JP2012523458A - タンパク質ホスファターゼ2a活性化剤 - Google Patents
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Abstract
式(I)によるトコフェリルスクシナート誘導体が記載される。これらの化合物は、タンパク質ホスファターゼ2Aの活性を増加させ、医薬品組成物中に含むことができ、前立腺癌などのアンドロゲン受容体依存性癌の治療のために用いることができる。本発明の別の様相は、活性成分としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、該活性成分と組み合わされた薬学的に許容される液体または固体の単数または複数のキャリアとを含む医薬品組成物を提供する。
Description
継続出願情報
本出願は、2009年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/168,759号の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
本出願は、2009年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/168,759号の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
政府の財政的支援
本発明は、the National Cancer Institute (NCI)により授与された助成金番号CA12250およびthe Department of Defense Prostate Cancer Research Programにより授与された助成金番号PC074151の下の政府の援助によりなされた。政府は本発明における一定の権利を有し得る。
本発明は、the National Cancer Institute (NCI)により授与された助成金番号CA12250およびthe Department of Defense Prostate Cancer Research Programにより授与された助成金番号PC074151の下の政府の援助によりなされた。政府は本発明における一定の権利を有し得る。
癌治療におけるα−トコフェリルスクシナート(ビタミンEスクシナートVESとしても知られている)の移行潜在力が多数の最近の検討の的となっている。正常細胞への毒性を生じないで腫瘍細胞増殖を抑制する際のその効き目が注目されたためである。例えば非特許文献1参照。VESが発癌、腫瘍進行および転移と関連する複数の信号伝達経路をターゲットとする独特の能力を示すことは確かな証拠が示しており、これらの信号伝達経路は、NF−κB、PKCα、スフィンゴ脂質、Bcl−2/Bcl−xL、アンドロゲン受容体(AR)、血管内皮成長因子(VEGF)およびインスリン様増殖因子結合タンパク質−3によって媒介されるものを含む。これらの信号伝達のターゲットのあるものは癌の種類に特異的かもしれないが、この広い作用スペクトルが低い毒性とあいまってVESを癌治療または予防のための有用な薬剤に発展させることの治療的な価値の基盤となっている。
VESの影響を受ける癌の一つが前立腺癌である。前立腺癌の患者の管理における重要な課題は、折り紙つきの不治かつ致命的な前立腺癌進行形であるホルモン抵抗性前立腺癌(HRPC)の治療である。今日まで、化学療法投薬法が緩和を通してかなりの利点を提供しているが、明確な生存率の向上は得られていない。前立腺癌の治療を改善し、最終的に前立腺癌患者の生存率を増加させる新規な方策が明らかに求められている。従って、HRPCと関連した調節異常経路をターゲットとする小分子薬剤を特定するために著しい努力が費やされてきた。
Ras信号伝達系は、前立腺癌に対して用いるために開発される小分子薬剤にとっての潜在的なターゲットを提供する。癌原遺伝子由来のRasは、Akt、ERK、RalA GTPアーゼおよび転写因子c−Mycによって媒介されるものを含む、細胞成長および分化を制御する信号伝達経路のための分子スイッチとして機能する。これらのRas発癌エフェクターはさまざまな細胞の状況で発癌のさまざまな側面を調節するので、Ras信号伝達が前立腺癌のアンドロゲン非依存状態への進行のための主な推進力を表すことを証拠が示している。非特許文献2。さらに、内因性Ras活性の優勢な負の阻害はホルモン抵抗性C4−2前立腺癌細胞に対するアンドロゲン感受性を回復させることが示された。非特許文献3。これらの知見を合わせると、Ras信号伝達がHRPC治療のための治療にとって適切なターゲットを代表することを示している。
ファルネシルトランスフェラーゼ(FTアーゼ)インヒビターは、もともとは抗Ras化合物および癌治療のための新規なターゲットを根拠とする薬物として開発された。しかし、強力なFTアーゼインヒビターであるR115777は、最小限の事前治療を施したアンドロゲン非依存性前立腺癌の患者においてほとんど抗腫瘍活性を示さなかった。この臨床効力の欠如が、RasがヒトにおけるFTアーゼインヒビターの適切なターゲットであるかについての曖昧さの根拠となっている。
PP2Aは、Ras信号伝達と拮抗する腫瘍抑制因子である。PP2Aは、ヒト細胞中のホスファターゼ活性の大きな割合を占める普遍的に発現されるタンパク質セリン/スレオニンホスファターゼである。非特許文献4。PP2Aは、65kDaの骨格Aサブユニット(AαまたはAβ)、36kDaの触媒Cサブユニット、および可変調節Bサブユニットを含む二量体コア酵素で構成されている。PP2AのCサブユニットはそのC末端で可逆メチル化を行い、これがBの調節サブユニットの結合およびPP2Aホスファターゼ活性を調節する。下流の基質を脱リン酸する際にさまざまなBサブユニットがPP2Aのさまざまな特性を付与し、それによってPP2Aは別々の細胞機能を媒介する。PP2Aが、Akt、ERKおよびRalAを含む複数の発癌性タンパク質の脱リン酸および不活性化を媒介するその能力を通して腫瘍抑制因子として機能することを確かな証拠が示している。非特許文献5。これらの発癌性PP2A基質のすべてがRasの下流ターゲットであるという事実は、PP2Aの主な腫瘍抑制活性がRas信号伝達と拮抗することであることを示唆している。従って、治療上の観点から、PP2A活性の小分子活性化剤を開発することは、Ras信号伝達に対抗し、それによって前立腺癌細胞をアンドロゲン除去に対して再び感作させる潜在的に有効な方策を表す。
Wangら,Mol.Nutr.Food Res.,50,675〜85(2006)
Weberら、J.Cell Biochem,91,p.13〜25(2004)
Bakinら、Cancer Res.,63,p.1975〜80(2003)
Janssensら,Biochem J.,353,p.417〜39(2001)
Mumby M.,Cell,130,p.21〜4(2007)
本発明の一様相は、式Iによる化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩であって、
化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、ホルモン抵抗性前立腺癌などのアンドロゲン受容体依存性癌におけるRAS信号伝達系などの異常調節経路に影響を及ぼす。
本発明の別の様相は、活性成分としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、該活性成分と組み合わされた薬学的に許容される液体または固体の単数または複数のキャリアとを含む医薬品組成物を提供する。本発明のさらに別の様相は、被験体におけるアンドロゲン受容体依存性癌を治療する、または被験体におけるアンドロゲン受容体依存性癌の発生を予防する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。本発明のこの様相の実施態様は、ホルモン抵抗性前立腺癌などの前立腺癌を治療するために用いることができる。本発明のまた別の様相は、有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性を増加させる方法を提供する。
本発明者らは、VESおよび複数のトコフェリル誘導体が、図1に示されるようにPP2A活性の活性化を通してLNCaPおよびPC−3細胞中のAktおよびMAPキナーゼの脱リン酸を媒介することを示した。その結果、本発明者らは、α−トコフェリルスクシナートにもとづく新規な種類のタンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性化剤を開発した。これは、PP2Aホスファターゼ活性が活性化するとRas媒介発癌信号伝達経路と拮抗することによって癌の進行を遅らせるかまたは阻止することができるという理解によるものである。
腫瘍抑制因子としてのPP2Aの主な機能は、Rasのターゲットのリン酸化/活性のダウンレギュレーションによってRas発癌信号伝達と拮抗することなので、小分子薬剤によるPP2A活性の活性化は、癌進行、特に前立腺癌進行を阻止する治療法として適切な方策を表す。
