JP2012519725A - 治療薬の徐放性組成物 - Google Patents

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Abstract

ｐＨ感受性グラフト共重合体、治療活性剤およびその他の医薬的に許容可能な成分を含有するｐＨ依存性薬物送達システム。より具体的には、胃内の酸性ｐＨでは薬物放出を抑制し腸領域内のｐＨでは長時間にわたって薬物を放出することができる組成物。

Description

以下、本明細書では本発明および本発明を実施する態様について具体的に説明する。
発明の分野
本発明は、ｐＨ依存性を示すグラフト共重合体と、治療活性剤と、医薬的に許容可能な成分とを含有する経口投与のための徐放性組成物に関する。
本発明はさらに、治療薬の経口送達に関し、特に、腸領域内のｐＨで長時間にわたって薬物を放出し胃内のｐＨでは放出を抑制することができるｐＨ依存性薬物送達システムに関する。
発明の背景
半減期が短い薬物は、徐放性剤形として投与することによって、通常患者のコンプライアンスに影響する一日に複数回の投薬を回避する必要がある。このような剤形は、適時に有効な形で適所に到達するように設計しなければならない。天然および合成ポリマーが、薬物の放出速度を調整するために広範囲にわたって使用されてきた。他の要素の中でも特に、体液中における薬物負荷およびその溶解度、ポリマーの膨潤および溶出特性は、薬物放出速度に影響を及ぼす。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびグアーガムのようなｐＨ非依存性ポリマーは、徐放性剤形を得るために最も広く使用されているポリマーである。
米国特許出願６,３１２,７２４を参照すると、ヒドロキシエチルセルロースを用い直接圧縮法によって調製されたジクロフェナックナトリウムの徐放性製剤が開示されている。
米国特許出願５,９４５,１２５を参照すると、ポリエチレンオキシドを水膨潤性ポリマーとして使用した放出制御錠剤の調製が開示されており、取込まれた薬物の０次放出が示されている。
米国特許出願５,４２２,１２３を参照すると、０次放出特性を有する錠剤組成物が開示されている。この錠剤は、コアにゲル化ポリマーを含有し、水媒体の中にゆっくりと溶出するポリマーの支持層で部分的に覆われている。
ｐＨ非依存性親水性ポリマーに基づく徐放性製剤は、生理的媒体のｐＨでの薬物溶解度に応じて薬物を送達する。これは、薬物の溶解度が高い消化管内の特定の部位での過量放出（dose dumping）に繋がる。たとえば胃の中での放出が阻止されることを利用した薬物、酸性ｐＨで劣化する薬物、胃炎を生じさせる薬物、および吐き気や嘔吐を誘発する薬物は、数多くある。こういった種類の薬物は、剤形が胃の中での薬物放出を抑制し腸管に沿ってゆっくりと薬物を放出するように、製造する必要がある。
これは、ｐＨ依存性のアニオン性ポリマーを用いて薬物を製造することによって可能であろう。なぜなら、ｐＨ依存性のアニオン性ポリマーは、胃内の酸性ｐＨでは溶解せず腸内の中性に近いｐＨで溶解するからである。酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、およびオイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌのような、現在入手できるポリマーは、酸性ｐＨでは溶解しない。しかしながら、これらは中性に近くアルカリ性の状態では急速に溶出する。
刊行物「O. S. Silva, C. R. F. Souza, W. P. Oliveira and S. C. S. Rocha, Drug Development and Industrial Pharmacy, 32, 661-667, 2006」を参照すると、オイドラギット（登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５コーティングジクロフェナックナトリウム顆粒剤の放出特性が記載されている。薬物、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンＫ−３０が、湿式粒状化された後、ｐＨ感受性ポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５でコーティングされた。このコーティングされた顆粒剤は、薬物を酸性ｐＨでは放出せず中性に近いｐＨで急速に放出した。
中性に近いｐＨで急速に溶出するため、これらポリマーは、たとえ酸性ｐＨで完全な状態を保つことができても、徐放性製剤の開発には不向きである。これらポリマーは、胃の中での薬物放出を回避すべき剤形のための腸溶コーティングとして使用されている。
特許出願ＷＯ０３０９９２０３Ａ２を参照すると、Gonzales Gilbert他は、腸溶性コーティングカフェイン送達システムを開示している。薬物を含有するコアは、ｐＨ感受性ポリマー分散オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５でコーティングされた。このシステムは、コアと腸溶性コーティングとの間に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマーのシールコーティングを含む。この製剤は薬物を胃の中では放出せず腸内で急速に放出するとクレームされている。これにより、カフェインが胃の中で放出されると生じることが多い胃内の炎症は避けられるであろう。
同様に、胃の酸性ｐＨで急速に劣化する薬物は、剤形内で保護しなければならない。たとえば、ジダノシンは、酸不安定性薬物であり、腸内に送達される前に胃内で保護されなければならない。米国特許出願６,５６９,４５７を参照すると、腸溶性ポリマーオイドラギット（登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５でコーティングされたジダノシン組成物が報告されている。その製剤は、酸性ｐＨ条件では損なわれず、薬物を劣化しないように保護し、内容物を中性に近いｐＨで放出するとクレームされている。
刊行物「Giovanni Filippo Palmieri, Simona Michelini, Piera Di Martino and Sante Martelli, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26, 837-845, 2000」を参照すると、徐放性製剤の開発のための腸溶性ポリマーが記載されている。パラセタモール錠剤が、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓといったさまざまな腸溶性ポリマーを用いて調製された。この錠剤は、直接圧縮およびミクロスフィア圧縮法によって調製された。直接圧縮された錠剤は、腸溶性もパラセタモール徐放性も示さなかったことが報告されている。酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびオイドラギット（登録商標）Ｓを含有するミクロスフィア圧縮された錠剤は、薬物とポリマーとの比率が１：８のときに薬物の腸溶性および徐放性を示した。しかしながら、オイドラギット（登録商標）Ｌに基づいた製剤は薬物の腸溶性も徐放性も示さなかった。
