アリール、-NH-SO2アルキル、-NH-SO2-R12、-NH-OR12、-NH-R12、-NH-NH-R12、-NH-NH-CH2-R12、又は-NH-CH2-R12であり;
式中、R11及びR12は、上述の通りである)
の化合物であって、但し、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン又は5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)でない化合物。 - 一般式3.0、
化合物がグアニンリボスイッチに結合される場合、R10は水素結合供与体として機能し得るが、リボシル化はされず;
−−−−は、単又は二重結合を表し;
R3は、-N=、-S-、又は-O-であり;
R10は、-N=、-CH2-、-O-、-S-、又は-P(OOH)-であり;
R1、R2及びR9は、同一であるか又は異なり、独立して-NR12-、-CHR12-、=CR12-、-C(O)-又は-C(=NR12)-であり;
R12は、-H、-NH2、-OH、-SH、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-CH3、-POOH、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SH、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換ベンジルオキシ、-置換又は非置換NHアルキル、置換又は非置換-NHアルコキシ、置換又は非置換-NHC(O)アルキル、置換又は非置換-NHCO2アルキル、置換又は非置換-NH-NHアルキル、置換又は非置換-NH-NHアルコキシ、置換又は非置換-NH-SO2アルキル、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-SO2-R13、-NHCO2CH2-R13、-NH-OR13、-N+H2-R13、-NH-NH-R13、-NHR13、-NH-CH2-R13、又は-NH-NH-CH2-R13であり;
R13は:
式中、nは、1〜5の整数であり;
R14は、-H、-NH2、-OH、アルコキシ、-N-モルフォリノ、ハライド、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり;
R4、R5及びR6は、炭素原子であり;
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、独立して-CH=N-、-CH2-O-、CH2-S-、又はCH2SO2-であり;
R11は、=O、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、-CO2-アルキル、-CO2-アリール、-C(O)NH2、-アルコキシ、-アリールオキシ、-ベンジルオキシ、ハライド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-NHアルキル、-NHアルコキシ、-NHC(O)アルキル、-NHCO2アルキル、=NR12、=NR13、-NHCO2CH2-R13、-NHC(O)NH2、-NH-NH2、-NH-NHアルキル、-NH-NHアルコキシ、-SO2アルキル、-SO2アリール、-NH-SO2アルキル、-NH-SO2-R13、-NH-OR13、-NH-R13、-NH-NH-R13、-NH-NH-CH2-R13、又は-NH-CH2-R13であり;そして
式中、R12及びR13は、上述の通りである)
の化合物。 - (i)R1は、-NH-である;
(ii)R2は、=CNH2-である;
(iii)R3は、-N=である;
(iv)R7は、-N=又は-S-である;
(V)R8は、-CR13=である;
(Vi)R9は、-O-又は-N=である;
(vii)R10は、=O又は=NHである; 又は
(viii)(i)〜(vii)の任意の組合せ
である、請求項2に記載の化合物。 - R2が=CNH2-である、請求項5に記載の化合物。
- R7が-N=又は-S-である、請求項5又は6に記載の化合物。
- R8が-CR13=である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が-O-又は-N=である、請求項5〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が=O又は=NHである、請求項5〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)R1は、-NH-である;
(ii)R2は、-C(NH2)=又は=C(SH)-である;
(iii)R3は、-N=である;
(iv)R4は、=CNH2-である;
(V)R5は、-CH=又は-C(NH2)=である;
(vi)R6は、-C=である;
(vii)R7は、=NH又は=Oである;又は
(viii)(i)〜(vii)の任意の組合せ
である、請求項1に記載の化合物。 - R7が=O又は=NHである、請求項13に記載の化合物。
- R2が-C(NH2)=又は-C(SH)=である、請求項13又は14に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、及び
(a)抗生物質;
(b)消毒薬;
(c)殺菌剤;
(d)希釈剤;
(e)賦形剤;
(f)医薬的に許容される担体;又は
(g)(a)〜(f)の任意の組合せ、
を含む組成物。 - (i)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(ii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16)
(iii)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);又は
(iv)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17);及び
(a)抗生物質;
(b)消毒薬;
(c)殺菌剤;
(d)医薬的に許容される担体;又は
(e)(a)〜(d)の任意の組合せ、
を含む組成物。 - 組成物が医薬組成物である、請求項16又は17に記載の組成物。
- 対象において微生物感染症を予防又は治療する方法であって、
対象に治療有効量のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドを投与する工程を含むとともに、
前記微生物感染症が前記グアニンリボスイッチを有する病原体によって生じ、
前記グアニンリボスイッチがguaAの発現を制御する、方法。 - グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが、
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、
である、請求項19に記載の方法。 - 対象が動物である、請求項19又は20に記載の方法。
- 対象が乳牛又はヒトである、請求項21に記載の方法。
- 病原体が、ブドウ球菌属(Staphylococcus)又はクロストリジウム属(Clostridium)に属する細菌である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 細菌が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)又はクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)である、請求項23に記載の方法。
- 感染症が乳腺感染症である、請求項19〜24のいずれか1項に記載の方法。
- guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を対象において予防又は治療するための、治療有効量のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドの使用。
- guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を対象において予防又は治療するための医薬の製造のための、治療有効量のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドの使用。
- グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが、
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01)、
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16)、
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13)、又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、
である、請求項26又は27に記載の使用。 - 対象が動物である、請求項26〜28のいずれか1項に記載の使用。
- 対象が乳牛又はヒトである、請求項29に記載の使用。
- 病原体が、ブドウ球菌属(Staphylococcus)又はクロストリジウム属(Clostridium)に属する細菌である、請求項26〜30のいずれか1項に記載の使用。
- 細菌が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)又はクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)である、請求項31に記載の使用。
- 感染症が乳腺感染症である、請求項26〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 対象において病原体を殺菌及び/又は滅菌する方法であって、有効量のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドを対象に適用する工程を含むとともに、前記病原体がguaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する、方法。
- グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが、
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、