定義
本明細書において示される用語法は、実施態様の記載のためでしかなく、全体として本発明の限定と解釈するべきではない。特に断らない限り、「1つの(a、an)」、「前記(the)」および「少なくとも1つ」は、区別なく用いられる。さらに、本発明の記載および添付の請求項において用いられる単数形「1つの(a、an)」および「前記(the)」は、前後の状況によって異なる場合でない限り、それらの複数形を含む。
本明細書において示される用語法は、実施態様の記載のためでしかなく、全体として本発明の限定と解釈するべきではない。特に断らない限り、「1つの(a、an)」、「前記(the)」および「少なくとも1つ」は、区別なく用いられる。さらに、本発明の記載および添付の請求項において用いられる単数形「1つの(a、an)」および「前記(the)」は、前後の状況によって異なる場合でない限り、それらの複数形を含む。
用語「含む」およびその変化形は、これらの用語が明細書および請求項において現れる場合に、限定的な意味を有しない。
本明細書において用いられる用語「有機基」は、本発明において、脂肪族基、環状基、または脂肪族基と環状基との組み合わせ(例えばアルカリールおよびアラルキル基)として分類される炭化水素基を意味するために用いられる。本発明の状況において、トコフェリルスクシナート誘導体にとって適当な有機基は、トコフェリルスクシナート誘導体の抗癌活性を妨げないものである。本発明の状況において、用語「脂肪族基」は、飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素基を意味する。この用語は、例えばアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含するために用いられる。
本明細書において用いられるカルボキシル部分(COOH)は、カルボニル基と結合したヒドロキシル部分を含む。スルホン酸部分(sulfonic moiety)(SO3H)は、スルホン酸の定義部分であり、ホスホン酸部分(phosphonic moiety)(PO3H2)は、ホスホン酸の定義部分である。
本明細書において用いられる用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「アルク−」は、直鎖基、分岐鎖基および環状基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に断らない限り、これらの基は、1から20の炭素原子を含み、アルケニル基は、2から20の炭素原子を含む。実施態様によっては、これらの基は、合計で多くても10の炭素原子、多くても8の炭素原子、多くても6の炭素原子、または多くても4の炭素原子を有する。低級アルキル基は、多くても6の炭素原子を含むものである。アルキル基の例は、ハロアルキル基およびヒドロキシアルキル基を含む。環状基は、単環または多環であってよく、好ましくは3から10の環炭素原子を有する。
本明細書において用いられる用語「短縮側鎖」は、1つ以上のイソプラニル単位の除去によって短くなった、トコフェリルスクシナート誘導体のフィチル側鎖を指す。そのような短縮側鎖は、1から11の炭素原子を含むアルキル基である。短縮側鎖の例は、4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル基、4,8−ジメチル−ノニル基、ノナ−1−エニル基、およびノナニル基を含む。
特に断らない限り、「アルキレン」および「アルケニレン」は、上記で定義された「アルキル」および「アルケニル」基の二価の形である。用語「アルキレニル」および「アルケニレニル」は、「アルキレン」および「アルケニレン」がそれぞれ置換されているとき用いられる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部分を含む。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を含み、過フッ素化基を含む。これは、接頭辞「ハロ」を含む他の基についても成立する。適当なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび類似物である。ハロ部分は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であってよい。
本明細書において用いられる用語「アリール」は、炭素環の芳香環または環系を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、フェナントラセニル、フルオレニルおよびインデニルを含む。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
特に断らない限り、用語「ヘテロ原子」は、O、SまたはN原子を指す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含む芳香環または環系を含む。実施態様によっては、用語「ヘテロアリール」は、2から12の炭素原子、1から3の環、1から4のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてO、Sおよび/またはNを含む環または環系を含む。適当なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどを含む。
用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、上記で定義された「アリール」および「ヘテロアリール」基の二価の形である。用語「アリーレニル」および「ヘテロアリーレニル」は、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」がそれぞれ置換されているとき用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
本明細書に記載されているいずれかの式またはスキームにおいて、ある基が2回以上存在するとき、それぞれの基(または置換基)は、明示的に宣言されているか否かにかかわらず、独立に選ばれる。例えば、式−C(O)−NR2の場合、それぞれのR基は、独立に選ばれる。
本出願全体を通じて、用いられる特定の用語法の考察および説明を簡明にする手段として、置換が可能であるかまたは置換されてよい化学種と、置換がそのように可能でないかまたはそのように置換されてはならない化学種との間を区別するために、用語「基」および「部分」が用いられる。従って、化学置換基を記載するために用語「基」が用いられるとき、記載される化学物質は、置換されていない基、および鎖中に例えば過酸化物でないO、N、S、SiまたはF原子を有する基、ならびにカルボニル基または他の通常の置換基を含む。用語「部分」が化学化合物または置換基を記載するために用いられる場合、置換されていない化学物質だけが含まれるものとする。例えば、句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチルおよび類似物などの純粋な開放鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけでなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等などの当分野において知られているさらに別の置換基を有するアルキル置換基も含むものとする。従って、「アルキル基」は、エーテル基、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル等を含む。他方、句「アルキル部分」は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチルおよび類似物などの純粋な開放鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけの包含に限定される。
本発明は、本明細書に記載されている化合物(中間体を含む)を薬学的に許容されるいずれの形でも含む。これは、異性体(例えばジアステレオマおよびエナンチオマ)、互変異性体、塩、溶媒和物、多形、プロドラッグおよび類似物を含む。特に、化合物が光学活性なら、本発明は、詳しくは、化合物のエナンチオマのそれぞれならびにエナンチオマのラセミ混合物を含む。用語「化合物」は、明示的に宣言されているか否かにかかわらず(ときに「塩」が明示的に宣言されるが)、そのような形のいずれもまたはすべてを含むと理解するべきである。
本明細書において用いられる「治療する」、「治療すること」、および「治療」等は、疾患の危険があるかまたは疾患に罹病している患者に、少なくとも1つの症状の軽減または抑制による状態の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の防止または遅延等を含む利点を提供するいずれの活動も指す。