現在、腸領域内での薬物の徐放性は、ｐＨ非依存性およびｐＨ依存性ポリマーの組合せを用いることで得られている。
米国特許出願４,８６３,７４４を参照すると、ｐＨ感受性アニオン性ポリマー内に設けられたｐＨ非依存性ポリマーでコーティングされた小さな薬物含有リザーバを含むシステムが報告されている。ｐＨ３．５での剤形の完全な状態を得ることは、ｐＨ感受性アニオン性ポリマーコーティングによって容易になった。このコーティングが中性に近い状態で溶出すると、小さなリザーバは媒体に晒され長時間にわたって薬剤を放出する。
特許出願ＷＯ２００５／０３０１７９Ａ１を参照すると、Cho他は、心血管治療薬の徐放性組成物を開発している。この製剤は、薬物の初期バースト放出を制御するように設計された。薬物とｐＨ非依存性親水性ポリマーとを含有する錠剤が、腸溶性ポリマーでコーティングされた。腸溶性コーティングの上に、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性ポリマーを含むさらなる薬物層が設けられた。
米国特許出願４,９６８,５０８を参照すると、Oren他は、胃内の酸性ｐＨでの溶解度が高い塩基性薬物を含有する徐放性組成物を開示している。この製剤は、薬物を含有するコア錠剤と親水性ポリマーとを含みこれは次に腸溶性ポリマーでコーティングされる。この製剤は、薬物の胃内放出を抑制し薬物を腸領域で徐々に放出するとクレームされている。
米国特許出願６,８９３,６６１Ａ１を参照すると、Odidi他は、放出制御製剤を開示している。これは、錠剤の形態の、薬物と親水性および疎水性ポリマーの組合せとを含む。錠剤にステルス（stealth）特性を与えることによって胃内での過量放出および食効を回避するために、この錠剤は腸溶性ポリマーでコーティングされている。
胃の酸性環境の下で劣化する薬物は、剤形内で保護する必要がある。プロトンポンプ阻害剤を用いて胃酸分泌を制御すると、胃潰瘍および十二指腸潰瘍のような疾病に繋がることが多い。
特許出願ＥＰ１０４３９７６Ｂ１を参照すると、Karehill他は、プロトンポンプ阻害剤の長時間放出剤形を開示している。顆粒を含有する薬物が、ｐＨ非依存性親水性または疎水性ポリマーを用いて調製され圧縮されて錠剤にされた。この錠剤は腸溶性ポリマーでコーティングされた。薬物コアと腸溶性コーティングとの間に任意のコーティングが設けられた。
米国特許出願６,２７４,１７３Ｂ１を参照すると、開示された胃障害の治療のためのプロトンポンプ阻害剤を含有する放出遅延剤形について述べられている。この剤形は、薬物およびその他の成分を粒状化して錠剤を形成することによって調製された。ｐＨ非依存性ポリマーの放出遅延層および腸溶性コーティングが錠剤の上に施された。
米国特許出願２００８／００２６０６０Ａ１を参照すると、Zerbe他は、メカミラミンのような禁煙補助薬と組合された抗うつ薬ブプロピオンの放出制御組成物を開示している。送達システムが、メカミラミンとともに安定化ブプロピオンおよびヒドロキシアルキルセルロースの顆粒を製剤することによって開発された。この顆粒を徐放性ポリマーに分散させた後圧縮して錠剤にしている。上記錠剤を腸溶性ポリマーでコーティングすることによって保存時のブプロピオンの安定性を高めている。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、胃の中で放出されたときに胃炎および出血を引起すことが知られている。ＮＳＡＩＤを含有する理想的な剤形は、腸に達するまで薬物放出を遅らせる必要がある。特許出願ＷＯ０２／３４２４０Ａ２を参照すると、疼痛管理のための、このように放出を遅延させたＮＳＡＩＤの徐放性組成物が開示されている。この剤形は、薬物含有層でコーティングされ次に非水溶性ポリマーの速度制御層でコーティングされ最後に腸溶性ポリマー層でコーティングされた危険性のないシード（non-peril seeds）などの不活性ペレットを含む。
薬物の中には、胃の中で放出されると吐き気および嘔吐を引起すものがある。うつ病の治療に使用されているパロキセチンはこのような薬物である。この種の薬物の送達システムは、薬物が胃の中では放出されず腸の中で長時間にわたって放出されるように設計する必要がある。特許出願ＷＯ２００７／０５２８７７を参照すると、Kim他は、腸溶性ポリマーでコーティングされた、薬物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなｐＨ非依存性親水性ポリマーとを含有する錠剤である、このような製剤を開示している。シールコートを設けてコア内の薬物と腸溶性ポリマーとの相互作用を回避している。
半減期が短く一日複数回の投与を避けて一日一度投与される抗うつ薬であるベンラファキシンは、非常に望ましい。この薬物に関連する問題は、この薬物が胃の中で放出されたときの吐き気および嘔吐といった副作用である。特許出願ＷＯ２００７／１４３２９０Ａ２を参照すると、Vishnupadが開示するベンラファキシン組成物は、予め定められた遅れの後長時間にわたって放出される。この剤形は、圧縮コアであり、薬物と、ｐＨ非依存性親水性ポリマーとを含有し、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとを組合せたものでコーティングされる。
朝の起床後の時間に関連する障害は、一日一回就寝時服用の剤形で治療することにより、患者のコンプライアンスを向上させる必要がある。このような剤形は、摂取後の薬物の放出を遅らせ、その後内容物を長時間にわたって放出することによって朝の有効血漿中濃度を維持するようにしなければならない。特許出願ＷＯ２００４／０９１５８３Ａ１を参照すると、Mehtaは、関節炎、アンギナ、心房細動および高血圧といった早朝の病状の治療のための時間送達製剤を開示している。この剤形は、薬物層でコーティングされた後、水溶性ポリマーのシールコート、非水溶性ポリマーの速度制御層、および腸溶性ポリマーの順で複数層で順次コーティングされたコアを含む。
特許出願ＷＯ９７／４８３８６を参照すると、Chenは、心臓血管治療薬である塩酸ジルチアゼムの一日一回投与製剤を開示している。錠剤は、薬物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなｐＨ非依存性親水性ポリマーとを含有する。この錠剤に腸溶性コーティングを施すことによって、初期段階での薬物の高い血漿中濃度を生じさせる胃内での薬物放出を回避している。
上記開示から、ｐＨ非依存性親水性ポリマーが、胃の酸性状態での薬物放出を抑制できないことは明らかである。これは、特に胃の酸性ｐＨでの薬物の溶解度が高いときに、薬物の過量放出および初期バースト放出に繋がる。また、薬物の中には、胃炎を誘発するまたは劣化するために胃の中で放出されてはならないものがある。さらに他の薬物の中には、慢性疾患の治療のために遅らせて送達される必要があるものがある。現在入手することができるｐＨ感受性ポリマーは、胃の酸性環境での放出をなくすことは別として、腸内で薬物を徐々に放出させるものではない。ｐＨ依存性薬物を放出する剤形が数多くの疾患の治療に必要であることは周知である。
