JP2012526612A - カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーを含むコーティング - Google Patents

Abstract

本発明は、埋め込み型装置上にカプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーを含む貯留層、並びに非晶質ポリマーを含むプライマー層を含むコーティング、並びにこの作製及び使用方法を提供する。
【選択図】図２

Description

［関連出願との相互参照］
これは、２００８年５月２１日に出願された米国特許出願第１２／１２４，９９１号の一部継続出願であり、前記出願の教示は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、埋め込み型装置（ｉｍｐｌａｔａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ）をコーティングするターポリマーに関する。

経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、心臓疾患を治療するための手技である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリは、上腕動脈又は大腿動脈を介して患者の心臓血管系に経皮的に導入される。カテーテルアセンブリは、バルーン部分が閉塞性病変にわたって配置されるまで冠血管系を通じて進められる。病変全体にわたって配置されると、バルーンは所定のサイズに膨張され、病変のアテローム斑を放射状に圧縮して管腔壁をリモデルする。バルーンは、次いで患者の血管からカテーテルを引き抜くことができるようにより小さなプロファイルに収縮される。

上記手技に関連した問題には、バルーンが収縮された後に血液導管を崩壊及び閉塞させ得る内膜フラップ又は動脈内壁断裂の形成が含まれる。さらに、動脈の血栓症及び再狭窄が、該手技後数カ月にわたって発症する可能性があり、別の血管形成手技又は外科的バイパス手術を必要とすることがある。動脈内壁の崩壊による動脈の部分閉塞又は完全閉塞を減少させるため、及び血栓症又は再狭窄の機会を減少させるため、ステントが動脈に埋め込まれて動脈を開いた状態に保つ。

薬剤送達ステントは、１０年を超えて介入的心臓病学を悩ませてきたＰＣＩ後のステント内再狭窄（ＩＳＲ）の発生を減少させた（例えば、Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３９：３９３〜３９９頁（２００２年）参照）。しかし、幾つかの課題が薬剤送達ステントの技術分野には依然として残る。例えば、非晶質生体吸収性ポリマーがステントのコーティングに使用される場合のコーティング完全性の障害であり、これは、エチレンオキサイド（ＥＴＯ）滅菌の条件又はステントを送達バルーンに圧着する条件により生じ得る。ＥＴＯ滅菌過程での高温、高い相対湿度、及び高濃度のＥＴＯなどの条件は、ポリマー変形及び流出を介してバルーンに対するコーティングの可塑化及び接着をもたらし得る。同様に完全非晶質生体吸収性ポリマーは、送達バルーンに高温で圧着された場合、流出する可能性がある。

本発明の実施形態は、上記の特定されたニーズ及び問題に対処する。

本発明は、埋め込み型装置を提供する。埋め込み型装置は、ターポリマーを含む層を含むコーティングを備える。ターポリマーは、カプロラクトン、グリコリド及び第３のモノマーを含み、ターポリマーは、カプロラクトンが約２０％以上、及びグリコリドが約１０％以上であるモル組成を有する。幾つかの実施形態では、第３のモノマーはラクチド、例えば、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、又はラセミＤ，Ｌ−ラクチドである。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、ターポリマーは３７℃未満のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングはエチレンオキサイド（ＥＴＯ）滅菌又はｅビーム処理後に完全性を維持する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングはさまざまな厚さを有し得る。幾つかの実施形態では、コーティングは約５ミクロン以下の厚さを有し、埋め込み型装置の配置後６カ月の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは、生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーを含むことができる。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは生物活性剤をさらに含み得、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する。生物活性剤の例は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、テムシロリムス、デフォロリムス、γ−ヒリダン（ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組合せである。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは、埋め込み型装置の配置後約１００日の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは、埋め込み型装置の配置後１００日又は１８０日以内に約１００％の質量損失を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、埋め込み型装置は、ステント又は生体吸収性ステントである。

本発明はまた、埋め込み型装置の製作方法も提供する。方法は、上記又は下記のさまざまな実施形態のコーティングを形成するステップを一般的に含む。

本発明はまた、血管の病状を治療、予防、又は改善する方法を提供する。方法は、上記又は下記のさまざまな実施形態による埋め込み型装置を患者に埋め込むステップを一般的に含む。血管の病状の例は、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血栓症、出血、血管の解離若しくは穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せである。

ターポリマーＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ（６０／１５／２５）のインビボ分解データを示す図である。 冷ａビーム滅菌後のさまざまなＤ：Ｐ比によるターポリマーＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ（６０／１５／２５）に関する薬剤放出を示す図である。ステントはアセトン／ＮＭＫ（９０／１０）から調製された。 ターポリマーＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ（１００μｇ／ＣＭ^２用量、Ｄ：Ｐ＝１：３）で形成されたコーティングのＳＥＭ画像を示す図である。 Ｅビーム滅菌後のターポリマーＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ−６０／１５／２５で形成されたコーティングのＳＥＭ画像を示す図である。

本発明は、埋め込み型装置を提供する。埋め込み型装置は、ターポリマーを含む層を含むコーティングを備える。ターポリマーは、カプロラクトン、グリコリド及び第３のモノマーを含み、ターポリマーは、カプロラクトンが約２０％以上、及びグリコリドが約１０％以上であるモル組成を有する。幾つかの実施形態では、第３のモノマーはラクチド、例えば、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、又はラセミＤ，Ｌ−ラクチドである。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、ターポリマーは３７℃未満のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングはエチレンオキサイド（ＥＴＯ）滅菌又はｅビーム処理後に完全性を維持する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングはさまざまな厚さを有し得る。幾つかの実施形態では、コーティングは約５ミクロン以下の厚さを有し、埋め込み型装置の配置後６カ月の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは、生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーを含むことができる。

これらの層を含むコーティングは、ＥｔＯ滅菌後の機械的完全性を維持する一方でコーティング完全性を改善した。さらに、非晶質ポリマーは、貯留層より速い又は遅い分解又は吸収速度を有することができ、故に、カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーを含む層、並びに非晶質層を含むプライマー層を含むコーティングの生体吸収時間の長さは、非晶質プライマー層及び半結晶層の吸収速度の差により調整することができる。