アンドロゲン受容体依存性癌は、増殖する細胞の能力を維持する癌細胞上のアンドロゲン受容体の存在に依存する癌である。例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌は、細胞をアンドロゲンに対して極めて敏感にし、それによってアンドロゲンレベルが減少した環境でも増殖することができるように、増加した数のアンドロゲン受容体が提供されるアンドロゲン受容体依存性癌である。ChenらNat.Med.10,33〜39(2004)参照。これは、癌におけるアンドロゲン受容体の役割のさらなる記載を提供する。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」は、化合物または組成物が、疾患の重篤さおよび治療の必要性を考慮して過度に有害な副作用なく、本明細書に記載されている治療を達成する被験体への投与に適していることを意味する。
本明細書において用いられる「阻害する」は、潜在的な影響の部分的または完全な除去を指し、インヒビターは、阻害する能力を有する化合物である。
トコフェリルスクシナート誘導体
本発明の化合物は、さまざまな異なるトコフェリルスクシナート誘導体を含む。本明細書において用いられるトコフェリルスクシナート誘導体とは、構造的にトコフェリルスクシナートと関連している、本明細書において記載されている化合物である化合物を指す。しかし、これらの化合物は、合成法としてトコフェリルスクシナートから誘導されなくてもよく、スクシナート側鎖を必要としない。本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、式(I)
本発明の化合物は、さまざまな異なるトコフェリルスクシナート誘導体を含む。本明細書において用いられるトコフェリルスクシナート誘導体とは、構造的にトコフェリルスクシナートと関連している、本明細書において記載されている化合物である化合物を指す。しかし、これらの化合物は、合成法としてトコフェリルスクシナートから誘導されなくてもよく、スクシナート側鎖を必要としない。本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、式(I)
による化合物を含む。
本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、本明細書において立体化学への参照なしに示され、指定されてきた。しかし、ビタミンEは[(2R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−[(4R,8R)−4,8,12−トリメチルトリデシル]クロマン−6−イル]アセタート、すなわち示されている化合物の2R異性体であり、この2R異性体の方が本発明の実施態様において好ましいことがあると理解される。従って、本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、式(II)
による化合物も含む。
一実施態様において、式(I)のトコフェリルスクシナート誘導体は、R1が水素であり、R2が4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル基であり、Xがカルボキシル部分であり、nが1から6の整数であるように定義される。これらの化合物は、式(Ia)によって表され、[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−アシト酸(acitic acid)、3−[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−プロピオン酸、4−[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−酪酸、5−[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−ペンタン酸、6−[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−ヘキサン酸、および7−[2−(4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル)−2−メチル−クロマン−6−イルオキシ]−ハプタン酸(haptanoic acid)からなる群から選ばれる化合物を含む。
トコフェリルスクシナート誘導体を用いる癌の治療
本発明は、トコフェリルスクシナート誘導体を用いて被験体における癌を治療するまたは被験体における癌の発生を予防するための方法を提供する。癌は、異常かつ過度の細胞増殖の疾患である。一般に、癌は、ごく一部の細胞が増殖についての正常な制御を免れ、数を増加させることを可能にする環境からの攻撃または複製における誤りによって始まる。一般に、損傷または誤りは、細胞周期チェックポイント制御、または腫瘍抑制遺伝子などの関連する細胞成長制御の局面をコード化しているDNAに影響を及ぼす。この一部の細胞が増殖すると、別の遺伝変異形が発生することがあり、それらが成長を有利にすれば進化論的に選択されることになる。成長は有利になったがまだ完全に癌性となっていない細胞は、前癌細胞と呼ばれる。癌になると患者における癌細胞の数の増加が起こる。これらの細胞は、腫瘍と呼ばれる細胞の異常なかたまりを形成することができ、この細胞は腫瘍細胞と呼ばれる。患者の体の中の腫瘍細胞の全体量は、腫瘍量と呼ばれる。腫瘍は、良性のこともあり悪性のこともある。良性の腫瘍は、増殖しつつあるが特定の部位に留まる細胞を含む。一方、悪性の腫瘍の細胞は、近くの組織に侵入し、破壊することができ、転移と呼ばれる過程を通して体の他の部品に広がることができる。
本発明は、トコフェリルスクシナート誘導体を用いて被験体における癌を治療するまたは被験体における癌の発生を予防するための方法を提供する。癌は、異常かつ過度の細胞増殖の疾患である。一般に、癌は、ごく一部の細胞が増殖についての正常な制御を免れ、数を増加させることを可能にする環境からの攻撃または複製における誤りによって始まる。一般に、損傷または誤りは、細胞周期チェックポイント制御、または腫瘍抑制遺伝子などの関連する細胞成長制御の局面をコード化しているDNAに影響を及ぼす。この一部の細胞が増殖すると、別の遺伝変異形が発生することがあり、それらが成長を有利にすれば進化論的に選択されることになる。成長は有利になったがまだ完全に癌性となっていない細胞は、前癌細胞と呼ばれる。癌になると患者における癌細胞の数の増加が起こる。これらの細胞は、腫瘍と呼ばれる細胞の異常なかたまりを形成することができ、この細胞は腫瘍細胞と呼ばれる。患者の体の中の腫瘍細胞の全体量は、腫瘍量と呼ばれる。腫瘍は、良性のこともあり悪性のこともある。良性の腫瘍は、増殖しつつあるが特定の部位に留まる細胞を含む。一方、悪性の腫瘍の細胞は、近くの組織に侵入し、破壊することができ、転移と呼ばれる過程を通して体の他の部品に広がることができる。
一般に、癌は、起源となった組織にもとづいて名づけられる。いくつかの主要な種類の癌がある。癌腫は、皮膚または組織において始まる癌であり、内部器官に貼り付くかまたは覆う。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管または他の結合組織もしくは支持組織において始まる癌である。白血病は、骨髄などの造血組織において始まる癌であり、多数の異常な血液細胞が産生され、血流に入る原因となる。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞において始まる癌である。前立腺癌は、初めは前立腺組織中で発生する癌であるが、他の組織に転移することができる。
本発明のトコフェリルスクシナート誘導体を用いてさまざまな種類の癌および前癌を治療することができる。例えば、トコフェリルスクシナート誘導体をアンドロゲン受容体依存性癌に用いることができる。トコフェリルスクシナート誘導体を用いて前立腺癌およびホルモン抵抗性前立腺癌を治療することもできる。
本明細書において用いられる治療とは、予防的治療と治療上の処置との両方を包含する。本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、例えば、癌の発生の前に予防的に被験体に投与することができる。予防的な投与は、被験体におけるその後の癌の発生の可能性を減少させるかまたはその後に発生する癌の重篤さを減少させるのに効果がある。あるいは、本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、例えば、既に癌に罹病している被験体に治療的に投与することができる(すなわち非予防的治療)。治療的投与の一実施態様において、トコフェリルスクシナート誘導体の投与は、癌を除くのに効果があり、別の実施態様において、トコフェリルスクシナート誘導体の投与は、癌の重篤さを減少させるかまたは癌に罹病している被験体の寿命を延ばすのに効果がある。被験体は、好ましくは、飼いならされた家畜(例えば雌ウシ、ウマ、ブタ)またはペット(例えばイヌ、ネコ)などの哺乳類である。より好ましくは、被験体はヒトである。