これは現在、ｐＨ非依存性親水性または疎水性ポリマーと、ｐＨ感受性ポリマーとの組合せを用いて実現されている。このため、複数のポリマーおよび多層構造が不要であるｐＨ依存性薬物送達システムが必要とされている。これは剤形の調製のプロセスを容易にするであろう。本発明は、胃内のｐＨでの薬物放出を抑制し腸領域内のｐＨで長時間にわたって薬物を放出する製剤を提供する。
発明の目的
本発明の主な目的は、ｐＨ依存性徐放性組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｐ）と、治療活性剤と、医薬的に許容可能な成分とを含有するｐＨ依存性徐放性組成物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、胃内のｐＨでの薬物放出を抑制し腸領域内のｐＨで長時間にわたって薬物を放出するｐＨ依存性徐放性組成物を提供することである。
発明の概要
したがって、本発明は、経口投与のための徐放性組成物を提供し、この組成物は、
（ａ）ｐＨ依存性を示し式１を有するグラフト共重合体と、
Figure 2012519725
（ｂ）治療活性剤と、
（ｃ）医薬的に許容可能な成分とを含有し、
グラフト共重合体は、
ｉ．ジオール（Ａ）と、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）と、側鎖（pendent）不飽和を含むモノマー（Ｃ）とを含む式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格と、
ｉｉ．上記グラフト共重合体の総重量の「ｗ」重量パーセントを構成する酸性モノマー（Ｄ）のポリマーであるグラフトとで構成され、
モルで（ｘ）＝３９〜４６％、（ｙ）＝４９〜５４％、（ｚ）＝５〜８％であり、
「ｗ」は３４〜５５％である。
本発明のある実施の形態において、骨格はポリエステルエーテルまたはポリエステルである。
本発明の別の実施の形態において、ジオールは、脂肪族ジオール、脂環式ジオール、および芳香族ジオールからなる群より選択される。
本発明のさらに別の実施の形態において、脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１,２−エタンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジオール、２−メチル−１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,７−ヘプタンジオール、１,８−オクタンジオール、１,９−ノナンジオール、および１,１２−ドデカンジオールからなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、脂環式ジオールは１,４−シクロヘキサンジメタノールである。
本発明のさらに他の実施の形態において、芳香族ジオールはビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
本発明のさらに他の実施の形態において、ジカルボン酸は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、およびドデカンジオン酸からなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、酸無水物は、無水コハク酸および無水フタル酸から選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、側鎖不飽和を含むモノマーは、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである。
本発明のさらに他の実施の形態において、エポキシモノマーはグリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、ジオールモノマーは、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、酸性モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボキシル酸である。
本発明のさらに他の実施の形態において、治療活性剤は、抗炎症薬、心血管治療薬、抗生物質、鎮痛薬、および抗喘息薬からなる群より選択されるがこれに限定されない。
本発明のさらに他の実施の形態において、抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナック、およびナプロキセンからなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、心血管治療薬は、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロール、およびジルチアゼムからなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、抗生物質は、アンピシリンおよびセファレキシンから選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、鎮痛薬は、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドン、およびモルヒネからなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、抗喘息薬は、アミノフィリン、テオフィリン、およびサルブタモールからなる群より選択される。
本発明のさらに他の実施の形態において、医薬的に許容可能な成分は、賦形剤、結合剤、潤滑剤、および滑剤からなる群より選択されるがこれに限定されない。
本発明のさらに他の実施の形態において、賦形剤は微結晶セルロースおよびラクトース一水和物から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択され、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよび滑石から選択され、滑剤はアエロジルである。
本発明のさらに他の実施の形態において、ｐＨ感受性のグラフト共重合体は、製剤の総重量の２０〜５０％を構成する。
本発明のさらに他の実施の形態において、治療活性剤は、製剤の総重量の２０〜４０％を構成する。
本発明のさらに他の実施の形態において、医薬的に許容可能な成分は、製剤の総重量の１５〜４０％を構成する。
本発明のさらに他の実施の形態において、医薬的に許容可能な成分は、製剤の総重量のうち、１０〜３０％の賦形剤、５〜１０％の結合剤、０．５〜２％の潤滑剤、および０．２〜１％の滑剤を含む。
本発明のさらに他の実施の形態において、徐放性組成物は、剤形が固形の薬剤として製造される。
本発明のさらに他の実施の形態において、上記剤形は、ｐＨ感受性のグラフト共重合体の任意のコーティングを含む。
