JP2012526806A - リコピンおよびレスベラトロールの栄養補助食品 - Google Patents

Abstract

１：１０から１０：１までのリコピン：レスベラトロールの割合の範囲において、リコピンおよびレスベラトロールを含んでいる栄養補助食品が開示されている。上記割合は１：２から１：４であることが好ましい。リコピンは９５％以上の純度であることが好ましく、レスベラトロールは９８％以上の純度であることが好ましい。リコピンおよびレスベラトロールの両方は、結晶粉末におけるナノサイズ粒子から構成されて、カプセル剤または錠剤の形態における経口摂取を好ましく最適化し得る。少量の用量において、上記栄養補助食品は、最少で５ｍｇのリコピンおよび１０ｍｇのレスベラトロールを好ましく含んでいる。特定の治療目的のために、リコピン：レスベラトロールの割合の種々の範囲（関節炎の症状の軽減のための１：４、黒色腫もしくは癌腫の悪性化の抑制のための１：２、および高類脂質血症の抑制のための１：３が挙げられる）が供せられる。一般的に、本願の栄養補助食品組成物は、老化防止剤、抗酸化剤、循環器疾患の抑制剤、更年期障害の抑制剤、および術後のがん患者の寛解のための作用薬として使用され得る。

Description

本発明は一般的に栄養補助食品に関する。本発明は、特定の治療効果（抗酸化剤、抗関節炎薬、癌腫の成長の抑制および高類脂質血症の寛解が挙げられる）を示すリコピンおよびレスベラトロールを含んでいるそのような栄養補助食品組成物に特に関する。

Ｃ_４０Ｈ_５６の分子式および５３６．８５の分子量を有しているリコピンは、以下に示されている分子構造を有している。

リコピンはカロテノイドであり、人体におけるリコピンの主な標的器官および標的組織は、精巣、前立腺、肝臓および腸である。リコピンは、前立腺癌、子宮癌および膵癌の発症率を、β−カロチンより有効に低下させることが見出されている（Giovannucci E., 1999, Gann P.H., 1999）。１９８９年には早くも、リコピンが、一重項酸素の除去について、β−カロテンを含めたすべてのカロテノイドの中で最も高い活性を有していることが見出されている（Di Mascio P.）。リコピンの抗酸化活性は、β−カロチンの約３．２倍であり、ビタミンＥの約１００倍であることが見出されている。経口投与されて腸管を介して吸収されると、リコピンは遊離ラジカルを除去し、したがって遊離ラジカルによる酸化から組織、細胞およびＤＮＡを保護する。

これまでの研究によって、リコピンの多くの機能：老化防止、免疫による健康状態の向上、循環器疾患の危険率の低下、および悪性腫瘍（特に口腔がん、咽頭がん、胃がん、大腸がんおよび子宮がん）の発症率の低下が明らかにされている。４７０００人の参加者を含んでいる、ハーバード大学において６年間にわたって実施された網羅的な解析によって、前立腺がんの発症率はリコピン群において３０％を超えて低下したことが見いだされた（Giovannucci, E., 1995）。さらに、臨床試験によって、膵がん、肺がんおよび胃がんにとって特に有効な、腫瘍の成長および転移の抑制におけるリコピンの活性が明らかになった（Giovannucci E., 1999; Gann R.H., 1999）。

その有益な複数の作用のために、リコピンは、２１世紀における優れた健康食品補助剤として現在、認識されており、世界中で関心を集めている。特に米国、西ヨーロッパ、日本およびイスラエルを含む先進国において、１９９０年以来、膨大な資産および労力が、関連する研究、ならびにリコピンを含んでいる薬物、食品補助剤、食品および化粧品の開発に注ぎ込まれている。

Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_３の分子式および２２８．２５の分子量を有しているレスベラトロールは、主にブドウの皮、ピーナッツ、パイナップルおよびタデの根茎に含まれているテルペノイドである。この化合物は、水にわずかに溶解し、有機溶媒（例えば、エタノールおよびアセトン）に溶解する、無味の白色の結晶粉末として生じる。レスベラトロールの構造式は以下に示されている。

