JP2012521372A - 3,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン誘導体の鏡像異性体の分離方法 - Google Patents
3,6−ジヒドロ−1,3,5−トリアジン誘導体の鏡像異性体の分離方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R3、R4は、各々互いに独立して、H、A、2〜10個のC原子を有するアルケニル、2〜10個のC原子を有するアルキニル、Ar又はHetを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個のC原子を有するアルキレンを意味し、
R5、R6は、各々互いに独立して、H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA又は(CH2)mOHを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、ここでは、1つのCH2基が、O、NH若しくはNAによって置き換えられていてもよく、及び/又は1つのH原子が、OHによって置き換えられていてもよい。
(Recent developments in liquid chromatographic enantioseparation),M.Lammerhofer,W.Lindner,Handbook of analytical separations(Vol.1):Separation methods in drug synthesis and purification(K.Valko,Editor),Elsevier,NL,2000」、又は「鏡像異性体分離(Enantiomer Separation),M.Lammerhofer,N.M.Maier,W.Lindner,in:L.R.Snyder,J.J.Kirkland,J.W.Dolan(Editors),Introduction to Modern Liquid Chromatography,3rd edition,John Wiley,Hoboken,NJ,USA,2009」に開示されている。
i)メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、又はこれらの溶媒の2成分、3成分、4成分の混合物(共・対イオンを添加したもの、若しくは、イオン発生用添加剤(ionogenic additives)を含まないもの)の群からの有機溶媒、
ii)水性媒体であって、緩衝剤を添加したもの又は添加しないものであり、かつ、i)で規定される群からの混和性の極性有機溶媒を含むもの又は含まないもの、
iii)超臨界又は臨界前のCO2であって、i)で規定される有機溶媒を含むもの又は含まないものであり、かつ、共・対イオンを添加したもの又はイオン発生用添加剤を含まないもの。
本発明に係る方法では、例えば担体材料としてのシリカゲルに担持された、以下の化学構造を有するキラルイオン交換材料を用いることができる。カチオン交換サイトにおける対イオンX−の種類は、移動相中の緩衝塩の種類に依存する。
但し、R1、R2は、メチルを意味し、R3、R4は、Hを意味し、R5は、Hを意味し、R6は、メチルを意味する。
カラム寸法:150×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:240nm、移動相:アセトニトリル/メタノールの9/1(v/v)中における50mMのギ酸及び25mMのジエチルアミン。
右:上記(1S,2S)−構造を有するイオン交換材料、
実線:ラセミ体の分離、破線:個々の鏡像異性体の溶出。
カラム寸法:100×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:240nm、移動相:メタノール中における10mMのNH4Cl。
式Iの化合物のラセミ体の分離のために、上述のイオン交換材料を用いた本発明に係る方法のさらなる実施例である。
カラム寸法:150×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:240nm、移動相:メタノール中における50mMのギ酸及び25mMのジエチルアミン。
式Iの化合物のラセミ体の分離のために、以下の化学構造を有する両イオン性のイオン交換材料を用いた本発明に係る方法のさらなる実施例である。
カラム寸法:150×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:240nm、移動相:メタノール中における50mMのギ酸及び25mMのアンモニア。
式Iの化合物のラセミ体の予備的な分離のために、担体材料としてのシリカゲルに担持された、以下の化学構造のキラルイオン交換材料を用いた本発明に係る方法の実施例である。カチオン交換サイトにおける対イオンX−の種類は、移動相中の緩衝塩の種類に依存する。
カラム寸法:150×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:254nm(実線)、280nm(破線)、移動相:アセトニトリル/メタノールの4/1(v/v)中における50mMの酢酸及び25mMのアンモニア、サンプル濃度:113mg/ml、注入量:26.5μl。
イオン交換材料の絶対配置:(1S,2S)、カラム寸法:150×4mmI.D.、粒径:5μm、温度:25℃、流量:1.0ml/min、検出:254nm、移動相:メタノール中における50mMの酢酸及び25mMのアンモニア。
破線:比較のための対応ラセミ体の分離。
例えばキャピラリー電気泳動のバックグラウンド電解質への添加剤として溶解された状態の、式Iの化合物のラセミ体の分離を実現するキラル化合物の例としては、以下の構造を有することができる。