本発明のさらに他の実施の形態において、上記組成物の調製のためのプロセスは、
Ｉ．治療活性剤、ｐＨ感受性グラフト共重合体および医薬的に許容可能な成分を、乾式粒状化し混合することにより粒状混合物を得るステップと、
ＩＩ．ステップ（Ｉ）で得られた粒状混合物を圧縮して錠剤にすることによりコア錠剤を得るステップと、
ＩＩＩ．ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒に溶解させることにより１０％溶液を得るステップと、
ＩＶ．ステップ（ＩＩ）で得られたコア錠剤を、ステップ（ＩＩＩ）で得られたｐＨ感受性グラフト共重合体および可塑剤の１０％溶液でコーティングすることによりコーティング錠を得るステップと、
Ｖ．ステップ（ＩＶ）で得られたコーティング錠を乾燥させることにより経口投与のための徐放性組成物を得るステップとを含む。
ジクロフェナックナトリウム徐放性製剤の放出特性である。 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤の放出特性である。 テオフィリン徐放性製剤の放出特性である。 アセトアミノフェン徐放性製剤の放出特性である。 セファレキシン一水和物徐放性製剤の放出特性である。
発明の詳細な説明
本発明は、ｐＨ依存性の徐放性組成物を提供し、この組成物は、
（ａ）ｐＨ依存性を示し式１を有するグラフト共重合体と、
Figure 2012519725
（ｂ）治療活性剤と、
（ｃ）医薬的に許容可能な成分とを含有し、
グラフト共重合体は、
（ｉ）（Ａ）ジオールと、（Ｂ）ジカルボン酸または酸無水物と、（Ｃ）側鎖不飽和を含むモノマーとを含む式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格と、
（ｉｉ）上記グラフト共重合体の総重量の「ｗ」重量パーセントを構成する酸性モノマー（Ｄ）のポリマーであるグラフトとで構成され、
モルで（ｘ）＝３９〜４６％、（ｙ）＝４９〜５４％、（ｚ）＝５〜８％であり、
「ｗ」は３４〜５５％である。
骨格はポリエステルまたはポリエステルエーテルである。
ジオール（Ａ）は、脂肪族ジオール、脂環式ジオール、および芳香族ジオールからなる群より選択される。脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールＭｎ〜２００、ポリエチレングリコールＭｎ〜４００、ポリエチレングリコールＭｎ〜１０００、ポリエチレングリコールＭｎ〜２０００、１,２−エタンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジオール、２−メチル−１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,７−ヘプタンジオール、１,８−オクタンジオール、１,９−ノナンジオール、および１,１２−ドデカンジオールからなる群より選択される。脂環式ジオールは１,４−シクロヘキサンジメタノールである。芳香族ジオールはビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジオン酸、無水コハク酸、および無水フタル酸から選択される。
側鎖不飽和を含むモノマー（Ｃ）は、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレート、トリメチロールプロパンモノメタクリレート、およびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
酸性モノマー（Ｄ）は、アクリル酸およびメタクリル酸から選択される。
この徐放性組成物は治療活性剤を含有し、この治療活性剤は、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナック、およびナプロキセンなどの抗炎症薬、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロール、およびジルチアゼムなどの心血管治療薬、アンピシリンおよびセファレキシンなどの抗生物質、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドン、およびモルヒネなどの鎮痛薬、アミノフィリン、テオフィリン、およびサルブタモールなどの抗喘息薬からなる群より選択されるがこれに限定されない。
この徐放性組成物はまた、賦形剤、結合剤、潤滑剤、および滑剤を含む、医薬的に許容可能な成分を含有する。
この徐放性組成物は、錠剤、丸剤、カプセルまたは顆粒剤などの経口投与剤形である。実施の形態の１つにおいて、この組成物は錠剤の形態である。徐放性組成物は、錠剤の総重量の２０〜５０％の範囲の少なくとも１つの上記ｐＨ感受性グラフト共重合体と、２０〜４０％を構成する治療活性剤と、１５〜４０％を構成する医薬的に許容可能な成分とを含有する。上記医薬的に許容可能な成分は、錠剤の総重量のうち、１０〜３０％の賦形剤（たとえば微結晶セルロース、ラクトース一水和物）、５〜１０％の結合剤（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース５Ｃｐｓ、ポリビニルピロリドンＫ３０）、０．５〜２％の潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、滑石）、および０．２〜１％の滑剤（たとえばアエロジル）を含む。
徐放性組成物は、薬物、ｐＨ感受性グラフト共重合体、賦形剤、および結合剤を乾式粒状化することによって調製された。これに潤滑剤と滑剤が加えられ十分に混合された。得られた粒状混合物は圧縮されて錠剤にされた。この錠剤は、上記ｐＨ感受性グラフト共重合体のうちいずれか１つの任意のコーティングを含む。たとえば、ある徐放性組成物においては、コーティングのｐＨ感受性グラフト共重合体はコア内のものと同じである。別の場合では、コーティング内のｐＨ感受性グラフト共重合体はコア内のものと異なる。コーティング組成物はまた、上記コーティングの重量の１０％の可塑剤（たとえばフタル酸ジ−Ｎ−ブチル）を含む。本発明のある局面において、胃内ｐＨでの薬物放出をなくしまたは抑制し、腸領域内のｐＨで薬物を長時間にわたって放出する、徐放性組成物が提供される。
本発明の別の局面において、胃内の酸性環境から薬物を保護することができる徐放性組成物が提供される。
本発明の別の局面において、胃炎を引起さない徐放性組成物が提供される。本発明のさらに他の局面において、上記放出特性を得るのに２つ以上のポリマーを必要としないｐＨ依存性徐放性組成物が提供される。
実施例では、ジオール、二塩基酸、不飽和モノマーおよび酸性モノマーを、下記の略称を用いて記載する。
１，４ＢＤ：１，４ブタンジオール、ＤＥＧ：ジエチレングリコール、１，４ＣＤ：１，４シクロヘキサンジメタノール、ＢＨＥＴ：ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレート、ＳＡ：コハク酸、ＳＥＢ：セバシン酸、ＡＡ：アジピン酸、ＤＤＡ：ドデカンジオン酸、ＰＡ：無水フタル酸、ＧＭＡ：グリシジルメタクリレート、ＴＭＰＭＡ：トリメチロールプロパンモノメタクリレート、ＭＡＡ：メタクリル酸。