レスベラトロールは、抗酸化剤として知られており、血液の粘性を低下させること、血小板の凝固を抑制すること、血管拡張を促進こと、およびしたがって血液循環を促進することが見出されている。その脂質低下性の特性のために、レスベラトロールは、アテローム性動脈硬化および虚血性の心疾患の予防に重要な役割を果たす。また、レスベラトロールは、抗新生物性の作用を有しており、エストロゲンの天然の置換体である。レスベラトロールのさらなる機能としては、抗老化作用、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの酸化防止、抗炎症性および抗アレルギー作用が挙げられる。

レスベラトロールの主な用途は、急性の感染性肝炎、メノスタシス（menostasis）、リウマチ、骨の痛みおよび筋肉痛、気管支炎、胆嚢結石症、高コレステロール状態、ならびに高トリグリセリド状態血症を対象にしている。レスベラトロールの人体における主な標的の器官および組織は、心臓、血管および皮膚である。

必須の成分としてのリコピンおよびレスベラトロールのいずれか一方が必要に応じて他の化合物をともなっているか、または両方の化合物を特定の範囲の割合において有している、種々の疾患の治療に役立つと主張されている多くの特許が存在している。ニュージーランド特許第５２６３５０号（al-Shakarchi）には、主要な複合組成物の好ましい組合せにおける０．１〜２％ｗ／ｖのリコピンおよび０．０５〜１．５％ｗ／ｖのレスベラトロールについて開示されている。当該複合組成物は、金属塩、アミノ酸、アミノアルコールおよびビタミンＢの複合体を含んでいる。開示されているリコピン：レスベラトロールは１：１５〜４０：１の範囲である。

米国特許出願公開第２００８／０２６２０８１号（Raederstorff）には、レスベラトロールをともなったリコピンが、約１：１４３０〜２４：１の広範囲の割合にある栄養補助食品の形態における抗老化作用について開示されている。国際公開第０７１３１７６７号（DSM）には、前立腺がんの治療のためのリコピンおよびゲニステインの組合せが開示されており、一実施形態において、レスベラトロールが、リコピン：レスベラトロールの範囲が約１：２〜１：３．７５であるように好ましく加えられている。

国際公開第２００４／００００４３号（Perani）には、抗酸化剤としてのリコピンおよびレスベラトロールの両方を１：１の割合において有している栄養補助食品が開示されている。他の国際公開第２００５／１０７７２９号（Kang）には、約４：１の割合においてリコピンおよび必要に応じてレスベラトロールを含んでいる皮膚疾患の治療組成物が開示されている。

市販の調製物のほとんどは、水に不溶であり、ヒトの腸管において効率的に吸収され得ない結晶として抽出されたリコピンを含有している。天然のリコピンは、植物細胞の細胞内のミクロソームから得られており、経口摂取を介して人体によって直接的に吸収されることが同様に困難であり、先行技術によって解決されていない問題である。

また、先行技術はほとんど推測である広い治療に関する請求を行っている。一方で、本発明は、特定の疾患（関節炎が挙げられる）、一般的に癌腫および特に黒色腫、ならびに高類脂質血症の寛解における治療用途にとってのレスベラトロールに対するリコピンの特定の組合せの割合を開示するものである。

本発明の一般的な実施形態において、われわれは、１：１０から１０：１までのリコピン：レスベラトロールの割合の範囲において、リコピンおよびレスベラトロールを含んでいる栄養補助食品組成物を開示している。上記割合は１：２〜１：４であることが好ましい。本発明の組成物の第１の局面において、上記リコピンは９５％以上の純度であり、上記レスベラトロールは９８以上の純度であることが好ましい。リコピンおよびレスベラトロールの両方は、ナノサイズの粒子を好ましく構成し得る。上記粒子は、カプセル剤または錠剤の形態における経口摂取による腸管吸収を最適化するために、結晶粉末の形態であることが好ましい。少量の用量において、上記栄養補助食品組成物は最小で５ｍｇのリコピンおよび１０ｍｇのレスベラトロールを好ましく含んでいる。

本発明の組成物の第２の局面において、特定の治療目的のために、リコピン：レスベラトロールの割合の種々の範囲（関節炎の症状の軽減のための１：４、黒色腫もしくは癌腫の悪性化の抑制のための１：２、および高類脂質血症の抑制のための１：３が挙げられる）が供せられる。一般的に、本発明の栄養補助食品組成物は、老化防止剤、抗酸化剤、循環器疾患の抑制剤、更年期障害の抑制剤、および術後のがん患者の寛解のための作用薬として使用され得る。