バックグラウンド電解質:エタノール中における50mMのギ酸+25mMのトリエチルアミン+50mMの4−アミノ−3,6−ジヒドロ−2−ジメチルアミノ−6−メチル−1,3,5−トリアジン(鏡像異性的に純粋)、T=25℃、注入:50mbar/5s、試料:ラセミ状態の表の化合物(電解質中1〜10mg/ml)、溶融シリカキャピラリー:内径50μm、全長=50cm、検出器に対する有効な長さ=41.5cm、電圧=−25kV、30分後、キャピラリーから非溶出の化合物を除去するために、20mbarの圧力が注入器側に印加される。
Claims (13)
- 式Iの化合物及びその酸付加塩をクロマトグラフィ分離する方法であって、その分離をキラルイオン交換体上で行うことを特徴とする方法:
R3、R4は、各々互いに独立して、H、A、2〜10個のC原子を有するアルケニル、2〜10個のC原子を有するアルキニル、Ar又はHetを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個のC原子を有するアルキレンを意味し、
R5、R6は、各々互いに独立して、H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA又は(CH2)mOHを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、ここでは、1つのCH2基がO、NH若しくはNAによって置き換えられていてもよく、及び/又は1つのH原子がOHによって置き換えられていてもよい。
Arは、フェニル、ナフチル又はビフェニルを意味し、ただし、これらの各々は、無置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A及び/又はCOAにより1置換、2置換又は3置換されている。
Hetは、1〜4個のN原子、O原子及び/又はS原子を有する単環式、二環式又は三環式の不飽和又は芳香族複素環を意味し、ただし、これは、無置換でもよく、あるいはHal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA及び/又は=O(カルボニル酸素)により1置換、2置換又は3置換されていてもよい。
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキル基を意味し、ここでは、1〜7個のH原子がF、又は3〜7個のC原子を有する環状アルキルで置き換えられていてもよい。
Halは、F,Cl、Br又はIを意味し、mは、1、2、3、4、5又は6を意味し、nは、0、1又は2を意味する。]。 - 前記式Iの鏡像異性体の分離を、陰イオン性の交換材料上で陽イオン交換の過程において行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
[但し、R1、R2は、各々互いに独立して、H又はAであり、
R3、R4は、各々互いに独立して、H、A、2〜10個のC原子を有するアルケニル、2〜10個のC原子を有するアルキニル、Ar又はHetであり、
R5及びR6はまた、一緒になって、2、3、4又は5個のC原子を有するアルキレンであり、
R5、R6は、各々互いに独立して、H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA又は(CH2)mOHであり、
R5及びR6はまた、一緒になって、2、3、4又は5個の炭素原子を有するアルキレンであり、ここでは、1つのCH2基がO、NH若しくはNAによって置き換えられていてもよく、及び/又は1つのH原子がOHによって置き換えられていてもよい。
Arは、フェニル、ナフチル又はビフェニルであり、ただし、これらの各々は、無置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A及び/又はCOAにより1置換、2置換又は3置換されている。
Hetは、1〜4個のN原子、O原子及び/又はS原子を有する単環式、二環式又は三環式の不飽和又は芳香族複素環であり、ただし、これは、無置換でもよく、あるいはHal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA及び/又は=O(カルボニル酸素)により1置換、2置換又は3置換されていてもよい。
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキル基であり、ここでは、1〜7個のH原子がF、又は3〜7個のC原子を有する環状アルキルで置き換えられていてもよい。
Halは、F,Cl、Br又はIであり、mは、1、2、3、4、5又は6であり、nは、0、1又は2である。]。 - 前記式Iの鏡像異性体が、両イオン性のキラル固定相上で分離されることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法:
[但し、R1、R2は、各々互いに独立して、H又はAを意味し、
R3、R4は、各々互いに独立して、H、A、2〜10個のC原子を有するアルケニル、2〜10個のC原子を有するアルキニル、Ar又はHetを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個のC原子を有するアルキレンを意味し、
R5、R6は、各々互いに独立して、H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA又は(CH2)mOHを意味し、
R5及びR6は、また、一緒になって、2、3、4又は5個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、ここでは、1つのCH2基がO、NH若しくはNAによって置き換えられていてもよく、及び/又は1つのH原子がOHによって置き換えられていてもよい。
Arは、フェニル、ナフチル又はビフェニルを意味し、ただし、これらの各々は、無置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A及び/又はCOAにより1置換、2置換又は3置換されている。