上記モノマーに基づくｐＨ感受性グラフト共重合体の合成については、本明細書にその全体を引用により援用する同時係属中の出願０４５２ＤＥＬ２００９に記載されている。
以下の実施例は、例示だけを目的として示されており、したがって本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性ジクロフェナックナトリウム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４３重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物ジクロフェナックナトリウム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表１に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表２に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）ジクロフェナックナトリウムの溶出
ジクロフェナックナトリウムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。ジクロフェナックナトリウムの溶出データを表３に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性ジクロフェナックナトリウム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３５重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物ジクロフェナックナトリウム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表４に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表５に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）ジクロフェナックナトリウムの溶出
ジクロフェナックナトリウムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。ジクロフェナックナトリウムの溶出データを表６に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性ジクロフェナックナトリウム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４２重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物ジクロフェナックナトリウム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表７に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表８に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）ジクロフェナックナトリウムの溶出
ジクロフェナックナトリウムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。ジクロフェナックナトリウムの溶出データを表９に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性ジクロフェナックナトリウム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４７重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物ジクロフェナックナトリウム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表１０に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表１１に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）ジクロフェナックナトリウムの溶出
ジクロフェナックナトリウムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。ジクロフェナックナトリウムの溶出データを表１２に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性塩酸ジルチアゼム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３６重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物塩酸ジルチアゼム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径１３．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表１３に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表１４に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）塩酸ジルチアゼムの溶出
塩酸ジルチアゼムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。塩酸ジルチアゼムの溶出データを表１５に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性塩酸ジルチアゼム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４１重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物塩酸ジルチアゼム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径１３．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表１６に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表１７に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）塩酸ジルチアゼムの溶出