以下に挙げられている、本明細書に添付の図面は、例示的かつ非限定的な本発明の組成物の実施形態として詳細な説明とともに参照されることによって、本発明およびその利点のよりよい理解をもたらし得る。

プラセボ群、レスベラトロールのみを用いて処理した群、リコピンのみを用いて処理した群、ならびにレスベラトロールおよびリコピンの両方の組合せを用いて処理した群における関節炎の患者の痛みの指標を示す棒グラフである。 ヌードマウス（未処理の対照、レスベラトロールのみを用いた処理、リコピンのみを用いた処理、レスベラトロールおよびリコピンの両方の組合せを用いて処理）における黒色腫の移植片の成長を示す線グラフである。 未処理の対照群、レスベラトロールのみを用いて処理した群、リコピンのみを用いて処理した群、ならびにレスベラトロールおよびリコピンの両方の組合せを用いて処理した群におけるトリグリセリドの血中濃度を示す棒グラフである。

本発明の新規な組成物は、有効成分としての２つの有効な抗酸化化合物（すなわちリコピンおよびレスベラトロール）の共同作用および補完性作用を明らかにした数年にわたるわれわれの研究の結果に基づいて、調合されている。われわれの知見の主要な局面の１つは、経口摂取によるこれらの２つの化合物の生体利用能、および人体における取り込みによるこれらのそれぞれの分布もしくは堆積に関する。

経口摂取の後に、吸収され得る９０％を超えるリコピンは前立腺および他の臓器に到達し、レスベラトロールは主に、心臓および循環器系に分配され、気道および皮膚に沿って分配される。上記２つの化合物の組合せは、疾患および悪性腫瘍の多くの寛解、ならびにいくつかの障害の状態の改善において、当該化合物のいずれか一方に比べて、共同作用を示し、有意により高い活性を有していると考えられることが、以下の試験および結果から示され得る。

本発明の栄養補助食品組成物の一般的な幅広い実施形態において、リコピンおよびレスベラトロールは、最適な比率と考えられる１：２〜１：４の範囲を包含している１：１０〜１０：１のリコピン：レスベラトロールの割合の範囲において混合されている。

経口投与に続く上記２つの化合物の生体吸収性は、これらの化合物が特定の高水準の純度および特定の微小構造の形態において供給されることによって、増大され得る（“微小”は、マイクロメートルより小さい大きさの粒径（すなわちナノメートルおよびÅの大きさが挙げられる）を意味している）。

リコピンは９５％以上の純度において好ましく供給されており、レスベラトロールは９８％以上の純度において供給されている。また、両方の化合物は、ナノサイズの粒子（特に微小結晶の粒子）、またはナノ結晶の形態において好ましく供給されている。リコピンおよびレスベラトロールのこれらの微小結晶の形態は、水溶性について最適化されたナノサイズの結晶を合成するための、従来の好適な制御された再結晶技術（例えば、単溶媒もしくは多溶媒の溶媒再結晶、熱ろ過再結晶およびシーディング（seeding））、または特許技術（例えば、Elan Pharmaceutical社のNanoCrystal（登録商標）手法）を用いてもたらされ得る。

リコピンおよびレスベラトロールを種々の割合において含んでいる組成物の調製例が以下に示されている。

（調製例１−１：２の比率におけるリコピン：レスベラトロールの組成物）
９５％の純度を有している１００ｇのリコピン、および９８％の純度を有している２００ｇのレスベラトロールを混合し、１００メッシュのフィルタに通してふるい分けた。それから、この混合物をカプセルに入れて、それぞれが１９０ｍｇの平均重量を有している合計１５８０のカプセル剤を得た。

（調製例２−１：１の比率におけるリコピン：レスベラトロールの組成物）
９５％の純度を有している２００ｇのリコピン、および９８％の純度を有している２００ｇのレスベラトロールを混合し、１００メッシュのフィルタに通してふるい分けた。それから、この混合物をカプセルに入れて、それぞれが平均して２００ｍｇの合計２０００のカプセル剤を得た。