本発明は、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性を増加させる方法も提供し、この方法は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の有効な量を投与することを含む。インビボであってもインビトロであってもよい細胞中のタンパク質ホスファターゼ2A活性を増加させることができる。癌を有する被験体を含む被験体についてもタンパク質リン酸塩2A活性を増加させることができる。PP2Aを活性化する化合物の効果を評価する能力は、本明細書においてさらに記載されるように、PP2A免疫沈降ホスファターゼアッセイキットなどの方法を用いて評価することができる。
図2Aに示されているように、トコフェリルスクシナート誘導体によってJNKを不活性化すると、Sp1のプロテアソーム分解が促進され、VEGF、Mdm2、DNMT1、およびARを含む前立腺発癌および腫瘍進行に関連する一連の信号伝達タンパク質の転写が抑制される。機構上の観点から、PP2Aを活性化するトコフェリルスクシナート誘導体の能力は、多くの分子ターゲットに対する薬理活性の広いスペクトルを際立たせる。同様に重要なことは、図2Bに示されるように、正常な前立腺上皮細胞(PrEC)が悪性細胞と比べてVESおよびTS−1の抗増殖効果に対して抵抗性であったことである。
トコフェリルスクシナート誘導体の投与および製剤
本発明は、活性成分としての式Iによるトコフェリルスクシナート誘導体、および活性成分と組み合わされた薬学的に許容される液体または固体の単数または複数のキャリアを含む医薬品組成物も提供する。癌の治療に適していると上記に記載されているトコフェリルスクシナート誘導体のいずれも本発明の医薬品組成物に含むことができる。
本発明は、活性成分としての式Iによるトコフェリルスクシナート誘導体、および活性成分と組み合わされた薬学的に許容される液体または固体の単数または複数のキャリアを含む医薬品組成物も提供する。癌の治療に適していると上記に記載されているトコフェリルスクシナート誘導体のいずれも本発明の医薬品組成物に含むことができる。
トコフェリルスクシナート誘導体は、変更することなく投与してもよく、または薬学的に許容される塩として投与してもよい。薬学的に許容される塩とは、トコフェリルスクシナート誘導体の比較的無毒な無機および有機の酸の付加塩を指す。これらの塩は、トコフェリルスクシナート誘導体の最終的な単離および精製時に、または精製されたトコフェリルスクシナート誘導体を適当な有機または無機の対イオンと別々に反応させ、このようにして形成させた塩を単離することによってインサイチュ調製することができる。トコフェリルスクシナート誘導体アニオンとともに用いるのに適している代表的な陽イオン対イオンは、アンモニウム、アルギニン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジンおよび類似物を含む。(例えばHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth(Eds),Wiley(2008)参照)。
本医薬品組成物は、当業者に知られているさまざまな希釈剤または賦形剤を含む、患者への送達のためのさまざまな生理的に許容されるキャリアの1つ以上とともに1つ以上のトコフェリルスクシナート誘導体を含む。例えば、非経口投与には等張食塩水が好ましい。局所性投与には、ジメチルスルホキシド(DMSO)などのキャリア、または通常塗り薬に見いだされる、ペプチドの活性を阻止または阻害しない他の薬剤を含むクリームを用いることができる。他の適当なキャリアは、アルコール、リン酸塩緩衝食塩水、および他の均衡塩溶液を含むがこれに限定されるものではない。
製剤は、単位用量形で便利に提供されてよく、調剤の分野において良く知られている方法のいずれによっても調製されてよい。好ましくは、そのような方法は、活性薬剤を1つ以上の副成分を構成するキャリアと一体化させる段階を含む。一般に、製剤は、活性薬剤を液体キャリア、微粉化された固体キャリアまたは両方と均一かつ密接に一体化させ、必要なら次に生成物を所望の製剤の形にすることによって調製される。本発明の方法は、被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、所望の効果を生み出す効果のある量の本発明の組成物を投与することを含む。トコフェリルスクシナート誘導体は、単回投与量としてまたは複数回投与量で投与することができる。活性薬剤の有用な用量は、インビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における有効用量のヒトへの外挿のための方法が当分野において知られている。例えば米国特許第4,938,949号参照。
本発明の薬剤は、好ましくは医薬品組成物中に調合され、次に、本発明の方法に従って選ばれた投与経路に適合するさまざまな形でヒト患者などの被験体に投与される。製剤は、経口、直腸、膣、局所、鼻腔、眼、または親(parental)(皮下、筋肉内、腹膜内、腫瘍内、静脈内を含む)投与に適するものを含むがこれに限定されるものではない。
経口投与に適している本発明の製剤は、錠剤、トローチ、カプセル、薬用キャンディ、ウエハまたはカシェ剤などの個別的な単位として提供され、それぞれは予め定められた量の活性薬剤を粉体または顆粒として、トコフェリルスクシナート誘導体を含むリポソームとして、あるいはシロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドラフトなどの溶液または水溶液または非水液体中の懸濁液として含む。そのような組成物および調製物は、通常、少なくとも約0.1重量%の活性薬剤を含む。トコフェリルスクシナート誘導体(すなわち活性薬剤)の量は、用量レベルが被験体において所望の結果を生み出すのに効果があるようにされる。
鼻腔スプレー製剤は、防腐剤および等張剤を有する精製された活性薬剤水溶液を含む。そのような製剤は、好ましくは鼻粘膜と適合するpHおよび等張状態に調整される。直腸投与または膣投与のための製剤は、ココアバター、水素化脂肪または水素化脂肪族カルボン酸などの適当なキャリアを有する坐薬として提供されてよい。眼科用製剤は、pHおよび等張因子が好ましくは眼のそれと適合するように調整される点を除けば、鼻腔スプレーと同様な方法によって調製される。局所製剤は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール、または局所性医薬製剤のために用いられる他の基材などの1つ以上の媒質中に溶解または懸濁された活性薬剤を含む。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよび類似物は、以下、すなわちトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどのバインダ、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸および類似物などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、スクロース、フラクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料、および天然または人工の着香料の1つ以上も含んでよい。単位用量形がカプセルのときは植物油またはポリエチレングリコールなどの液体キャリアをさらに含んでよい。さまざまな他の材料が被覆物として、または他の方法で固体の単位用量形の物理的な形を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルをゼラチン、ワックス、セラック、砂糖および類似物で被覆してよい。シロップまたはエリキシルは、甘味料、メチルまたはプロピルパラベンなどの防腐剤、砂糖の結晶化を遅らせる薬剤、多価アルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの、他のいずれかの成分の溶解性を増加させる薬剤、染料、および着香料の1つ以上を含んでよい。いずれの単位用量形を調製する際に用いられる材料も、使用される量では実質的に非毒性である。活性薬剤を徐放性調製物およびデバイスに組み込んでよい。
化合物の調製