一般的に、本明細書に記載されたコーティングは、コーティングが配置（例えば、患者の血管に埋め込まれる）後６カ月の期間内に約８０％以上の質量損失を有するであろう速度で分解又は吸収することができる。幾つかの実施形態では、同じ期間内のコーティング質量損失は約９０％以上、９５％以上、又は約９９％以上であってもよい。幾つかの実施形態では、コーティングは、該コーティングを備える医療装置の埋め込み後約２４カ月以内、約１８カ月以内、約１２カ月以内、約９カ月以内、約６カ月以内、約４カ月以内、約３カ月以内、約２カ月以内、又は約１カ月以内に実質的に又は完全に分解することができる。幾つかの実施形態では、コーティングは、配置後約１００日以内に実質的に又は完全に分解又は吸収することができる。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは生物活性剤をさらに含み得、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する。生物活性剤の例は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、テムシロリムス、デフォロリムス、γ−ヒリダン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組合せである。生物活性剤の幾つかの他の例には、ｓｉＲＮＡ及び／又は内皮細胞遊走を阻害する他のオリゴヌクレオチドが含まれる。生物活性剤の幾つかのさらなる例は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）又はスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）であってもよい。ＬＰＡは、多種多様な正常及び悪性細胞タイプにおいて増殖因子様活性を産生することができる「生体活性」リン脂質である。ＬＰＡは、創傷治癒などの正常な生理的過程において、及び血管緊張、血管完全性、又は再生において重要な役割を果たす。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、コーティングは、埋め込み型装置の配置後約１００日の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは、埋め込み型装置の配置後１００日又は１８０日以内に約１００％の質量損失を有する。

幾つかの実施形態では、場合により上記又は下記のさまざまな実施形態の特徴の１つ又は任意の組合せにより、埋め込み型装置は、ステント又は生体吸収性ステントである。

本発明はまた、埋め込み型装置の製作方法も提供する。方法は、上記又は下記のさまざまな実施形態のコーティングを形成するステップを一般的に含む。

非晶質ポリエステルポリマーは、貯留層及びプライマー層が良好な適合性を有することができるよう、貯留層と部分的に又は完全に混合できるように選択することができる。幾つかの実施形態では、貯留ポリマーにおけるプライマーポリマーの少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７０％、９０％、又は９５％の混和性が選択される。

幾つかの実施形態では、プライマー層を形成するための非晶質ポリマーは、貯留ポリマーのＴ_ｇより低いガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有するように選択することができる。

本明細書では、用語「カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーを含む層」は、用語「ターポリマー層」と互換的に使用され、用語「非晶質ポリマーを含むプライマー層」は、用語「非晶質プライマー層」又は「非晶質層」と互換的に使用される。幾つかの実施形態では、用語「ターポリマー層」は「貯留層」と呼ばれることもあり、用語「非晶質プライマー層」は、「プライマー層」と呼ばれることもある。

幾つかの実施形態では、用語「領域」は「相」と呼ばれてもよい。したがって、用語「結晶領域」は「結晶相」と呼ばれてもよい。同様に、用語「非晶質領域」は「非晶質相」と呼ばれてもよい。

本明細書では、用語「ターポリマー」は、用語「カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマー」と互換的に使用される。幾つかの実施形態では、カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーは、２つ以上のモノマーで形成されるコポリマーであってもよい。幾つかの実施形態では、カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーは、１つのモノマーで形成されるホモポリマーであってもよい。

幾つかの実施形態では、コーティングは、以下に記載される１つ又は複数の他の生体適合ポリマーを含んでもよい。

本明細書に記載された埋め込み型装置は、血管の病状を治療、予防、改善、若しくは減少させるため、又は治癒促進（ｐｒｏ−ｈｅａｌｉｎｇ）効果を提供するために患者に埋め込むことができる、ステントなどの埋め込み型装置上に形成することができる。幾つかの実施形態では、血管の病状又は欠陥の状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）及び／又は末梢血管疾患（ＰＶＤ）である。このような血管の医学的疾患の幾つかの例は、再狭窄及び／又はアテローム性動脈硬化症である。これらの状態の幾つかの他の例には、血栓症、出血、血管の解離若しくは穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せが含まれる。
［定義］

適用可能である場合は常に、以下に記載されるような本発明の説明を通して使用される幾つかの用語に対する定義が適用されるものとする。

用語「生物学的分解性の」（又は「生分解性の」）、「生物学的侵食性の」（又は「生体侵食性の」）、「生物学的吸収性の」（又は「生体吸収性」）、及び「生物学的再吸収性の」（又は「生体再吸収性の」）は、ポリマー及びコーティングに関して互換的に使用され、並びに生理的条件に暴露された場合に経時的に完全に若しくは実質的に完全に分解、溶解、及び／若しくは侵食されることが可能な、及び身体により徐々に再吸収、吸収及び／若しくは排除され得るポリマー及びコーティング、又は動物（例えば、ヒト）の腎臓膜を通過することができるフラグメント（例えば、約４０，０００ダルトン（４０ｋＤａ）以下の分子量を有するフラグメント）に分解され得るポリマー及びコーティングを指す。ポリマー又はコーティングの分解並びに最終的な吸収及び排除の過程は、例えば、加水分解、代謝過程、酸化、酵素過程、バルク又は表面侵食等により生じ得る。反対に、「生体安定性の」ポリマー又はコーティングとは、生体分解性ではないポリマー又はコーティングを指す。

「生物学的分解性の」、「生物学的侵食性の」、「生物学的吸収性の」及び「生物学的再吸収性の」ステントコーティング又はこのようなステントコーティングを形成するポリマーに言及される場合は常に、分解、侵食、吸収、及び／又は再吸収の過程が終了又は実質的に終了した後、コーティングがステント上に残らない又は実質的にほとんど残らないことが理解される。用語「分解性の」、「生分解性の」、又は「生物学的分解性の」が本出願で使用される場合は常に、これらは、生物学的分解性、生物学的侵食性、生物学的吸収性、及び生物学的再吸収性ポリマー又はコーティングを広く含むことが意図される。

「生理的条件」とは、埋め込み物が動物（例えば、ヒト）の体内で暴露される条件を指す。生理的条件には、動物のこの種にとって「正常な」体温（ヒトについては約３７℃）並びに生理的イオン強度、ｐＨ及び酵素の水性環境が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、特定の動物の体温は、動物のこの種にとって「正常な」体温と見なされるものを上回る又は下回る可能性がある。例えば、ヒトの体温は、ある場合、約３７℃を上回る又は下回る可能性がある。本発明の範囲は、動物の生理的条件（例えば、体温）が「正常な」とは見なされないような場合を包含する。血液に接触する埋め込み型装置の関連では、「治癒促進」薬剤又は物質とは、これが動脈内腔の再内皮化を促進又は増大させて血管組織の治癒を促進する特性を有する薬剤又は物質を指す。

本明細書では、「コドラッグ」は、別の薬剤と同時又は連続投与されて特定の薬理効果を達成する薬剤である。効果は、一般的又は特異的であってもよい。コドラッグは、他の薬剤の効果とは異なる効果を発揮することができ、又はコドラッグは、他の薬物の効果を促進、増大若しくは強化することができる。