塩酸ジルチアゼムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。塩酸ジルチアゼムの溶出データを表１８に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性塩酸ジルチアゼム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３５重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物塩酸ジルチアゼム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径１３．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表１９に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表２０に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）塩酸ジルチアゼムの溶出
塩酸ジルチアゼムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。塩酸ジルチアゼムの溶出データを表２１に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性塩酸ジルチアゼム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４３重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物塩酸ジルチアゼム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径１３．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表２２に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表２３に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）塩酸ジルチアゼムの溶出
塩酸ジルチアゼムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。塩酸ジルチアゼムの溶出データを表２４に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性塩酸ジルチアゼム錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３４重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物塩酸ジルチアゼム、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径１３．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表２５に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表２６に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）塩酸ジルチアゼムの溶出
塩酸ジルチアゼムの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。塩酸ジルチアゼムの溶出データを表２７に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性テオフィリン錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３４重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物テオフィリン、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表２８に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表２９に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）テオフィリンの溶出
テオフィリンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。テオフィリンの溶出データを表３０に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性テオフィリン錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４４重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物テオフィリン、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表３１に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表３２に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）テオフィリンの溶出
テオフィリンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。テオフィリンの溶出データを表３３に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性テオフィリン錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４４重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物テオフィリン、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表３４に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表３５に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）テオフィリンの溶出
テオフィリンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。テオフィリンの溶出データを表３６に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性アセトアミノフェン錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は３４重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物アセトアミノフェン、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表３７に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表３８に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）アセトアミノフェンの溶出
アセトアミノフェンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。アセトアミノフェンの溶出データを表３９に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性アセトアミノフェン錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は５５重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物アセトアミノフェン、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表４０に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表４１に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）アセトアミノフェンの溶出
アセトアミノフェンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。アセトアミノフェンの溶出データを表４２に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、ＭＡＡの含有量が４０重量％である以下のｐＨ感受性グラフト共重合体（Ａ）をコアに含有し、ＭＡＡの含有量が４８重量％である以下のｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｂ）をコーティングに含有する、徐放性アセトアミノフェン錠剤の調製および溶出特性について説明する。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物アセトアミノフェン、ｐＨ感受性グラフト共重合体（Ａ）、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表４３に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｂ）およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表４４に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）アセトアミノフェンの溶出
アセトアミノフェンの溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。アセトアミノフェンの溶出データを表４５に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性セファレキシン一水和物錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４６重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物セファレキシン一水和物、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表４６に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表４７に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）セファレキシン一水和物の溶出
セファレキシン一水和物の溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。セファレキシン一水和物の溶出データを表４８に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、コアおよびコーティングに以下のｐＨ感受性グラフト共重合体を含有する徐放性セファレキシン一水和物錠剤の調製および溶出特性について説明する。ＭＡＡの含有量は４７重量％である。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物セファレキシン一水和物、ｐＨ感受性グラフト共重合体、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表４９に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表５０に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）セファレキシン一水和物の溶出
セファレキシン一水和物の溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。セファレキシン一水和物の溶出データを表５１に示す。
Figure 2012519725
この実施例では、ＭＡＡの含有量が３５重量％である以下のｐＨ感受性グラフト共重合体（Ａ）をコアに含有し、ＭＡＡの含有量が４９重量％である以下のｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｂ）をコーティングに含有する、徐放性アセトアミノフェン錠剤の調製および溶出特性について説明する。
Figure 2012519725
（Ｉ）徐放性錠剤の調製
（ａ）コア錠剤の調製
薬物セファレキシン一水和物、ｐＨ感受性グラフト共重合体（Ａ）、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾式粒状化した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加えて十分に混合した。この粒状混合物を圧縮して直径８．０ｍｍの錠剤にした。錠剤の組成を表５２に示す。
Figure 2012519725
（ｂ）コーティング錠の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｂ）およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒（クロロホルム／メタノール、１：１ｖ／ｖ）に溶解させて１０％溶液を得た。コア錠剤をコーティングし室温で乾燥させた。コーティング錠の組成を表５３に示す。
Figure 2012519725
（ＩＩ）セファレキシン一水和物の溶出
セファレキシン一水和物の溶出をＵＳＰパドル法を用いて５０ｒｐｍで行なった。錠剤を、最初の２時間は０．１Ｎの塩酸９００ｍｌに晒し、次にｐＨ６．８のリン酸緩衝液に晒した。セファレキシン一水和物の溶出データを表５４に示す。
Figure 2012519725
本発明は上記例示的な実施例の詳細事項に限定されないこと、および、本発明はその本質的な属性から離れることなく他の特定の形態でも実施し得ることが、当業者には明らかであろう。したがって、本実施の形態および実施例はすべての点において限定的ではなく例示的であるとみなされることが望ましく、上記記載ではなく請求項を参照し、請求項と均等の意味および範囲の中で生じるすべての変更はしたがってそこに包含されることが意図されている。
発明の利点
開示されている製剤は、胃内のｐＨでの薬物放出を抑制し腸領域内のｐＨで長時間にわたって薬物を放出する。
開示されている製剤は、上記のような放出を得るのに２つ以上のポリマーを必要としない。