本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、化学分野において周知のものと同様なプロセスを含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記載に従って合成することができる。出発原料は、一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えばLouis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1〜19,Wiley,New York,1967〜1999編)、Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v1〜6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995)、Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1〜8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991)、または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany,(Beilsteinオンラインデータベースによっても利用可能)に一般的に記載されている方法によって調製される)。
本発明のトコフェリルスクシナート誘導体は、化学分野において周知のものと同様なプロセスを含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記載に従って合成することができる。出発原料は、一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えばLouis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1〜19,Wiley,New York,1967〜1999編)、Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v1〜6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995)、Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1〜8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991)、または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany,(Beilsteinオンラインデータベースによっても利用可能)に一般的に記載されている方法によって調製される)。
コンビナトリアル合成を用いて最初のTS−1構造にもとづく集中的な化合物ライブラリーを調製した。構造上、TS−1は3つの部分構造、すなわち酸部分の構造A、複素環系の構造B、および脂肪族側鎖の構造Cに分割することができる。これらの3つの構成部分を個々に修飾し、次にコンジュゲートさせて新しいトコフェリルスクシナート誘導体を生み出すことができる。調製されたそれぞれの部分構造は図3に要約されている。
部分構造は、トコフェリルスクシナート誘導体において異なる機能のために働く。部分構造Aの場合、ヘミスクシナート(エステル結合)はエーテル結合した酸、すなわちカルボン酸(−CO2H)、ホスホン酸(−P(O)2OH)またはスルホン酸(−SO3H)によって置換されて向上した経口バイオアベイラビリティーを提供する。エーテル結合した酸は、1〜6のメチレン基の長さなどのさまざまな長さを有するアルキル基の末端に結合させることができる。エーテル結合はトコフェリルスクシナート誘導体のバイオアベイラビリティーを向上させるが、それらの向上したバイオアベイラビリティー以外では化合物自体の活性にほとんど影響を及ぼさないことが示された。部分構造Bについては、異なる立体化学特性を有するTS−1のクロマン環の構造変化形を用いることができる。例えば、クロマン環は「きれい」(すなわち水素原子以外に結合基がない)であってもよく、または1つ以上の結合したメチル基を有してもよい。部分構造Cについては、鎖長を変化させてよく、メチル分岐を除いてよく、α,β−二重結合を導入して側鎖の剛直性を増加させてもよい。これらの誘導体の合成は、図4に例示されているように実現することができる。この合成は、実験室の状況においてグラム規模の量にスケールアップ可能である。
当業者は、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成してもよいことを理解するであろう。下記において特定の出発原料および試薬が反応スキームに示され、考察されているが、他の出発原料および試薬をたやすく代りに用いてさまざまな誘導体および/または反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、本開示に従い、当業者に周知の従来の方法を用いてさらに修飾することができる。
本発明は、以下の実施例によって例示される。これらの特定の実施例、材料、量および手順は、本明細書において示されている本発明の範囲および技術思想に従って広く解釈されるべきであると理解するべきである。
実施例1:ビタミンEスクシナート誘導体はPP2A−JNK−Sp1信号伝達軸をターゲットとすることにより前立腺癌細胞中のアンドロゲン受容体の転写抑制を媒介する
材料および方法
試薬、抗体およびプラスミド。
材料および方法
試薬、抗体およびプラスミド。
VESおよびプロテアソームインヒビターMG132およびエポキソマイシンは、EMD Chemicals,Inc(San Diego,CA)およびAldrich−Sigma(St.Louis,MO)からそれぞれ購入した。TS1{コハク酸モノ−[2−(4,8−ジメチル−ノニル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イル]エステル}は、抗増殖力の向上したVESの短縮誘導体である。Shiauら、J Biol Chem,281,11819〜25(2006)。これらの薬剤のDMSO中の貯蔵溶液を作り、0.1%の最終DMSO濃度で培地に加えた。さまざまなタンパク質に対する抗体を以下の供給元から得た。マウスモノクローナル抗体:ARおよび前立腺特異的抗原(PSA)、Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz,CA)。ウサギ抗体:Sp1、Santa Cruz;ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)、p−Ser473−Akt、p−Thr308−Akt、Akt、p−ERK、ERK、p−JNK、JNK、p−p38およびp38、Cell Signaling Technology,Inc.(Beverly,MA)。ARプロモータ−ルシフェラーゼレポータベクター(hAR−Luc)は既に記載されているように構築された。Yangら,Cancer Res,67,3229〜38(2007)。ドミナントネガティブJNK1プラスミドpCDNA3−Flag−JNK1a1は、Addgene Inc.(Cambridge、MA)から得られた。ヘマグルチニン(HA)−ユビキチンプラスミドおよび構成JNK活性を有するMKK7−JNK1融合タンパク質をコード化している構成的に活性なJNKプラスミドFlag−MKK7−JNK1(Leiら,Mol Cell Biol.,22,4929〜42(2002))は、Dr.Hung−Wen Chen(Institute of Biological Sciences,Academia Sinica,Taipei,Taiwan)およびDr.Roger Davis(University of Massachusetts Medical School,Worcester,Massachusetts)からのそれぞれ好意による贈り物であった。pCMVSp1プラスミドは、OriGene Technologies,Inc.(Rockville,MD)から購入した。
細胞培養。
American Type Culture Collection(Manassas,VA)からLNCaPアンドロゲン依存性(p53+/+)およびPC−3アンドロゲン非応答性(p53−/−)前立腺癌細胞を購入し、10%の熱不活性化FBSを含むRPMI 1640培地中で培養した。Lonza,Inc.(Allendale,NJ)から正常前立腺上皮細胞(PrEC)を入手し、販売業者によって勧められている成長因子キットを添加したProstate Epithelial Growth Media中に維持した。5%CO2を含む加湿インキュベーター中37℃ですべての細胞型を培養した。MTT生存率アッセイに用いるために対数期成長している細胞をトリプシン処理によって集めた。表面への細胞接着を支援するために、ポリ−D−リジン被覆培養フラスコ中にLNCaP細胞を塗布した。薬物処理の前に、それぞれの培養培地中に細胞を12,000細胞/cm2表面積の密度で24〜48時間塗布し、続いて2.5%FBS添加RPMI培地中の個々の試験薬剤を加えた。
免疫ブロッティング。