本明細書では、用語「プロドラッグ」とは、薬剤若しくはこの活性成分に代謝される又はインビボ加水分解を受けて薬剤若しくはこの活性成分を形成する、化学的又は生物学的部分により活性を低くされた物質を指す。用語「プロドラッグ」は、「プロエージェント（ｐｒｏａｇｅｎｔ）」、「潜伏化剤（ｌａｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ）」、「生体可逆性誘導体（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」、及び「同類物（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）」などの用語と互換的に使用することができる。Ｎ．Ｊ．Ｈａｒｐｅｒ、Ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｇ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４： ２２１〜２９４頁（１９６２年）；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７７年）；Ａ．Ａ．Ｓｉｎｋｕｌａ及びＳ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ、Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｒｕｇ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０頁（１９７５年）。用語「プロドラッグ」の使用は、通常、薬剤と化学的部分の間の共有結合を意味するが、幾人かの著者は、活性剤分子の塩の幾つかの形態を特徴付けるのにも該用語を使用する。プロドラッグ自体の厳密な普遍的定義はなく、定義は著者により変わり得るが、プロドラッグは一般的に、治療的、予防的又は診断的効果を発揮する活性な、又はより活性な薬剤分子に、インビボで、酵素的又は非酵素的に変換できる薬理学的に活性の低い化学的誘導体と定義することができる。Ｓｉｎｋｕｌａ及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ、上記；Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ？、Ｄｒｕｇｓ、２９：４５５〜４７３頁（１９８５年）。

用語「ポリマー」及び「ポリマーの」とは、重合反応の生成物である化合物を指す。これらの用語は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、樹状、架橋及びこれらの任意の他の変形形態を含め、ホモポリマー（すなわち、１つのタイプのモノマーを重合させて得られるポリマー）、コポリマー（すなわち、２つ以上の異なるタイプのモノマーを重合させて得られるポリマー）、ターポリマー等を含む。

本明細書では、用語「埋め込み型」とは、装置により指示されるような使用に安全及び有効であるよう政府機関（例えば、米国ＦＤＡ）の法律及び規則により提供される装置の機械的、物理的、化学的、生物学的、及び薬理学的要件を満たす、哺乳動物（例えば、ヒト又は患者）に埋め込むことができる特性を指す。本明細書では、「埋め込み型装置」は、ヒト又は非ヒト動物に埋め込むことができる任意の適当な基材であってもよい。埋め込み型装置の例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、冠動脈ステント、末梢ステント、ステント−グラフト、カテーテル、さまざまな身体内腔又は開口部のための他の拡張型管状装置、グラフト、血管グラフト、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペースメーカー及び除細動器、前記のためのリード及び電極、人工心臓弁、吻合クリップ、動脈閉鎖装置、卵円孔開存閉鎖装置、脳脊髄液シャント、並びに粒子（例えば、薬剤溶出粒子、ミクロ粒子及びナノ粒子）が含まれるが、これらに限定されない。ステントは、神経学的、頸動脈、静脈グラフト、冠動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿、膝窩血管系、及び尿道通路（ｕｒｅｔｈｒａｌ ｐａｓｓａｇｅ）を含め、体内の任意の血管に対して意図することができる。埋め込み型装置は、治療剤の局所送達のために設計することができる。薬用埋め込み型装置は、部分的に、例えば、治療剤を含有するコーティング材料で装置をコーティングして構築することができる。装置の本体が治療剤を含有することもできる。

埋め込み型装置は、生分解性／生体吸収性／生体侵食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せを部分的に又は完全に含有するコーティングにより製作することができる。埋め込み型装置自体も、生分解性／生体吸収性／生体侵食性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せから部分的に又は完全に製作することができる。

本明細書では、指示された基質（例えば、埋め込み型装置）「の上に配置される」層又はフィルム（例えば、コーティング）として記載される材料とは、例えば、基質の表面の少なくとも一部の上に直接又は間接的に付着される材料のコーティングを指す。直接付着は、コーティングが基質の露出表面に直接的に塗布されることを意味する。間接付着は、コーティングが基質の上に直接又は間接的に付着された介在層に塗布されることを意味する。幾つかの実施形態では、用語「層」又は「フィルム」は、非埋め込み型装置上に形成されたフィルム又は層を除外する。

ステントの関連では、「送達」とは、治療を必要とする血管における病変などの領域に身体内腔を通じてステントを導入及び輸送することを指す。「配置」は、治療領域で内腔内のステントを拡張することに対応する。ステントの送達及び配置は、ステントをカテーテルの一端付近に配置し、カテーテルの該末端を皮膚を通じて身体内腔に挿入し、所望の治療位置まで身体内腔でカテーテルを進め、治療位置でステントを拡張し、内腔からカテーテルを取り除くことにより達成される。
［ターポリマー組成］

本明細書に記載されたターポリマーは、異なる含量のカプロラクトン（Ａ）、グリコリド（Ｂ）、及び第３のモノマー（Ｃ）を有することができる。ターポリマーは、この一般式Ａ_ｘＢ_ｙＣ_ｚで表すことができ、式中、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれＡ、Ｂ、及びＣの比である。ターポリマー内では、モノマーＡ、Ｂ、及びＣは、任意の配列の順序、例えば、ＡＢＣ、ＢＡＣ、ＣＢＡ、ＡＣＢ、ＡＢＡＣ、ＡＢＢＣ、ＢＡＢＣ、ＢＡＡＣ、ＢＡＣＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＢＡ、ＣＢＡＡ、ＡＢＡＣＡ、ＡＢＡＣＢ、ＡＢＡＣＣ、ＢＡＢＣＡ、ＢＡＢＣＢ、ＢＡＢＣＣ等を有することができる。幾つかの実施形態で概説されたように、モノマー又はユニットの配列は、モノマーの１つを超えるユニットを有することができ、これらは以下により詳細に記載される。

異なる含量のこれら３つのモノマーを有するターポリマーは、ターポリマー中のモノマーの特定の組成に応じて、例えば、分解速度、機械的特性、薬剤透過性、水透過性、及び薬剤放出速度に関して異なる特性を有する。

ターポリマーは、約２０％以上のモル比でカプロラクトン及び約１０％以上のモル比でグリコリドを有する組成を有することができる。したがって、ターポリマーは、約７０％以下のモル比で第３のモノマーを有することができる。幾つかの実施形態では、このターポリマーは、ラクチド、例えば、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、ラセミ−Ｄ，Ｌ−ラクチドなどの第３のモノマーを有することができる。

幾つかの実施形態では、ターポリマーは、約３７℃より下のＴ_ｇを有することができる。

カプロラクトン、グリコリド及び第３のモノマーからのユニットの比は変わり得、異なる特性、例えば、異なる分解速度、ターポリマーで形成されたコーティングからの薬剤の異なる放出速度、異なる薬剤透過性、異なる柔軟性又は機械的特性を有するターポリマーを形成する。例えば、グリコリドは、ターポリマーの分解の加速又は増大を提供し、ラクチドモノマーは、第３のモノマーとして存在する場合、ターポリマーに機械的強度を提供し、並びにカプロラクトンモノマーは、ターポリマーのＴ_ｇを低下及び薬剤透過性、水透過性を増大させることができ、ポリマーの分解速度を増大させ、より大きな柔軟性及び伸長を与え、並びにターポリマーで形成されたコーティングの機械的特性を改善する。

