JP2012519550A - 改善された乾燥粉末薬物送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、米国特許法第119条(e)(35U.S.C.§119(e))の下、2009年3月4日に出願された米国仮特許出願第61/157,506号、2009年7月2日に出願された第61/222,810号および2009年11月4日に出願された米国仮特許出願第61/258,184号であってこれら出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれている出願の利益を主張するものである。
[0076]本明細書で使用される「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤の1個の容器を受容するように適合され、かつ容器から使用者に吸入によって単回用量の乾燥粉末製剤が送達される吸入器を指す。ある場合には、指定された投薬を使用者に行うのに、多数の単位用量が必要になることを理解すべきである。
[0080]本明細書で使用される「ミクロ粒子」という用語は、正確な外部または内部構造とは無関係に、約0.5から約1000μmの直径を有する粒子を指す。しかし、10μm未満の4種の肺送達ミクロ粒子が一般に望まれ、特に、直径が約5.8μm未満の平均粒度であるものが望まれる。
[0083]本発明の機器は、いくつかの方法によって製造することができるが、一実施形態では、吸入器およびカートリッジは、例えば射出成型技法、熱形成により、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびその他の適合性あるポリマーなどを含めた様々なタイプのプラスチック材料を使用して作製される。ある実施形態では、乾燥粉末吸入器は、個々の構成部品のトップダウンアセンブリを使用して組み立てることができる。いくつかの実施形態で、吸入器は、寸法が約2.54cm(約1インチ)から約12.7cm(約5インチ)などのコンパクトなサイズで提供され、一般に幅および高さは、機器の長さより短い。ある実施形態では、吸入器は、比較的長方形の本体、円筒形、楕円形、管状、四角形、長円形、および円形を含めた様々な形状で提供される。
[00129]これらの2,5ジケトピペラジンは、特に酸性R基を保有するものが、薬物送達で有用であることが示されている(例えば、ジケトピペラジンおよびジケトピペラジン媒介性薬物送達に関する教示にも関わらず、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる「Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」という名称の米国特許第5,352,461号;「Method For Making Self−Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」という名称の第5,503,852号;「Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine」という名称の第6,071,497号;および「Carbon−Substituted Diketopiperazine Delivery System」という名称の第6,331,318号参照)。ジケトピペラジンは、薬物吸着ミクロ粒子に形成することができる。薬物とジケトピペラジンとのこの組合せは、改善された薬物安定性および/または吸収特性を与えることができる。これらのミクロ粒子は、様々な投与経路により投与することができる。乾燥粉末として、これらミクロ粒子を、肺を含めた呼吸器系の特定領域に吸入によって送達することができる。
CI=100×(1−(1/HR))
としてHausner比(HR)から計算することができる。
[00165]いくつかの乾燥粉末吸入器の設計について試験をして、その流れ抵抗−1つには吸入器経路の幾何形状または構成によって決定される重要な特性を、測定した。高い抵抗性を示す吸入器は、より低い抵抗性の吸入器と同じ流量を得るのに、より大きな圧力降下を必要とする。簡単に言うと、各吸入器およびカートリッジシステムの抵抗性を測定するために、様々な流量を吸入器に適用し、吸入器を通して得られた圧力を測定する。これらの測定は、圧力降下を供給するために吸入器のマウスピースに取着された真空ポンプと、流れを変化させかつ得られた圧力を記録するための流れ制御器および圧力計とを利用することによって、実現することができる。ベルヌーイの法則によれば、圧力降下の平方根を流量に対してプロットした場合、吸入器の抵抗性は、曲線の線形部分の勾配である。これらの実験において、本明細書に記述される乾燥粉末吸入器およびカートリッジを含む吸入器システムの抵抗性は、抵抗測定機器を使用して、投薬構成で測定した。投薬構成は、吸入器の空気コンジットを通しておよび吸入器内のカートリッジを通して、空気経路を形成する。
[00169]アダプタ(MannKind Corp.)を備えたレーザ回折装置(Helosレーザ回折システム、Sympatec Inc.)による粒度分布の測定は、本明細書に記述されるカートリッジ−吸入器システムで提供される(図22〜30に示されるカートリッジ170を備えた、図1〜9の吸入器)、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子のミリグラム(mg)を単位とする様々な量の製剤で行った。機器は、管材の一端に取着され、それが流量計(TSI,Inc.モデル4043)および弁に適合されて、圧縮空気源からの圧力または流れを調節する。レーザシステムが作動し、かつレーザ光が噴流を測定する準備がなされると、空気弁が作動して、粉末を吸入器から放出させる。レーザシステムが、所定の測定条件に基づいて、自動的に吸入機器から出て行く噴流を測定する。レーザ回折システムは、装置に組み込まれたソフトウェアにより操作され、コンピュータプログラムによって制御される。測定を、異なる量の粉末および異なる粉末ロットを含有するサンプルで行った。測定条件は、下記の通りである:
・レーザ測定開始トリガー条件:≧0.6%のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合;
・レーザ測定終了トリガー条件:≦0.4%のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合;