（調製例３−２：１の比率におけるリコピン：レスベラトロールの組成物）
９５％の純度を有している２００ｇのリコピン、および９８％の純度を有している１００ｇのレスベラトロールを混合し、１００メッシュのフィルタに通してふるい分けた。それから、この混合物をカプセルに入れて、それぞれが平均して２５０ｍｇの合計１２００のカプセル剤を得た。

より少ない用量について、本発明の栄養補助食品は、例えば１５ｍｇのカプセル剤または錠剤において５ｍｇのリコピンおよび１０ｍｇのレスベラトロールを有しているように、調合され得る。結合剤（例えばスターチおよび／またはステアリン酸マグネシウム）の使用といった従来の方法が、錠剤の製造に使用され得る。１：３の割合におけるリコピン：レスベラトロールの例について、９５％の純度を有している１００ｇのリコピンおよび９８％の純度を有している３００ｇのレスベラトロールを、４０ｇのスターチとともに混合し、それから錠剤の製造前に２００ｇのスターチの懸濁液とともに混合する。

本発明の第２の主な局面は、高類脂質血症の寛解、特定の疾患（関節炎が挙げられる）、ならびに一般的に癌腫および特に黒色腫における治療用途にとっての、レスベラトロールに対するリコピンの組合せの特定の割合に関する。

（試験１−関節炎の症状の軽減）
１０年間を超えて膝関節痛に苦しんでいる経歴を有している４０人の対象を選択した。彼らを４つの群に分けた。図１に示すように、各群のそれぞれにプラセボカプセル剤、レスベラトロール（例えば、４００ｍｇ／人／日）もしくはリコピン（例えば、１００ｍｇ／人／日）、または両方の組合せを与えた。患者が痛さを決めるための５段階の評価（痛み指標としての）を設定した。

試験の終了直後に、対象者は、１ヶ月以内に膝関節痛の完全な消失、またはほぼ完全な消失を感じた。最良の一日量は、関節炎の有効な症状の軽減にとって１００ｍｇのリコピンおよび４００ｍｇのレスベラトロール（すなわち１：４の割合におけるリコピン：レスベラトロール）であると推測される。図１の棒グラフから明らかなように、レスベラトロールおよびリコピンの組合せは、リウマチ性の膝関節痛の症状の軽減に対して共同作用を示した。

（試験２−黒色腫の悪性化の阻害）
黒色腫の成長の抑制について図２に示されており、ここで、対象はマウスＢ１６黒色腫細胞を移植されたＣ５７マウスである。リコピンおよびレスベラトロールの両方の組合せは黒色腫の移植片の成長の抑制において共同作用を有していることが、図２の線グラフから明らかである。リコピン：レスベラトロールの最適な割合は、癌腫（黒色腫が挙げられる）の有効な抑制にとって１：２の範囲であると示唆されている。

１つの特定の場合において、３×３ｃｍのサイズの扁桃腫瘍を有している男性が、上述の割合にしたがうリコピンおよびレスベラトロールを含んでいる本発明の栄養補助食品の３ヶ月間の摂取の後に、磁気共鳴画像法の検出範囲を下回る大きさの腫瘍の縮小を記録した。図２の棒グラフから明らかなように、レスベラトロールおよびリコピンの組合せは腫瘍の成長の抑制に関する共同作用を示した。

（試験３−高類脂質血症における血中トリグリセリドの低下）
高類脂質血症または高レベルのトリグリセリドの徴候を有している４０人の有志の患者を１ヶ月間の実験に登録した。彼らを４つの群に分け、各群にリコピンおよび／またはレスベラトロール、またはなし（対照）の異なる調合物を投与した。結果を図３に示す。６００ｍｇのレスベラトロールおよび２００ｍｇのリコピンを摂取した群は、高類脂質血症の完全な寛解を果たした。したがって、１：３のリコピン：レスベラトロールの割合におけるこれらの２つの植物化学物質の組成物は、高類脂質血症の抑制にとって最適であると考えられ得る。レスベラトロールおよびリコピンの組合せは、血中のトリグリセリドの濃度の低下において共同作用を示した。