幾つかの実施形態では、さまざまなモノマーの比は、ターポリマーの鎖に沿って変わり得る。このようなターポリマーでは、例えば、ポリマーの鎖の１点が１つのモノマーにより重くなり得る一方、該鎖の別の点は同じモノマーにより軽くなり得る。単官能基性開始剤が使用される場合、及び選択されたモノマーが、高度に異なる反応性比を有する場合、重合中にモノマーが消費されるにつれて組成の勾配が生じる。別の方法論では、このようなターポリマーは、重合中に第１又は第２のモノマーが、第１のモノマーの全て、又は部分を含有する反応器へ徐々に添加される、いわゆる勾配重合により調製することができる。（Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ Ｋ．及びＤａｖｉｓ Ｔ．Ｐ．編 Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００２年、７８９頁）。さらに第３の方法は、さまざまな比のモノマーのブロックをターポリマーの鎖に導入することによる。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたターポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などの他のブロック又は以下に記載される生分解性若しくは生体耐久性ポリマーの他のブロックと組み合わせて１つ又は複数のブロックを構築するのに使用することができる。

本明細書に記載されたターポリマーのランダム性は、ランダム性指数（ｒａｎｄｏｍｎｅｓｓ ｉｎｄｅｘ）により測定することができる。一般的に、完全に交互のコポリマーは、ランダム度１を有するであろう。反対に、幾つかの実施形態では、ターポリマーは、３つのブロック、ラクチドブロック、グリコリドブロック、及び第３の低Ｔ_ｇモノマーのブロック内にモノマーの反復ユニット全てを含むことができる。このようなターポリマーは、ランダム度０を有するであろう。これらはブロックコポリマーとして知られる。幾つかの他の実施形態では、ターポリマーは、０より上〜１より下の範囲、例えば、約０．０１、約０．０２、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、又は約０．９９のランダム度を有することができる。一般的に、結晶領域が生じるには、通常は５個一組（すなわち配列中の同じ５個の反復ユニット又はモノマー）を必要とする。したがって、幾つかの実施形態では、ターポリマーのランダム性を制御する１つの要因は、ターポリマーにおける配列中の反復ユニット又はモノマーを５個より下の、例えば、１個、２個、３個、又は４個に保持することである。

ポリマーにおけるランダム性は、当技術分野で確立された手法により容易に判定することができる。１つのこのような手法はＮＭＲ分析である（（例えば、Ｊ．Ｋａｓｐｅｒｃｚｙｋ、Ｐｏｌｙｍｅｒ、３７（２）：２０１〜２０３頁（１９９６年）；Ｍａｎｇｋｏｒｎ Ｓｒｉｓａ−ａｒｄら、Ｐｏｌｙｍ Ｉｎｔ．、５０：８９１〜８９６頁（２００１年）参照））。

非晶質ターポリマーのランダム性は、当技術分野で周知の手法を用いて容易に制御又は変えることができる。例えば、バッチ反応器におけるランダム性は、モノマー反応性比が変化する重合温度及び溶媒のタイプにより制御される。連続反応器については、ランダム性はモノマー仕込み比及び温度によっても決まるであろう。第２に、反応性比に対する圧効果もある。モノマー相対反応性も重要であるため、類似の又は異なる反応性を有するモノマーを選択してこれを制御することができる。
［非晶質ポリマー］

非晶質プライマー層は、１つ又は複数の非晶質ポリマー（複数可）で形成することができる。幾つかの実施形態では、非晶質ポリマーは非晶質ポリエステルポリマーである。非晶質ポリエステルの幾つかの例には、
非晶質ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、
約３０モル％以上のＤ，Ｌ−ラクチド含量を有する非晶質ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＬＡ）、
約１０〜約５０モル％のグリコリド含量を有する非晶質ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＤＬＧＡ）
約７０モル％以下のＬ−ラクチド含量を有する非晶質ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＧＡ）
約７０モル％以下のグリコリド含量を有する非晶質ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡＣＬ）
約７０モル％以下のカプロラクトン含量を有する非晶質ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡＣＬ）
７０モル％を下回るが３０モル％を上回るＬ−ラクチド含量を有する非晶質ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡＣＬ）
グリコリド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、及び／又はＬ−ラクチドを有する炭酸トリメチレンの非晶質コポリマー、並びに
約６５モル％以下のＬ−ラクチド含量を有する非晶質ＰＤＬＧＡ−ＣＬ及びＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬターポリマーが含まれるが、これらに限定されない。

非晶質ポリマーは、異なる分子量を有することができる。幾つかの実施形態では、上記に列挙された非晶質ポリマーは、約７５Ｋダルトン〜約２００Ｋダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。

プライマーポリマーは、貯留層より緩徐に分解するように選択することができる。幾つかの実施形態では、プライマーポリマーは、貯留層より速く分解又は吸収するように選択することができる。幾つかの実施形態では、プライマー層は、配置後約６カ月以内に完全に又は実質的に完全に分解又は吸収することができる。

幾つかの実施形態では、非晶質ポリマーに分解調節を施して全体のコーティング分解又は吸収速度を所望の範囲内に収めることができる。非晶質ポリマーの分解又は吸収速度のこのような調節の一例は、ポリマーに当技術分野でよく知られた手技であるＥ−ビーム又はガンマ線照射処理を施すことである。

本明細書では、用語「実質的に完全に」は、ポリマー残基の約２０重量％又は２０重量％未満が残ることを意味するものとする。幾つかの実施形態では、該用語はポリマー残基の約１０重量％未満が残ることを意味するものとする。幾つかのさらなる実施形態では、該用語はポリマー残基の５重量％未満又は１重量％が残ることを意味するものとする。
［生物学的活性剤］

幾つかの実施形態では、本明細書に記載された埋め込み型装置は、少なくとも１つの生物学的活性（「生体活性」）剤を場合により含むことができる。少なくとも１つの生物活性剤は、患者に対し治療的、予防的又は診断的効果を発揮することができる任意の物質を含むことができる。

適切な生物活性剤の例には治療的、予防的又は診断的活性を有する合成の無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及び他の糖、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれるが、これらに限定されない。核酸配列には、遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生物活性剤の幾つかの他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子などの阻害剤又は血栓溶解剤、免疫化用抗原、ホルモン及び増殖因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムなどのオリゴヌクレオチド並びに遺伝子療法で使用するためのレトロウイルスベクターが含まれる。生物活性剤は、例えば、血管平滑筋細胞の活性を阻害するように設計することもできよう。生物活性剤は、平滑筋細胞の異常な若しくは不適切な遊走及び／又は増殖を阻害して再狭窄を阻害することを目的にすることができよう。