Hetは、1〜4個のN原子、O原子及び/又はS原子を有する単環式、二環式又は三環式の不飽和又は芳香族複素環を意味し、ただし、これは、無置換でもよく、あるいはHal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA及び/又は=O(カルボニル酸素)により1置換、2置換又は3置換されていてもよい。
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキル基を意味し、ここでは、1〜7個のH原子がF、又は3〜7個のC原子を有する環状アルキルで置き換えられていてもよい。
Halは、F,Cl、Br又はIを意味し、mは、1、2、3、4、5又は6を意味し、nは、0、1又は2を意味する。]。 - 前記式Iの鏡像異性体が、水素結合により担持されたイオン相互作用を有する固定相上で分離されることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法:
[但し、R1、R2は、各々互いに独立して、H又はAを意味し、
R3、R4は、各々互いに独立して、H、A、2〜10個のC原子を有するアルケニル、2〜10個のC原子を有するアルキニル、Ar又はHetを意味し、
R5及びR6はまた、一緒になって、2、3、4又は5個のC原子を有するアルキレンを意味し、
R5、R6は、各々互いに独立して、H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA又は(CH2)mOHを意味し、
R5及びR6はまた、一緒になって、2、3、4又は5個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、ここでは、1つのCH2基がO、NH若しくはNAによって置き換えられていてもよく、及び/又は1つのH原子がOHによって置き換えられていてもよい。
Arは、フェニル、ナフチル又はビフェニルを意味し、ただし、これらの各々は、無置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A及び/又はCOAにより1置換、2置換又は3置換されている。
Hetは、1〜4個のN原子、O原子及び/又はS原子を有する単環式、二環式又は三環式の不飽和又は芳香族複素環を意味し、ただし、これは、無置換でもよく、あるいはHal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA及び/又は=O(カルボニル酸素)により1置換、2置換又は3置換されていてもよい。
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐のアルキル基を意味し、ここでは、1〜7個のH原子がF、又は3〜7個のC原子を有する環状アルキルで置き換えられていてもよい。
Halは、F,Cl、Br又はIを意味し、mは、1、2、3、4、5又は6を意味し、nは、0、1又は2を意味する。]。 - 前記式Iの鏡像異性体が分離されることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の方法[但し、R1、R2はAを意味する。]。
- 前記式Iの鏡像異性体が分離されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の方法[但し、R3、R4はHを意味する。]。
- 前記式Iの鏡像異性体が分離されることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の方法[但し、R5はHを意味し、R6はAを意味する。]。
- 前記式Iの鏡像異性体が分離されることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の方法[但し、R1、R2はメチルを意味し、R3、R4はHを意味し、R5はHを意味し、R6はメチルを意味する。]。
- 前記式Iの鏡像異性体が分離されることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の方法[但し、R1、R2はメチルを意味し、R3、R4はHを意味し、R5はHを意味し、R6はメチルを意味する。]。
- 前記イオン交換材料が、キラル要素及び少なくとも一つのイオン交換基を有するキラルセレクタと、スペーサと、担体とを含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記キラル要素が1000未満の分子量を有し、前記陽イオン交換基がpKa<4.0の酸基であることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記酸基が、カルボン酸基、スルホン酸基、スルフィン酸基、リン酸基、ホスホン酸基、又はホスフィン酸基であることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- i)メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、又はこれらの溶媒の2成分、3成分、4成分の混合物(共・対イオンを添加したもの、若しくは、イオン発生用添加剤を含まないもの)の群からの有機溶媒、
ii)水性媒体であって、緩衝剤を添加したもの又は添加しないものであり、かつ、i)で規定される群からの混和性の極性有機溶媒を含むもの又は含まないもの、
iii)超臨界又は臨界前のCO2であって、i)で規定される有機溶媒を含むもの又は含まないものであり、かつ、共・対イオンを添加したもの又はイオン発生用添加剤を含まないもの、
を含む溶離液が用いられることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
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