さらに、リコピンおよびレスベラトロールの本発明の調製物の健康を増進する作用としては、抗老化、抗酸化、循環器疾患の抑制、更年期障害の症状の軽減、および手術後のがん患者の寛解が挙げられると予測され得る。

それらのそれぞれの純度およびナノ結晶の形態において、２つの活性成分（すなわちリコピンおよびレスベラトロール）を得る提案されている方法は、代替的な手法または変更された手法に基づいて実現され得ることが当業者にとって明らかである。リコピンおよびレスベラトロールの上述した割合は、試験の結果およびそれぞれの実験条件に基づいて示唆されており、変動または許容範囲に左右され得る。また、上述の調合手法または投与手法の多くは、概念上の当業者にとって公知の他の従来の方法を用いて同様に実現され得る。これらの変更、適合および代替は、本発明と等価であると見做され、以下の特許請求の範囲の適用範囲および字義の範囲に包含される。

〔参考文献の一覧〕
Giovannucci, E. L., Ascherio, A., Rimm, E. B., Stampfer, M.J., Colditz, G.A., and Willett, W.C. Intake of carotenoids and retinol in relationship to risk of prostate cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87: 1767-1776.
Giovannucci E. Tomatoes, tomato-based products, lycopene, and cancer: Review of the epidemiologic literature. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91: 317-331.
Di Mascio P., Kaiser S., Sies H. Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch Biochem Biophys. 1989; 274(2): 532-538.
Gann PH, Ma J, Giovannucci E, Willett W, Sacks FM, Hennekens CH, Stampfer MJ. Lower prostate cancer risk in men with elevated plasma lycopene levels: results of a prospective analysis. Cancer Res. 1999 Mar 15;59(6):1225-30.
Edward Giovannucci, Eric B. Rimm, Yan Liu, Meir J. Stampfer, Walter C. Willett, A Prospective Study of Tomato Products, Lycopene, and Prostate Cancer Risk, J. Natl Cancer Inst. 2002 Mar 6;94(5):391-8.

Claims (18)

1. １：１０から１０：１までのリコピン：レスベラトロールの割合の範囲において、リコピンおよびレスベラトロールを含んでいる、栄養補助食品組成物。
2. 上記割合が１：２から１：４である、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
3. 上記リコピンは９５％以上の純度である、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
4. 上記リコピンはナノサイズの粒子を構成している、請求項３に記載の栄養補助食品組成物。
5. 上記リコピンは結晶粉末を構成している、請求項４に記載の栄養補助食品組成物。
6. 上記レスベラトロールは９８％以上の純度である請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
7. 上記レスベラトロールはナノサイズの粒子を構成している、請求項６に記載の栄養補助食品組成物。
8. 上記レスベラトロールは結晶粉末を構成している、請求項７に記載の栄養補助食品組成物。
9. 関節炎の症状を軽減する１：４の範囲におけるリコピン：レスベラトロールを含んでいる、請求項２に記載の栄養補助食品組成物。
10. 癌腫の悪性化を抑制する１：２の範囲におけるリコピン：レスベラトロールを含んでいる、請求項２に記載の栄養補助食品組成物。
11. 黒色腫の悪性化を抑制する、請求項１０に記載の栄養補助食品組成物。
12. 高類脂質血症を抑制する１：３の範囲におけるリコピン：レスベラトロールを含んでいる、請求項２に記載の栄養補助食品組成物。
13. 上記リコピンおよびレスベラトロールは共同的に作用する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の栄養補助食品組成物。
14. 経口摂取のために製剤化されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の栄養補助食品組成物。
15. カプセル剤または錠剤に製剤化されている、請求項１４に記載の栄養補助食品組成物。
16. 少なくとも５ｍｇのリコピンおよび少なくとも１ｍｇのレスベラトロールを含んでいる、請求項１５に記載の栄養補助食品組成物。
17. １９０〜４００ｍｇから選択される範囲の単位重量を含んでいるカプセル剤または錠剤の形態に製剤化されている、請求項１５に記載の栄養補助食品組成物。
18. 老化防止剤、抗酸化剤、循環器疾患の発症の抑制剤、更年期障害の抑制剤、および術後のがん患者の寛解のための作用薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の栄養補助食品組成物。