特定の実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により組み合わせて、埋め込み型装置は、抗増殖、抗新生物、抗有糸分裂、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質から選択され少なくとも１つの生物学的活性剤を含むことができる。

抗増殖剤は、サイトトキシンなどのタンパク質性薬剤又は合成分子であってもよい。抗増殖物質の例には、アクチノマイシンＤ又はこの誘導体及び類似体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社により製造された、又はＭｅｒｃｋ社から入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ_１、アクチノマイシンＸ_１、及びアクチノマイシンＣ_１が含まれる）；タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセルなどの全てのタキソイド並びにこの誘導体；マクロライド抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び機能的類似体、エベロリムスの構造誘導体及び機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２媒介ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、パーフェニドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組合せなどの全てのオリムス（ｏｌｉｍｕｓ）薬が含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体の例には、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製の商品名エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｓ．により製造されたゾタロリムス）、デフォロリムス、テムシロリムス、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はこれらの組合せであってもよい。抗炎症薬の例には、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン（ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロムオキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート（ｍｏｍｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェンブタゾン（ｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）グリセリン酸ナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート（ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）、プリフェロン、プロドール酸、プロカクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン（ｓａｌｎａｃｅｄｉｎ）、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバラート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス（ｐｉｍｅｃｏｒｌｉｍｕｓ）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

或いは、抗炎症剤は、炎症誘発性シグナル伝達分子の生物学的阻害剤であってもよい。抗炎症性生物学的薬剤には、このような生物学的炎症性シグナル伝達分子に対する抗体が含まれる。

さらに、生物活性剤は、抗増殖又は抗炎症剤以外であってもよい。生物活性剤は、治療、予防又は診断剤である任意の薬剤であってもよい。幾つかの実施形態では、このような薬剤は、抗増殖又は抗炎症剤と組み合わせて使用することができる。これらの生物活性剤は、抗増殖及び／若しくは抗炎症特性を有することもでき、又は抗新生物、抗有糸分裂、細胞静止、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗生、抗アレルギー剤、及び／若しくは抗酸化特性などの他の特性を有することができる。

抗新生物剤及び／又は抗有糸分裂剤の例には、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社から入手可能なタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ社製タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社製アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

細胞静止又は抗増殖特性も有し得る抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、並びに抗トロンビン剤の例には、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、ＡＮＧＩＯＭＡＸ（Ｂｉｏｇｅｎ社製）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（例えば、オメガ３脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するコレステロール低下剤、Ｍｅｒｃｋ社製の商品名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、さまざまなビタミンなどの栄養補助食品、並びにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

細胞静止物質の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社製カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標））、シラザプリル及びリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ社製プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。

抗アレルギー剤の例には、ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムが含まれるが、これに限定されない。抗酸化物質の例には、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）が含まれるが、これに限定されない。他の生物活性剤には、抗ウイルス剤などの抗感染剤；鎮痛剤及び鎮痛剤の組合せ；食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗利尿剤；止痢剤；抗ヒスタミン剤；抗偏頭痛製剤；抗嘔吐剤；抗パーキンソン病剤；鎮痒剤；抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；ピンドロール及び抗不整脈剤などのカルシウムチャネルブロッカー及びベータ−ブロッカーを含む心血管製剤；降圧剤；利尿剤；一般的な冠血管拡張剤を含む血管拡張剤；末梢及び脳血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；鬱血除去剤を含む咳及び風邪製剤；睡眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激剤；鎮静剤；精神安定剤；天然由来又は遺伝子組換えリポタンパク質；並びに再狭窄減少剤が含まれる。

使用することができる他の生物学的活性剤には、アルファ−インターフェロン、遺伝子組み換え上皮細胞、タクロリムス及びデキサメタゾンが含まれる。

「治癒促進」薬剤又は物質とは、血液に接触する埋め込み型装置の関連では、これが動脈内腔の再内皮化を促進又は増大させて血管組織の治癒を促進する特性を有する薬剤又は物質を指す。治癒促進薬剤又は物質を含有する埋め込み型装置（例えば、ステント）の部分（複数可）は、内皮細胞（例えば、内皮前駆細胞）を誘引、結合し得、最終的に被包されるようになり得る。内皮細胞の誘引、結合、及び被包は、ステントが不十分に被包された場合に生じ得る機械的特性の喪失による塞栓又は血栓の形成を減少又は予防するであろう。増大した再内皮化は、ステントの機械的特性の喪失よりも速い速度で内皮化を促進することができる。

治癒促進薬剤又は物質は、生体吸収性ポリマー基質又は足場の本体内に分散することができる。治癒促進薬剤又は物質はまた、埋め込み型装置（例えば、ステント）の表面上の生体吸収性ポリマーコーティング内に分散することもできる。

「内皮前駆細胞」とは、血流に入り得、血管傷害の領域に行って損傷の修復を助け得る、骨髄で作られる原始細胞を指す。内皮前駆細胞は、成人ヒト末梢血中に循環し、サイトカイン、増殖因子、及び虚血状態により骨髄から動員される。血管傷害は、血管新生及び脈管形成の両方の機構により修復される。循環内皮前駆細胞は、主に脈管形成機構を介して傷害血管の修復に寄与する。

幾つかの実施形態では、治癒促進薬剤又は物質は内皮細胞（ＥＤＣ）結合剤であってもよい。特定の実施形態では、ＥＤＣ結合剤は、タンパク質、ペプチド又は抗体であってもよく、例えば、コラーゲン１型の１つ、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ Ａ５）として知られる２３ペプチドフラグメント、ジャンクション膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリン、及びこれらの組合せであってもよい。コラーゲンタイプ１は、オステオポンチンに結合された場合、内皮細胞の接着を促進し、アポトーシス経路のダウンレギュレーションにより内皮細胞の生存能力を調節することが示されている。Ｓ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７０Ａ：１０〜１９頁（２００４年）。内皮細胞は、ｓｃＦｖ Ａ５を用いて（免疫リポソームの標的化送達のため）選択的に標的化することができる。Ｔ．Ｖｏｌｋｅｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１６６３：１５８〜１６６頁（２００４年）。ジャンクション膜タンパク質血管内皮（ＶＥ）−カドヘリンは、上皮細胞に結合し、内皮細胞のアポトーシスをダウンレギュレートすることが示されている。Ｒ．Ｓｐａｇｎｕｏｌｏら、Ｂｌｏｏｄ、１０３：３００５〜３０１２頁（２００４年）。

特定の実施形態では、ＥＤＣ結合剤は、オステオポンチンの活性フラグメント（Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ）であってもよい。他のＥＤＣ結合剤には、ＥＰＣ（上皮細胞）抗体、ＲＧＤペプチド配列、ＲＧＤ模倣体、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