T25フラスコ中で培養した細胞をこすり取って集め、細胞ペレットをPBSで1回洗浄した。Aldrich−Sigmaからの市販プロテアーゼインヒビターカクテル(2mM AEBSF、1mM EDTA、130μMベスタチン、14μM E−64、1μMロイペプチンおよび0.3μMアプロチニン)の存在下、1%SDS、10mM EDTAおよび50mMトリス−HClからなるpH8.1の溶菌緩衝液中で細胞を溶菌させた。Virsonic 300超音波照射装置(Virtis,Gardiner NY)中で20%の出力を用いて10秒の超音波処理を行って細胞オルガネラおよびゲノムDNAを分離させた後、15,200×gで15分間細胞溶菌物を遠心分離した。比色BCAアッセイ(Pierce,Rockford,IL)を用いるタンパク質定量のために1μLの懸濁液を用い、残りの溶液に、等体積の2×SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動試料添加用緩衝液(62.5mMトリス−HCl、pH6.8、4%SDS、5%β−メルカプトエタノール、20%グリセロール、および0.1%ブロモフェノールブルー)を加え、5分間沸騰させた。8%SDS−ポリアクリルアミドゲル中で等しい量のタンパク質を分割し、セミドライトランスファーセルを用いてニトロセルロース膜に移した。トランスブロットした膜を、0.1%トゥイーン20(TBST)を含むトリス緩衝食塩水で2回洗浄した。5%脱脂乳を含むTBSTで40分間ブロックした後、膜をTBST−1%脱脂乳中の適切な一次抗体とともに4℃で一夜インキューベートした。すべての一次抗体を1%脱脂乳含有TBST中で1:1000に希釈した。一次抗体で処理した後、膜をTBSTで3回、合計15分間洗浄し、続いてヤギ抗ウサギまたは抗マウス免疫グロブリンG(IgG)−セイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート(1:2000希釈)とともに室温で1時間インキュベーションし、TBSTで4回、合計1時間洗浄した。増強した化学ルミネセンスによって免疫ブロットを視覚化した。
RNA単離および逆転写(RT)−PCR。
Trizol試薬(Invitrogen Corporation,CA)を用いることによってLNCaP細胞を全RNA単離に付した。分光光度計中で260nmの吸収を測定することによってRNA濃度を定量した。iScript cDNA Synthesis Kit(Bio−Rad)を用い、製造業者の指示に従って、各試料からの2μgの全RNAの試料をcDNAに逆転写した。PCR生成物を1.2%アガロースゲル中で電気泳動によって分割し、臭化エチジウム染色によって視覚化した。
形質移入およびルシフェラーゼアッセイ。
Amaxa Nucleofector中で製造業者のプロトコル(Amaxa Inc.Gaithersburg,MD)に従い、細胞系統特異的ヌクレオフェクターキットを用いて5μgのAR結合ルシフェラーゼレポータ(hAR−Luc)プラスミドを細胞に移入し、次にT25フラスコ中にフラスコあたり3×105細胞で48時間接種した。3μgのpmaxGFPプラスミドを細胞に移入し、続いて蛍光顕微鏡法によって緑色蛍光タンパク質発現を検出することによって形質移入効率を定量した。各形質移入について、単純ヘルペスウイルス(HSV)チミジンキナーゼプロモータによって推進されるRenilla reniformisルシフェラーゼを正規化のための内部標準として用いた。ルシフェラーゼレポータ遺伝子アッセイについて、形質移入後、細胞を24ウェルプレート中10%FBS添加RPMI1640中で48時間培養し、示された回数2.5%FBS添加培地中でさまざまな処理に付し、集め、受動溶菌緩衝液(Promega)で溶菌させた。溶菌液の試料(50μL)を96ウェルプレート中で75μLのルシフェラーゼ基質(Promega)と混合し、MicroLumaPlus LB96V照度計(Berthold Technologies,Oak Ridge,TN)中でWinGlowソフトウェアパッケージを用いてルシフェラーゼ活性をモニタした。すべての形質移入実験は、6回繰り返して行った。
免疫沈降。
Amaxa Nucleofector中でLNCaP特異的ヌクレオフェクタキットを用いてそれぞれ5μgのFlag−Sp1およびHA−ユビキチンプラスミドをLNCaP細胞に共移入した。これらの一過性移入細胞をウェルあたり2×105で6ウェルプレートに接種した。48時間インキュベーションした後、細胞を示された濃度のVESまたはTS−1に48時間曝露し、ホスファターゼおよびプロテアーゼインヒビターの調製したばかりのカクテル(2mmol/L AEBSF、1mM EDTA、130μMベスタチン、14μM E−64、1μMロイペプチン、および0.3μMアプロチニン、2mMイミダゾール、1mMフッ化ナトリウム、1.15mMモリブデン酸ナトリウム、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、および4mmol/L酒石酸ナトリウム二水和物)の存在下、放射免疫沈降アッセイ溶菌緩衝液(Santa Cruz Biotechnology)によって溶菌させた。13,000×gで15分間遠心分離した後、上清を集め、タンパク質A/Gアガロース(Santa Cruz Biotechnology)で15分間予備インキュベーションし、1,000×gで5分間遠心分離した。上清(20μL)を4℃で貯蔵して入力として用い、一方、残っている上清を4μgの抗Sp1抗体に4℃で12時間、続いて4℃でタンパク質A/Gアガロースビーズとさらに2時間接触させた。短時間の遠心分離した後、免疫沈降物を集め、前述の溶菌緩衝液で4回浄し、2×SDS試料緩衝液中に懸濁させ、HAおよびFlagに対する抗体とともにウエスタンブロット分析に付した。
クロマチン免疫沈降(ChIP)。
薬物で処理した後、50mLのPBS中のLNCaP細胞(2×107)を1.35mLの37%ホルムアルデヒド(最終濃度1%)により室温で15分間架橋させた。グリシン溶液(1モル/L)を加えて125mmol/Lの最終濃度にして架橋反応を止めた。細胞を集め、5mLのPBSで2回洗浄し、(pH7.5の50mM HEPES−KOH、140mM NaCl、1%Triton X−100、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、2mM AEBSF、1mM EDTA、130μMベスタチン、14μM E−64、1μMロイペプチン、および0.3μMアプロチニン)を含むChIP溶菌緩衝液中で細胞ペレットを溶菌させた。Virsonic 300超音波照射装置中20%の出力で6セットの10秒パルス(0.8〜0.2kbの平均フラグメントサイズが得られる)を用いて懸濁液に超音波照射し、4℃で15,000×gで10分間遠心分離した。BCAアッセイによってタンパク質濃度を決定するために透明上清の1μL試料を採取した。上記に記載されているように免疫沈降を行った。4μgの抗Sp1抗体とそれに続くタンパク質A/Gアガロースビーズを用いる免疫沈降のために1mgのタンパク質の試料を用いた。免疫沈降物を1mLのCHIP溶菌緩衝液で2回、1mLの高塩CHIP溶菌緩衝液(pH7.5の50mmol/L HEPES−KOH、500mmol/L NaCl、1%Triton X−100、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、2mmol/L AEBSF、1mmol/L EDTA 130μモル/Lベスタチン、14μmol/L E−64、1μmol/L ロイペプチン、および0.3μmol/L アプロチニン)で2回、1mLのCHIP洗浄緩衝液(10mmol/L トリスpH8.0、250mmol/L LiCl、0.5% NP−40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、1mmol/L EDTA)で2回、1mLのTE緩衝液(10mmol/Lトリス、pH7.5、1mmol/L EDTA)で2回続けて洗浄した。75μLの溶離緩衝液(50mmol/Lトリス、pH8.0、1%SDS、10mmol/L EDTA)の添加によって免疫複合体を溶出させ、65℃において10分間インキュベーションした。短時間遠心分離した後、得られた上清を集め、別の75μlの溶離緩衝液でペレットを再び溶出させた。上清を合わせ、65℃で一夜インキュベーションした。元の全タンパク質の10μgの試料(1%)を150μlの溶離緩衝液に加え、入力対照として65℃で一夜インキュベーションした。最後に、PCR精製キット(Qiagen,Valencia CA)を用いてDNA精製のために試料を処理し、回収したDNAを50μLの10mMトリス−HCl、pH8.5で溶出させた。AR遺伝子の5’−UTRの429〜442に位置する、ARプロモータ上の2つの隣り合うSp1結合部位の間にあるプライマによるPCRのために1μlの試料を用いた。Wangら,Carcinogenesis,27,2124〜32(2006)。PCR生成物の増幅のためにE2TAK taqポリメラーゼ(Takara Bio,Inc.)および対応する緩衝液系を用いた。
PP2A活性アッセイ。