開示されている製剤は、溶解度が異なる薬物に役立つ。

Claims (27)

  1. 経口投与のための徐放性組成物であって、
    ａ．ｐＨ依存性を示し式１を有するグラフト共重合体と、
    Figure 2012519725
     ｂ．治療活性剤と、
    ｃ．医薬的に許容可能な成分とを含有し、
    前記グラフト共重合体は、
    ｉ．ジオール（Ａ）と、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）と、側鎖不飽和を含むモノマー（Ｃ）とを含む式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格と、
    ｉｉ．前記グラフト共重合体の総重量の「ｗ」重量パーセントを構成する酸性モノマー（Ｄ）のポリマーであるグラフトとで構成され、
    モルで（ｘ）＝３９〜４６％、（ｙ）＝４９〜５４％、（ｚ）＝５〜８％であり、
    「ｗ」は３４〜５５％である、徐放性組成物。
  2. 前記骨格はポリエステルエーテルまたはポリエステルである、請求項１に記載の徐放性組成物。
  3. 前記ジオールは、脂肪族ジオール、脂環式ジオール、および芳香族ジオールからなる群より選択される、請求項１に記載の徐放性組成物。
  4. 前記脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１,２−エタンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジオール、２−メチル−１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,７−ヘプタンジオール、１,８−オクタンジオール、１,９−ノナンジオール、および１,１２−ドデカンジオールからなる群より選択される、請求項３に記載の徐放性組成物。
  5. 前記脂環式ジオールは１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３に記載の徐放性組成物。
  6. 前記芳香族ジオールはビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである、請求項３に記載の徐放性組成物。
  7. 前記ジカルボン酸は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、およびドデカンジオン酸からなる群より選択される、請求項１に記載の徐放性組成物。
  8. 前記酸無水物は、無水コハク酸および無水フタル酸から選択される、請求項１に記載の徐放性組成物。
  9. 前記側鎖不飽和を含むモノマーは、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである、請求項１に記載の徐放性組成物。
  10. 前記エポキシモノマーは、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される、請求項９に記載の徐放性組成物。
  11. 前記ジオールモノマーは、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される、請求項９に記載の徐放性組成物。
  12. 前記酸性モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボキシル酸である、請求項１に記載の徐放性組成物。
  13. 前記治療活性剤は、抗炎症薬、心血管治療薬、抗生物質、鎮痛薬、および抗喘息薬からなる群より選択されるがこれに限定されない、請求項１に記載の徐放性組成物。
  14. 前記抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナック、およびナプロキセンからなる群より選択される、請求項１３に記載の徐放性組成物。
  15. 前記心血管治療薬は、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロール、およびジルチアゼムからなる群より選択される、請求項１３に記載の徐放性組成物。
  16. 前記抗生物質は、アンピシリンおよびセファレキシンから選択される、請求項１３に記載の徐放性組成物。
  17. 前記鎮痛薬は、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドン、およびモルヒネからなる群より選択される、請求項１３に記載の徐放性組成物。
  18. 前記抗喘息薬は、アミノフィリン、テオフィリン、およびサルブタモールからなる群より選択される、請求項１３に記載の徐放性組成物。
  19. 前記医薬的に許容可能な成分は、賦形剤、結合剤、潤滑剤、および滑剤からなる群より選択されるがこれに限定されない、請求項１に記載の徐放性組成物。
  20. 賦形剤は微結晶セルロースおよびラクトース一水和物から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択され、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよび滑石から選択され、滑剤はアエロジルである、請求項１９に記載の徐放性組成物。
  21. ｐＨ感受性のグラフト共重合体は、製剤の総重量の２０〜５０％を構成する、請求項１に記載の徐放性組成物。
  22. 治療活性剤は、製剤の総重量の２０〜４０％を構成する、請求項１に記載の徐放性組成物。
  23. 医薬的に許容可能な成分は、製剤の総重量の１５〜４０％を構成する、請求項１に記載の徐放性組成物。
  24. 医薬的に許容可能な成分は、製剤の総重量のうち、１０〜３０％の賦形剤、５〜１０％の結合剤、０．５〜２％の潤滑剤、および０．２〜１％の滑剤を含む、請求項１に記載の徐放性組成物。
  25. 前記徐放性組成物は、剤形が固形の薬剤として製造される、請求項１に記載の徐放性組成物。
  26. 前記剤形は、ｐＨ感受性の前記グラフト共重合体の任意のコーティングを含む、請求項２５に記載の徐放性組成物。
  27. 前記組成物の調製のためのプロセスは、
    Ｉ．治療活性剤、ｐＨ感受性グラフト共重合体および医薬的に許容可能な成分を、乾式粒状化し混合することにより粒状混合物を得るステップと、
    ＩＩ．ステップ（Ｉ）で得られた粒状混合物を圧縮して錠剤にすることによりコア錠剤を得るステップと、
    ＩＩＩ．ｐＨ感受性グラフト共重合体およびフタル酸ジ−Ｎ−ブチルを混合溶媒に溶解させることにより１０％溶液を得るステップと、
    ＩＶ．ステップ（ＩＩ）で得られたコア錠剤を、ステップ（ＩＩＩ）で得られたｐＨ感受性グラフト共重合体および可塑剤の１０％溶液でコーティングすることによりコーティング錠を得るステップと、
    Ｖ．ステップ（ＩＶ）で得られたコーティング錠を乾燥させることにより経口投与のための徐放性組成物を得るステップとを含む、請求項１から２６のうちのいずれか１項に記載の徐放性組成物。
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