さらなる実施形態では、治癒促進薬剤又は物質は、内皮前駆細胞を誘引及び結合する物質又は薬剤であってもよい。内皮前駆細胞を誘引及び結合する代表的物質又は薬剤には、ＣＤ−３４、ＣＤ−１３３及びｖｅｇｆ２型受容体などの抗体が含まれる。内皮前駆細胞を誘引及び結合する薬剤は、一酸化窒素供与基を有するポリマーを含むことができる。

前述の生物学的活性剤は、例証として列挙されており、限定していることを意味するわけではない。現在入手可能な、又は今後開発される可能性のある他の生物学的活性剤は、同様に適用可能である。

より具体的な実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により併用して、本発明の埋め込み型装置は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進薬剤、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される少なくとも１つの生物学的活性剤を含む。特定の実施形態では、生物活性剤はエベロリムスである。別の特定の実施形態では、生物活性剤はクロベタゾールである。

代替クラスの薬剤は、脂質輸送を増加させるためのｐ−パラ−α−アゴニストであり、例にはフェノフィブラートが含まれる。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により併用して、少なくとも１つの生物学的活性剤は、具体的には、本明細書に記載された生体活性薬剤又は物質のいずれかの１つ又は複数でなくてもよい。
［コーティング構築物］

本発明の幾つかの実施形態により、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により併用して、埋め込み型装置（例えば、ステント）の上に配置されるコーティングは、コーティングの任意の設計による層において、本明細書に記載された貯留層にカプロラクトン及びグリコリド並びにプライマー層に非晶質ポリマーを含むターポリマーを含むことができる。コーティングは、以下に記載される層（１）である少なくとも１つのプライマー層、及び以下に記載される層（２）である少なくとも１つの貯留層を含む、並びに以下の（３）、（４）及び（５）層のいずれか又はこれらの組合せを含むことができる多層構造であってもよい：
（１）プライマー層；
（２）少なくとも１つのポリマーを含む薬剤−ポリマー層（薬剤−ポリマー層）又は、或いは、ポリマーを含まない薬剤層であってもよい貯留層（「マトリックス層」又は「薬剤マトリックス」とも呼ばれる）；
（３）放出制御層（「律速層」とも呼ばれる）；
（４）トップコート層；及び／又は
（５）仕上げコート層。

幾つかの実施形態では、本発明のコーティングは、上記に記載された２つ以上の貯留層を含むことができ、貯留層のそれぞれは本明細書に記載された生物活性剤を含むことができる。

コーティングの各層は、場合により１つ又は複数の他のポリマーと共に、溶媒、又は溶媒の混合物にカプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーを溶解すること、並びに得られたコーティング溶液を、噴霧又は溶液にステントを浸漬してステントの上に配置することにより、埋め込み型装置（例えば、ステント）の上に配置することができる。溶液がステントの上に配置された後、溶媒を蒸発させることによりコーティングは乾燥される。乾燥が高温で行われる場合、乾燥の過程は加速され得る。完全なステントコーティングは、所望の場合、約５分〜約６０分の間、約４０℃〜約１５０℃の温度で場合によりアニールしてポリマーコーティングの結晶化を可能にする、及び／又はコーティングの熱力学的安定性を改善することができる。

生物活性剤（例えば、薬剤）を貯留層に組み込むため、薬剤を、上記に記載のように埋め込み型装置の上に配置されたポリマー溶液と組み合わせることができる。或いは、望ましい場合、ポリマーを含まない貯留層を作製することができる。ポリマーを含まない貯留層を製作するため、薬剤を、適切な溶媒又は溶媒の混合物に溶解することができ、得られた薬剤溶液を、噴霧又は薬剤含有溶液にステントを浸漬して埋め込み型装置（例えば、ステント）の上に配置することができる。

溶液を介して薬剤を導入する代わりに、薬剤を、適切な溶媒相に懸濁液などのコロイド系として導入することができる。懸濁液を作製するため、薬剤を、コロイド化学に使用される従来の手法を用いて溶媒相に分散することができる。さまざまな要因、例えば、薬剤の性質に応じて、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するための溶媒及び溶媒相に分散される薬剤の量を選択することができる。場合により、界面活性剤を添加して懸濁液を安定化することができる。懸濁液は、ポリマー溶液と混合することができ、混合物は、上記に記載されたようにステントの上に配置することができる。或いは、薬剤懸濁液は、ポリマー溶液と混合されることなくステントの上に配置することができる。

薬剤−ポリマー層は、ステント表面の少なくとも一部の上に間接的に塗布されて、プライマー層の少なくとも一部の上で貯留層に組み込まれる少なくとも１つの生物活性剤（例えば、薬剤）のための貯留層として機能することができる。プライマー層は、ステントと貯留層の間に塗布されてステントへの薬剤−ポリマー層の接着を改善することができる。任意のトップコート層は、貯留層の少なくとも一部の上に塗布することができ、薬剤の放出速度を制御するのに役立つ律速膜として機能する。１つの実施形態では、トップコート層は、いずれの生物活性剤又は薬剤も基本的に含まなくてもよい。トップコート層が使用される場合、薬剤放出速度のさらなる制御のため及びコーティングの生体適合性を改善するため、任意の仕上げコート層をトップコート層の少なくとも一部の上に塗布することができる。トップコート層無しに、仕上げコート層を貯留層に直接配置することができる。

コーティングされた医療装置の滅菌は、一般的に微小病原体を不活化する過程を伴う。このような過程は、当技術分野でよく知られている。幾つかの例は、ｅビーム、ＥＴＯ滅菌、高圧蒸気滅菌、及びガンマ線照射である。全てではないにしてもこれらの過程のほとんどは、高温を伴い得る。例えば、コーティングされたステントのＥＴＯ滅菌は、一般的に、数時間から最大２４時間の間、最大１００％に達する湿度レベルで５０℃を超える加熱を伴う。典型的なＥｔＯサイクルは、最初の３〜４時間以内に５０℃を超える高さまで達し、次いで及び１７〜１８時間、４０℃〜５０℃で変動する密閉チャンバー内の温度を有することになる一方、湿度は１００％でピークに達し、サイクルの変動期に８０％超を維持することになる。

トップコート及び仕上げコート層の両方を有するコーティングからの薬剤の放出過程には、少なくとも３つのステップが含まれる。先ず、薬剤は、薬剤−ポリマー層／トップコート層界面でトップコート層のポリマーにより吸収される。次に、薬剤は、トップコート層ポリマーの巨大分子間の空隙容量を移動の経路に用いてトップコート層を通じて拡散する。次に、薬剤は、トップコート層／仕上げ層界面に到達する。最後に、薬剤は、同様に仕上げコート層を通じて拡散し、仕上げコート層の外側表面に到達し、外側表面から脱着する。この時点で、薬剤は血管又は周囲組織に放出される。この結果、トップコート及び仕上げコート層の組合せは、使用される場合、律速バリアとして機能することができる。薬剤は、コーティングを形成する層（複数可）の分解、溶解、及び／若しくは侵食の効力により、又はカプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマー層（複数可）を通じた血管若しくは組織への薬剤の移動を介して放出され得る。