PP2A Immunoprecipitation Phosphatase Assay Kit(Millipore)を用いることにより、薬物処理した細胞中のPP2A活性を製造業者の指示に従って定量した。LNCaP細胞を2.5%FBS添加培地中で示された濃度のDMSO、VES、またはTS−1に12時間曝露し、20mmol/Lイミダゾール−HCl、pH7.0、2mM EDTA、2mM EGTA、2mM AEBSF、1mM EDTA、130μMベスタチン、14μM E−64、1μMロイペプチン、および0.3μMアプロチニンを含む、リン酸塩を含まない溶菌緩衝液中で溶菌に付した。懸濁液を、20%出力で10秒間超音波照射(Virtis)し、続いて2000×gで5分間遠心分離した。BCAアッセイによる蛋白定量のために上清の1μLの試料を採取し、残りの上清をホスファターゼ活性アッセイのために用いた。400μgのタンパク質を含む細胞溶菌物の試料を4μgの抗PP2Ac抗体(Millipore)と組み合わせ、これにPP2Aアッセイ緩衝液(20mmol/L Hepes pH7.0、100mM NaCl)を加えて最終的な体積を500μLとし、続いて40μLのタンパク質A−アガロースを加えた。混合物を4℃で2時間インキュベーションし、短時間遠心分離した。免疫複合体を洗浄し、ホスファターゼ活性アッセイのために用いた。免疫複合体中のPP2Aの量をウェスタンブロッティングによって半定量的に定めた。
結果
正常な前立腺上皮細胞(PrEC)と対比したLNCaP細胞中のAR発現の抑制に対するVESおよびTS1の効果差。
正常な前立腺上皮細胞(PrEC)と対比したLNCaP細胞中のAR発現の抑制に対するVESおよびTS1の効果差。
Bcl−xL/Bcl−2機能に対するVESの阻害効果の検討において、構造的に最適化された誘導体TS−1(図5A)が開発された。この化合物においては、フィチル側鎖がVESのものと比べてイソプラニル単位1つ分短縮された。Shiauら、J Biol Chem、281、11819〜25(2006)この研究において、ウエスタンブロット分析は、この側鎖短縮によってLNCaP細胞におけるARおよびそのターゲット遺伝子産物PSAの発現の抑制において高くなった効能も得られることを示している(図5B)。例えば、5μmol/LのTS−1は、72時間のインキュベーション後にこれらのバイオマーカの発現を効果的に50%低下させ、一方、VESは同じ程度の抑制を達成するのに少なくとも10μmol/Lを要した(図5B)。ARを抑制するVESおよびTS−1の能力は、PARP開裂の程度によって示されるように、アポトーシスの誘発におけるそれぞれの効能と相関していた。さらに、2つの系統の証拠により、ARタンパク質発現のこの減少は、AR遺伝子発現の転写抑制によるものであることが明らかになった。第一に、LNCaP細胞中のAR遺伝子のmRNA転写物のRT−PCR分析により、10μM VESまたはTS−1に応答してARタンパク質のものと同じような時間依存的な低下が示された(図5Cの左側のパネル)。第二に、ARプロモータ−ルシフェラーゼレポータアッセイにより、これらの薬剤が72時間の曝露後に用量に依存してAR遺伝子転写を阻害することができることが確認された(図5Cの右側のパネル)。全体として、これらのデータにより、VESおよびTS−1がARプロモータの転写調節をターゲットとすることによってAR mRNA発現の阻害を媒介したことが示される。
LNCaP細胞と比較すると、低いARの存在量を示した正常な前立腺上皮細胞(PrEC)は、AR発現に対する薬物の抑制効果に対して抵抗力があった(図5D)。この選択性は、悪性細胞と対比した正常細胞の細胞生存率を抑制するTS−1の能力に対する感度差を部分的に説明する可能性があった(図5E)。
VESおよびTS−1はSp1をターゲットとしてAR遺伝子転写をダウンレギュレーションする。
LNCaP細胞におけるAR発現の調節に対するチアゾリジンジオン類の効果についての以前の研究において、本発明者らは、薬物媒介AR除去とSp−1発現のダウンレギュレーションとの間の機構的なつながりを示した。Yangら,Cancer Res,67,3229〜38(2007)。VESおよびTS−1誘発AR抑制におけるこの推定上の関連を検討するために、ChIPアッセイを行ってさまざまな投与量のVESまたはTS−1で72時間処理したLNCaP細胞におけるARプロモータへのSp1の結合を検出した。細胞をホルムアルデヒド処理した後、Sp1またはIgGに対する抗体を用いてSp1結合ゲノムDNAフラグメントを免疫沈降させ、続いてARプロモータをはさんでいる一対のプライマを用いてPCR分析を行った。結果は、VESおよびTS−1が投与量に応じてARプロモータへのSp1の結合を減らすことを示した。ウエスタンブロット分析によると、この減少した結合は、薬物処理した細胞中のSp1発現の減少によるものであった。さらに、高投与量のVESおよびTS−1によるLNCaP細胞の処理の後でもSp1 mRNA発現は変らないままであったので、この抑制は翻訳後レベルで起った。Sp1レベルを低下させるVESおよびTS−1の能力は、すべて前立腺腫瘍形成および癌進行において重要な役割を演じる血管内皮成長因子(VEGF)、負のp53調節因子Mdm2、およびDNAメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1)をコード化するものを含む、一連のSp1下流ターゲット遺伝子の用量依存性転写抑制によって確認された。
Sp1のプロテアソーム分解。
Sp1タンパク質の安定性を調節するVESおよびTS−1の能力は、DMSO対照と比較して短くなった、薬物で処理したLNCaP細胞における半減期によって確認された。これは、TS−1処理後の方が明らかであった。さらに、エポキソマイシンおよびMG−132によってプロテアソーム分解を薬理学的に阻害すると、Sp1はTS−1促進除去から保護された。プロテアソーム促進タンパク質分解にはユビキチン化が先行するので、異所性のHA−ユビキチンおよびFlag−Sp1を発現しているLNCaP細胞において、さまざまな投与量のVESおよびTS−1に応えるユビキチン化Sp1の形成を調べた。24時間薬物処理した後、細胞溶菌物をSp1抗体とともに免疫ブロットするかまたは抗Flag抗体−アガロースコンジュゲートによって免疫沈降した。等量の免疫沈降タンパク質をFlagまたはHA抗体とともに免疫ブロッティングに付した。ユビキチン化したSp1バンドの複雑なラダーによって示されるように、TS−1とVESとの両方がSp1ユビキチン化の度合いを増加させた。
異所性Sp1発現はAR転写抑制へのVESおよびTS−1の影響に対する抵抗力を付与する。
薬物誘発AR抑制とSp1ダウンレギュレーションとの間のつながりを検証するために、VES−およびTS−1誘発抑制からARを保護する異所性Sp1発現の能力を評価した。pCMVSp1プラスミドをLNCaP細胞に一過性移入するとpcDNA移入細胞の場合より高いSp1の発現レベルが得られた。pCMVSp1移入細胞を10μMのTS−1またはVESで処理するとSp1発現における低下の差が生じたが、それぞれのSp1レベルは処理していないpcDNA移入細胞のものより依然として高かった。結果として、ARの発現レベルは、薬物処理した後に事実上変らないままであり、異所性Sp1の保護効果を示した。
VESおよびTS−1はJNK依存性経路を通してSp1分解を媒介する。
Sp1の生物学的機能の理解における最近の進歩にもかかわらず、この転写因子の代謝回転を支配する機構は不明のままである。本発明者らが得たデータは、VESおよびTS−1促進Sp1分解にはそのリン酸化レベルの同時低下が伴ったことを示している。Jun NH2末端キナーゼ(JNK)がSp1の安定性の維持に関与しているという最近の報告(Chuangら、Mol Biol Cell,19,1139〜51(2008))を考慮すると、この知見は薬物誘発Sp1タンパク質分解の媒介におけるJNKの推定上の役割を示唆している。この前提を裏付けるために、LNCaP細胞におけるJNKならびにAkt、ERKおよびp38を含む他のキナーゼのリン酸化状態に対するVESおよびTS−1の効果を調べた。結果は、VESおよびTS−1でLNCaP細胞を処理すると、TS−1の方が程度が高かったが、調べた4つのすべてのキナーゼのリン酸化レベルの投与量に依存する低下が得られることを示した。これは、PC−3細胞においても明らかであった。これらのキナーゼは公知のPP2A基質なので、それらの同時に起る脱リン酸は、薬物処理細胞中のPP2A活性化との可能なつながりを浮上させた。この因果関係は、PP2Aホスファターゼ活性を増加させるVESおよびTS−1の能力によって支持された。しかし、PP2A活性のこの向上は、薬物処理後のPP2Aタンパク質レベルの増加によるものではなかった。