である、請求項34に記載の方法。 - 対象が動物又は乳である、請求項34又は35に記載の方法。
- 対象において病原体を殺菌、滅菌及び/又は消毒するための、有効量のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドの使用であって、前記病原体がguaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する、使用。
- グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが、
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン (式 1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン (式 1.13); 又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)
である、請求項37に記載の使用。 - 対象が動物又は乳である、請求項37又は38に記載の使用。
- (i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17); 又は
(vi)請求項16〜18のいずれか1項に記載の組成物、
によって治療可能な病原体を選択する方法であって、病原体がguaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有するかを決定する工程を含む、方法。 - guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を予防又は治療するための化合物を同定する方法であって、
グアニンリボスイッチを化合物と接触させる工程;
化合物がグアニンリボスイッチに結合するかを決定する工程;
を含むとともに、化合物のグアニンリボスイッチへの結合が、化合物が微生物感染症の予防又は治療に適するという指標である、方法。 - グアニンリボスイッチが、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(STPY-xpt)由来のグアニンxptリボスイッチである、請求項41に記載の方法。
- グアニンリボスイッチをグアニン又はグアニン様リガンドと接触させる工程、をさらに含む請求項41又は42に記載の方法。
- 化合物がリボシル化されるかを決定する工程をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 対象において細菌の多剤耐性の発生を予防する、又は対象において細菌の多剤耐性を治療するための方法であって、グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドを対象に投与する工程を含むとともに、前記細菌がguaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する、方法。
- グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが:
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13); 又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、
である、請求項45に記載の方法。 - guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する多剤耐性細菌を治療又は多剤耐性細菌の発生を予防するための、グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドの使用。
- guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する多剤耐性細菌を治療又は多剤耐性細菌の発生を予防するための医薬の製造のための、グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドの使用。
- グアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンドが:
(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13); 又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、
である、請求項47又は48に記載の使用。 - (i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17); 又は
(vi)請求項16〜18のいずれか1項に記載の組成物、
及び微生物感染症の予防又は治療におけるその使用のための説明書を含む、キット。 - 反応させる工程が還流下で行われる、請求項51に記載の方法。
- (b)の酸沈殿を塩酸(HCl)溶液を使用して行う、請求項51又は52に記載の方法。
- HCl溶液が50%HCl溶液である、請求項53に記載の方法。
- (d)の溶解が硫酸を使用して行われる、請求項51〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 硫酸が12M 硫酸である、請求項55に記載の方法。
- (a)の固体をメタノール及びクロロホルムで洗浄する工程をさらに含む、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 水性溶媒が水である、請求項51〜57のいずれか1項に記載の方法。
- (e)の沈殿がテトラヒドロフラン(THF)を使用して行われる、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。
- (a)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を、対象において予防又は治療するため;
(b) guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体の、対象における殺菌、滅菌及び/又は消毒のため;又は
(c)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する多剤耐性細菌を治療又は多剤耐性細菌の発生を予防するため、
のグアニンリボスイッチのリボシル化不可能なリガンド。 - リガンドが対象の殺菌、滅菌及び/又は消毒用であり、ここで対象が動物又は乳である、請求項60に記載のリガンド。
- (a)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を対象において予防又は治療するため;又は
(b)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体を対象において殺菌、滅菌及び/又は消毒するため;又は
(c)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する多剤耐性細菌を治療し、又は多剤耐性細菌の発生を予防するための、
(i)1〜15請求項のいずれか1項に記載の化合物;又は
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01);又は
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16);又は
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13);又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)。 - 対象の殺菌、滅菌及び/又は消毒用の化合物であって、対象が動物又は乳である、請求項62に記載の化合物。
- (i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)4-ヒドロキシ-2,5,6-トリアミノピリミジン(式1.01),
(iii)4,5-ジアミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(式1.16),
(iv)2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(式1.13)、又は
(v)5-アミノ-2-クロロ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5]ピリミジン-7-(6H)-オン(2.17)、及び
(a)抗生物質、
(b)消毒薬、
(c)殺菌剤、
(d)希釈剤、
(e)賦形剤、
(f)医薬的に許容される担体、又は
(g)(a)〜(f)の任意の組合せ、
を含む組成物であって、
(aa)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体によって生じる微生物感染症を、対象において予防又は治療するため、又は
(bb)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する病原体の、対象における殺菌、滅菌及び/又は消毒のため、又は
(cc)guaAの発現を制御するグアニンリボスイッチを有する多剤耐性細菌を治療又は多剤耐性細菌の発生を予防するための、組成物。 - 対象が動物である、請求項60又は61に記載のリガンド、又は請求項62又は63に記載の化合物、又は請求項64に記載の組成物。
- 対象が乳牛である、請求項65に記載のリガンド、又は化合物、又は組成物。
- 対象がヒトである、請求項65に記載のリガンド、又は化合物、又は組成物。
- 病原体が、ブドウ球菌属(Staphylococcus)又はクロストリジウム属(Clostridium)に属する細菌である、請求項65〜67のいずれか1項に記載のリガンド、又は化合物、又は組成物。
- 細菌が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcu aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)又はクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)である、請求項68に記載のリガンド、又は化合物、又は組成物。
- 感染症が乳腺感染症である、請求項65〜69のいずれか1項に記載のリガンド、又は化合物、又は組成物。
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