１つの実施形態では、プライマー層を除いて、ステントコーティングの他の層のいずれか又は全ては、生物学的分解性／侵食性／吸収性／再吸収性である特性を場合により有する、本明細書に記載されたカプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマー、非分解性／生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せでできていてもよい。

別の実施形態では、貯留層を除いて、ステントコーティングの他の層のいずれか又は全ては、生物学的分解性／侵食性／吸収性／再吸収性である特性を場合により有する、本明細書に記載された非晶質ポリマー、非分解性／生体安定性ポリマー、又はこれらの組合せでできていてもよい。

仕上げコート層が使用されない場合、トップコート層は、最も外側の層となり得、並びに本明細書に記載された及び生分解性若しくは生体安定性である特性を場合により有する、カプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマー、並びに／又は非晶質ポリマーで作製することができ、又は非晶質ポリマーと混合されていてもよい。この場合、残りの層（すなわち、プライマー及び貯留層）は、本明細書に記載されたカプロラクトン及びグリコリドを含む、並びに生分解性若しくは生体安定性である特性を場合により有するターポリマーで作製することもでき、又は非晶質ポリマーと混合されていてもよい。特定の層中のポリマー（複数可）は、別の生体吸収性の外側も好ましくは同様に生体吸収性である、及び内側の層に比べて類似の又はより速い速度で分解する限り、他の層のいずれかにおけるポリマーと同じ又は異なっていてもよい。

仕上げコート層もトップコート層も使用されない場合、ステントコーティングは２つの層−プライマー及び貯留層のみを有し得るであろう。このような場合、貯留層は、ステントコーティングの最も外側の層であり、本明細書に記載されたカプロラクトン及びグリコリドを含む、及び生分解性若しくは生体安定性である特性を場合により有するターポリマーでできている、又は非晶質ポリマーと混合されるはずである。プライマー層は、本明細書に記載された非晶質ポリマー及び場合により１つ若しくは複数の生分解性ポリマー（複数可）、生体安定性ポリマー（複数可）、又はこれらの組合せで製作される。

コーティングの任意の層は、プライマー層を除いて、本明細書に記載されたカプロラクトン及びグリコリドを含む、及び生分解性若しくは生体安定性である特性を場合により有する、任意の量のターポリマーを含有することができる。生体吸収性ポリマー及び生体適合性ポリマーの非限定的な例には、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、セロハン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、又はこれらの任意のコポリマーが含まれる。

ステントコーティングの任意の層は、層が生体吸収性ポリマーと混合されない、又は非分解性層の下の任意の層が生体吸収性ポリマーを含む限り、任意の量の非分解性ポリマー又は１つを超えるこのようなポリマーのブレンドを含有することもできる。非分解性ポリマーの非限定的な例には、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート）、並びにこれらのコポリマーが含まれる。
［埋め込み型装置の製作方法］

本発明の他の実施形態は、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により組み合わせて、埋め込み型装置の製作方法に引用される。１つの実施形態では、方法は、生分解性若しくは生体安定性ポリマー又はコポリマーを含有する材料で埋め込み型装置を形成するステップを含む。

本方法の下、埋め込み型装置の一部又は装置全体自体が、生分解性若しくは生体安定性ポリマー又はコポリマーを含有する材料で形成され得る。本方法は、埋め込み型装置上に一連の厚さを有するコーティングを付着させることができる。特定の実施形態では、本方法は、埋め込み型装置の少なくとも一部の上に≦約３０ミクロン、又は≦約２０ミクロン、又は≦約１０ミクロン、又は≦約５ミクロンの厚さを有するコーティングを付着させる。

特定の実施形態では、本方法は、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖装置、バルブ、及び粒子から選択される埋め込み型装置を製作するのに使用される。特定の実施形態では、本方法はステントを製作するのに使用される。

幾つかの実施形態では、ポリマーから形成される埋め込み型装置を形成するため、本明細書に記載された少なくとも１つの生物活性剤を場合により含むポリマー又はコポリマーは、チューブ又はチューブなどの構築物を形成するのに丸められ若しくは接着され得るシートなどのポリマー構築物を形成することができる。埋め込み型装置は、次いで構築物から製作することができる。例えば、ステントは、チューブにパターンをレーザー加工してチューブから製作することができる。別の実施形態では、ポリマー構築物は、射出成形装置を用いて本発明のポリマー材料から形成することができる。

埋め込み型装置を製作するのに使用することができる、上記に記載されたカプロラクトン及びグリコリドを含むターポリマーであっても又はなくてもよい、ポリマーの非限定的な例には、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸（ＰＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸（ＰＤＬＬＡ−ＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＡ−ＣＬ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＤＬＬＡ−ＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ−ＣＬ）、ポリ（チオエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びポリアクリレート以外のコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリハロゲン化ビニリデン（例えば、ポリ塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（例えば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えば、ポリ酢酸ビニル）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース及びこの誘導体（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロース）、並びにこれらのコポリマーが含まれる。

埋め込み型装置を製作するのに適している可能性のあるポリマーの追加の代表例には、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬにより一般に知られる）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（例えば、ＳＯＬＥＦ ２１５０８、ニュージャージー州、ソロフェアのＳｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ ＰＶＤＦ社から入手可能）、ポリフッ化ビニリデン（別名ＫＹＮＡＲとして知られる、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＡＴＯＦＩＮＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−フッ化ビニリデン）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、及びポリエチレングリコールが含まれる。
［障害の治療又は予防方法］

本発明による埋め込み型装置は、さまざまな状態又は障害を治療、予防又は診断するのに使用することができる。このような状態又は障害の例には、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞及び腫瘍閉塞が含まれるが、これらに限定されない。埋め込み型装置の一部又は装置全体自体は、本明細書に記載されたような材料で形成することができる。例えば、材料は、装置の少なくとも一部の上に付着されたコーティングであってもよい。

特定の実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により組み合わせて、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工グラフトの吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞、尿管閉塞及び腫瘍閉塞から選択される状態又は障害を治療、予防又は診断する。特定の実施形態では、状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄又は不安定プラークである。

本方法の１つの実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により組み合わせて、埋め込み型装置は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン（バイオリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進薬剤、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される少なくとも１つの生物学的活性剤を含有する材料で形成される、又は該生物学的活性剤を含有するコーティングを含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載された１つ又は複数の他の実施形態と場合により組み合わせて、本方法で使用される埋め込み型装置は、ステント、グラフト、ステント−グラフト、カテーテル、リード及び電極、クリップ、シャント、閉鎖装置、バルブ、及び粒子から選択される。特定の実施形態では、埋め込み型装置はステントである。