さらに、JNK不活性化とSp1分解との間の機構上のつながりは、2つの系統の証拠によって確証された。第一に、JNK1の優性ネガティブ変異体(DN−JNK)によってLNCaP細胞を安定移入するとSp1発現の減少へのVESおよびTS−1の効果を模倣した。第二に、PC−3細胞をモデルとして用いて構成的に活性な融合タンパク質MKK7−JNK1がVESおよびTS−1誘発Sp1分解に対する保護を付与することを示した。LNCaP細胞にMKK7−JNK1プラスミドを一過性移入するとほぼすべての移入細胞においてアポトーシス死が起ったので、LNCaP細胞はこのストレスキナーゼのアップレギュレーションに対してPC−3細胞より脆かった。同じように重要なことは、PP2Aのインヒビターのオカダ酸がJNK、Sp1およびARのリン酸化または発現に対するVESおよびTS−1の抑制効果から細胞を保護することができ、VESおよびTS−1がPP2A−JNK−Sp1信号伝達軸をターゲットとすることによってARの転写抑制を促進することを確認したことであった。
考察
前立腺癌においてARをターゲットとすることの治療法としての適切さを考慮し、VESおよびその短縮された誘導体TS−1がAR遺伝子転写を抑制する機構を検討した。データは、AR転写抑制の促進に対するVES−およびTS−1の効果がSp1分解を促進する能力によるものとすることができることを示した。この能力は、今度は、PP2A媒介JNK不活性化を通して媒介された。同じように重要なことは、VESおよびTS−1の抗増殖効果に対してPrECの方が悪性細胞より抵抗力があることであった。機構上の観点からは、PP2A活性を活性化するVESおよびTS−1の機能は、複数の信号伝達経路のターゲット化に対するそれらの多面的な効果を強調した。この検討は、これらの機構が、すべて前立腺発癌および腫瘍進行に対して臨床上関連しているAkt、ERK、JNK、p38、Sp1、AR、およびそれぞれの下流ターゲットによって媒介される機構を含んでいたが、これに限定されものではなかったことを示している。増加しつつあるリンタンパク質および信号伝達経路の一覧表の中に広く見られるPP2Aの作用にもとづいて、PP2Aは、腫瘍抑制因子タンパク質として認識された。Mumby,M.,Cell,130,21〜4(2007)。最近の検討は、PP2A活性の抑制が他の発癌性変化と協同して複数の細胞型の悪性形質転換を引き起こすことを示した。Junttilaら、130,51〜62(2007)。従って、PP2Aホスファターゼ活性を活性化するVESおよびTS−1の効果は、前立腺癌療法および予防のための新規なPP2A活性化剤を開発する上で移行価値がある。
前立腺癌においてARをターゲットとすることの治療法としての適切さを考慮し、VESおよびその短縮された誘導体TS−1がAR遺伝子転写を抑制する機構を検討した。データは、AR転写抑制の促進に対するVES−およびTS−1の効果がSp1分解を促進する能力によるものとすることができることを示した。この能力は、今度は、PP2A媒介JNK不活性化を通して媒介された。同じように重要なことは、VESおよびTS−1の抗増殖効果に対してPrECの方が悪性細胞より抵抗力があることであった。機構上の観点からは、PP2A活性を活性化するVESおよびTS−1の機能は、複数の信号伝達経路のターゲット化に対するそれらの多面的な効果を強調した。この検討は、これらの機構が、すべて前立腺発癌および腫瘍進行に対して臨床上関連しているAkt、ERK、JNK、p38、Sp1、AR、およびそれぞれの下流ターゲットによって媒介される機構を含んでいたが、これに限定されものではなかったことを示している。増加しつつあるリンタンパク質および信号伝達経路の一覧表の中に広く見られるPP2Aの作用にもとづいて、PP2Aは、腫瘍抑制因子タンパク質として認識された。Mumby,M.,Cell,130,21〜4(2007)。最近の検討は、PP2A活性の抑制が他の発癌性変化と協同して複数の細胞型の悪性形質転換を引き起こすことを示した。Junttilaら、130,51〜62(2007)。従って、PP2Aホスファターゼ活性を活性化するVESおよびTS−1の効果は、前立腺癌療法および予防のための新規なPP2A活性化剤を開発する上で移行価値がある。
しかし、VES/TS−1で処理した前立腺癌細胞中のMAPキナーゼのPP2A媒介ダウンレギュレーションは、VESがERKおよびJNKを活性化することによって乳癌および胃癌細胞において分化およびアポトーシスを誘発したという最近の報告と食い違う。この不一致は、異なる癌の型におけるそれぞれの信号伝達ネットワークの調節の差異によって引き起こされるのかもしれない。現時点では、PP2Aホスファターゼ活性の活性化に対するVESおよびTS−1の効果の根底にある機構は明らかでないままである。VESがセラミド産生を刺激することが報告されているので、PP2A活性化は、薬物処理細胞中の、知られているPP2A活性化剤である、セラミドの増加した細胞内レベルによるものであるとすることができる可能性はある。セラミド誘発PP2A活性化を媒介するVESおよびTS−1の能力は、現在調査中である。
要約すると、VESおよびTS−1によって媒介されるAR遺伝子転写の抑制の根底にある機構を調査する過程で、PP2A−JNK−Sp1信号伝達軸を調節するこれらの小分子薬剤の能力が示された。このことの意味は複数ある。第一に、この信号伝達軸は、複数の信号伝達ターゲットに対する広いスペクトルのVESの活性を説明する分子的な基礎を提供する。この多面効果は、低い毒性と結び付いて、癌治療/予防に臨床上適している。第二に、VESと比較して高いTS−1のPP2A−Sp1−AR信号伝達経路の調節における効能は、これらの薬剤を構造的に最適化してPP2Aをターゲットとする前立腺癌治療のための強力な薬剤を開発することができるであろうことを示している。
すべての特許、特許出願および公開、ならびに本明細書において引用されている電子的に利用可能な資料の開示全体が参照によって組み込まれる。上記の詳細な説明および実施例は、理解を明らかにするためにだけ示された。それらから不必要な限定を理解するべきでない。請求項によって定義される本発明には、当業者に自明の変化形が包含されているので、本発明は示され記載されている厳密な詳細に限定されない。
すべての見出しは読者の便宜を図るものであり、特に断らない限り、見出しの後に続く文の意味を限定するために用いられるべきでない。
Claims (25)
- 式Iによる化合物あるいはその薬学的に許容される塩であって、
化合物。 - R2が、4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、4,8−ジメチル−ノニル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ノナ−1−エニル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ノナニル基である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、カルボキシル部分である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、ホスホン酸部分である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、スルホン酸部分である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、被験体におけるアンドロゲン受容体依存性癌を治療するまたは被験体におけるアンドロゲン受容体依存性癌の発生を予防する方法であって、
方法。 - 前記アンドロゲン受容体依存性癌は、前立腺癌である、請求項9に記載の方法。
- R2が、4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル基である、請求項9に記載の方法。
- R2が、4,8−ジメチル−ノニル基である、請求項9に記載の方法。
- R2が、ノナ−1−エニル基である、請求項9に記載の方法。
- R2が、ノナニル基である、請求項9に記載の方法。
- Xが、カルボキシル部分である、請求項9から14のいずれか1項に記載の方法。
- Xが、ホスホン酸部分である、請求項9から14のいずれか1項に記載の方法。
- Xが、スルホン酸部分である、請求項9から14のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩を含む組成物の有効な量を投与することを含む、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性を増加させる方法であって、
方法。 - R2が、4,8−ジメチル−ノナ−1−エニル基である、請求項18に記載の方法。
- R2が、4,8−ジメチル−ノニル基である、請求項18に記載の方法。
- R2が、ノナ−1−エニル基である、請求項18に記載の方法。
- R2が、ノナニル基である、請求項18に記載の方法。
- Xが、カルボキシル部分である、請求項18から22のいずれか1項に記載の方法。
- Xが、ホスホン酸部分である、請求項18から22のいずれか1項に記載の方法。
- Xが、スルホン酸部分である、請求項18から22のいずれか1項に記載の方法。
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