以下の非限定的な例は上記に記載されたさまざまな実施形態を例証する。

カプロラクトン、グリコリド、及びラクチドのターポリマーのさまざまな組成物を含むコーティングは、アセトン／ＭＩＢＫ（９０／１０）の溶媒を用いてステントにコーティングした。コーティングは、１０％過剰拡張を用いてブタ冠状動脈モデルにおいて評価した。ポリマーの吸収は、２８、６０、及び９０日目に特徴付けられ、並びに最終時点で完全に近い吸収を示した。評価したエベロリムス製剤は、ＰＬＬＡ−ＧＡＣＬ ６０／１５／２５コポリマーを用いてＤ：Ｐ＝１：３を有した。図１は、ポリマー質量が６０日以内に８０％減少したこと、及びポリマーが３カ月時点でステント上に検出されなかったことを示している。

さまざまな薬剤対ポリマー比の製剤と共にＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ ６０／１５／２５で形成したコーティングの薬剤放出プロファイルに関する試験を行った。表１は、冷ｅビーム滅菌後のさまざまなＤ：Ｐ比によるＰＤＬＡ−ＧＡ−ＣＬ（６０／１５／２５）に関する薬剤放出を要約している。ステントは、アセトン／ＭＩＢＫ（９０／１０）から調製した。ｅビーム滅菌（１パス、２５ｋＧｙ）後のコーティング完全性は、内側及び外側表面の両方で滑らかな表面を示した（図３）。

表２は、さまざまなＤ：Ｐ比及びロットからのＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ ６０１１５／２５に関する薬剤放出プロファイルを要約している。

以下の表２は、さまざまなＤ：Ｐ比及びロットからのＰＬＬＡ−ＧＡ−ＣＬ ６０／１５／２５に関する薬剤放出プロファイルを示している。Ｅビーム滅菌後、図３が許容可能なコーティング完全性を示すのに対し、図５は、ＥｔＯ滅菌（４０℃サイクル）後、軽度から中程度のポリマーの流れがステントのＩＤで観察されたことを示す。この流れはほぼ確実に、＜３５℃のターポリマーの低いＴｇに起因する。

図４は、ｅビーム滅菌後、本明細書に開示されたターポリマーで形成されるコーティングが、十分なコーティング完全性を有することを示している。

特定の本発明の実施形態が示され及び記載されてきたが、本発明のより広範な態様において本発明から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。したがって、特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲内に入るような全ての変更及び修正を特許請求の範囲内に包含するものとする。

Claims (31)

1. カプロラクトン、グリコリド及び第３のモノマーを含むターポリマーを含む層を含むコーティングを備える埋め込み型装置であって、
   ターポリマーが、カプロラクトンが約２０％以上、及びグリコリドが約１０％以上であるモル組成を有し、
   コーティングが、約５ミクロン以下の厚さを有し、そして、埋め込み型装置の配置後６カ月の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する、埋め込み型装置。
2. 第３のモノマーがラクチドである、請求項１に記載の埋め込み型装置。
3. ラクチドがＤ，Ｌ−ラクチド又はＬ−ラクチドである、請求項２に記載の埋め込み型装置。
4. ターポリマーが３７℃未満のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する、請求項１に記載の埋め込み型装置。
5. ターポリマーが３７℃未満のＴ_ｇを有する、請求項３に記載の埋め込み型装置。
6. コーティングが生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーをさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型装置。
7. コーティングが生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーをさらに含む、請求項３に記載の埋め込み型装置。
8. コーティングが生物活性剤をさらに含み、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する、請求項１に記載の埋め込み型装置。
9. コーティングが生物活性剤をさらに含み、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する、請求項３に記載の埋め込み型装置。
10. コーティングがターポリマーを含む層に生物活性剤をさらに含み、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する、請求項８に記載の埋め込み型装置。
11. コーティングが、埋め込み型装置の配置後約１００日の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する、請求項１に記載の埋め込み型装置。
12. ステントである、請求項１に記載の埋め込み型装置。
13. 生体吸収性ステントである、請求項１に記載の埋め込み型装置。
14. コーティングがエチレンオキサイド（ＥＴＯ）滅菌又はｅビーム処理後に完全性を維持する、請求項１に記載の埋め込み型装置。
15. コーティングが埋め込み型装置の配置後１００日又は１８０日以内に約１００％の質量損失を有する、請求項１に記載の埋め込み型装置。
16. 生物活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイド、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、テムシロリムス、デフォロリムス、γ−ヒリダン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組合せから選択される、請求項８に記載の埋め込み型装置。
17. 生物活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、グルココルチコイドラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、テムシロリムス、デフォロリムス、γ−ヒリダン、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、フェノフィブラート、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組合せから選択される、請求項８に記載の埋め込み型装置。
18. カプロラクトン、グリコリド及び第３のモノマーを含むターポリマーを含む層を含むコーティングを形成するステップ
    を含む埋め込み型装置の製作方法であって、
    ターポリマーが、カプロラクトンが約２０％以上、及びグリコリドが約１０％以上であるモル組成を有し、
    コーティングが、約５ミクロン以下の厚さを有し、そして、埋め込み型装置の配置後６カ月の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する方法。
19. 第３のモノマーがラクチドである、請求項１８に記載の方法。
20. ラクチドがＤ，Ｌ−ラクチド又はＬ−ラクチドである、請求項１９に記載の方法。
21. ターポリマーが３７℃未満のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する、請求項２０に記載の方法。
22. コーティングが生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
23. コーティングが生分解性非晶質ポリマーを含むプライマーをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
24. コーティングが生物活性剤をさらに含み、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する、請求項１８に記載の方法。
25. コーティングが生物活性剤をさらに含み、埋め込み型装置が配置されたときに生物活性剤の制御放出を提供する、請求項２０に記載の方法。
26. コーティングが、埋め込み型装置の配置後約１００日又は１８０日の期間内に、コーティングが約８０％以上の質量損失を有する分解又は吸収速度を有する、請求項１８に記載の方法。
27. ステントである、請求項１８に記載の方法。
28. 生体吸収性ステントである、請求項１８に記載の方法。
29. コーティングがエチレンオキサイド（ＥＴＯ）滅菌又はｅビーム処理後に完全性を維持する、請求項１８に記載の方法。
30. コーティングが埋め込み型装置の配置後１００日又は１８０日以内に約１００％の質量損失を有する、請求項１８に記載の方法。
31. 患者に請求項１に記載の埋め込み型装置を埋め込むステップを含む、血管の病状を治療、予防、又は改善する方法であって、血管の病状が、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血栓症、出血、血管の解離若しくは穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈及び人工グラフトの）、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、又はこれらの組合せから選択される方法。