・真空源と吸入器チャンバとの間の距離は約9.525cmである。
[00173]実験は、図22〜30に示されるカートリッジ170プロトタイプを備えた図1〜9に示される多数の吸入器プロトタイプを使用する、本明細書で記述される吸入システムを使用して実施した。多数のカートリッジを、各吸入器と共に使用した。各カートリッジを、充填前に電子天秤で計量した。カートリッジに所定の質量の粉末を充填し、再度計量し、各充填済みカートリッジを吸入器に配置し、粉末製剤、即ちTECHNOSPHERE(登録商標)インスリン(インスリン−FDKP;典型的には3〜4Uインスリン/mg粉末、約10〜15%インスリンw/w)粉末バッチを空にする効率に関して試験をした。多数の圧力降下を使用して性能の一貫性を特徴付けた。表3は、吸入器当たり35のカートリッジ放出測定値を使用した、この試験の結果を示す。表3のデータにおいて、全ての試験は、同じバッチの臨床級インスリン−FDKP粉末を使用して実施した。結果は、2から5kPaまで及ぶ、関連ある使用者の圧力降下は、カートリッジから粉末を非常に効率的に排出して空にするのを実証したことを示す。
[00174]実験は、28.3LMPの流量を使用して、シミュレートされた用量送達中にステージプレート粉末堆積物を収集するために、Andersenカスケード衝突装置を使用して実施した。この流量は、吸入システム(DPIおよびカートリッジ)全体に約6kPaの圧力降下をもたらした。プレートステージ上の堆積を、フィルタおよび電子天秤を使用して重量測定により分析した。10mg、6.6mgおよび3.1mgの充填質量における凝集性粉末の充填重量を、吸入システム性能に関して評価した。各衝突試験は、5個のカートリッジで実施した。ステージ2−Fで収集された累積粉末塊を、5.8μm未満の空気力学的粒度に従い測定した。収集された粉末塊とカートリッジ充填含量との比を決定し、充填重量での呼吸可能画分(RF)パーセントとして提供する。データを表4に示す。
[00176]吸入システム性能測定を、異なるカートリッジで35回繰り返した。充填質量(mg)および放出時間(秒)を、使用される各吸入器カートリッジシステムごとに測定した。さらに、粉末中の呼吸可能画分、即ち肺送達に適した粒子のパーセントも測定した。結果を、下記の表4に示す。表中、%RF/充填は、粉末中の、肺に移動可能なサイズ(≦5.8μm)を有する粒子のパーセントに等しく;CEは、空になったカートリッジおよび送達された粉末を示し;RFは、呼吸可能画分を示す。表4では、試験No.1〜10を、臨床級のインスリン−FDKP粉末の第2のバッチを使用して実施したが、11〜17に関する試験粉末は、表3で実施され示された試験と同じ粉末を使用した。
[00178]褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球に関する比表面積との比である。球の比表面積は:
したがってTI粒子マトリックス(1.4g/cm3)と同じ密度を有する平均球は、下式のSSAを有する。
[00181]粉末乾燥吸入器から放出された乾燥粉末製剤のレーザ回折は、粉末に対して行われる解凝集レベルを特徴付けるのに用いられる、一般的な方法である。この方法は、工業規格衝突方法で行われるような空気力学的サイズではなく、幾何学的サイズの尺度を示す。典型的には、放出された粉末の幾何学的サイズは、メジアン粒度、VMGDにより特徴付けられる容量分布を含む。重要なことは、放出された粒子の幾何学的サイズが、衝突方法により提供される空気力学的サイズに比べ、高い分解能で認められることである。より小さいサイズが好ましく、個々の粒子が肺管に送達される、より高い可能性が得られる。このように、吸入器の解凝集および最終的な性能の相違は、回折による解決をより容易にすることができる。これらの実験において、実施例3で詳述される吸入器および既存の吸入器を、レーザ回折により、実際の患者の吸気能力に類似した圧力で試験をして、粉末製剤を解凝集する吸入システムの有効性を決定する。具体的には、製剤は、凝集性ジケトピペラジン粉末を、活性インスリンが投入された成分と共におよびこの成分なしで含んでいた。これらの粉末製剤は、特徴的な表面積、異性体比、およびCarr指数を保有していた。表5には、VMGDと、試験中の容器の排出効率が報告されている。FDKP粉末は、近似的Carr指数50を有し、TI粉末は、近似的Carr指数40を有する。
[00183]TECHNOSPHERE(登録商標)製剤は、MEDTONE(登録商標)送達システム(MTDS、MannKind Corporation、Valencia、CA)により、患者に首尾よく送達されてきた。このシステムは、単回使用カートリッジ内に予め計量されかつ高い抵抗性の呼吸を動力として動かすことができる再使用可能なMEDTONE(登録商標)吸入器に挿入された、乾燥粉末製剤を含む。改善された送達システム(実施例1に記述されるDPI 2)は、MTDSの代替例として開発されている。これらのシステムに関するin vitro粉末性能を、吸入器性能の様々なパラメータに関して比較した。DPI 2では、MEDTONE(登録商標)システムにおける1カートリッジ当たり2回の放出に比べ、1カートリッジ当たり1回の放出を使用した。
[00187]上記実施例1で記述された、DPI 1により送達された様々な充填重量のTECHNOSPHERE(登録商標)吸入粉末(FDKP−吸入粉末)の安全性および忍容性を評価するために、吸入システム、即ち吸入器および様々な充填重量の乾燥吸入粉末が入っているカートリッジ、修正されたCQLQ、VAS、および吸入器システムのピーク流を使用して測定を行った。MEDTONE(登録商標)吸入器システムを、比較のため使用した。実験は、吸入の労作および吸入時間の変化が、DPI 1吸入器を通したFDKP−吸入粉末として吸入されるFDKPの薬物動態(PK)に及ぼす影響を評価するために、使用中のシステムからデータを収集するのにも実施した。
[00196]この試験は、インスリンおよびFDKPの薬物動態(PK)によって決定されるように、肺吸入送達システム(DPI 2)により送達された様々な充填重量のTECHNOSPHERE(登録商標)インスリン吸入粉末(FDKP−インスリン)を、MEDTONE(登録商標)吸入器の場合と比較した、相対的なバイオアベイラビリティを評価するように設計された。
Claims (21)
- 乾燥粉末吸入器と、
ジケトピペラジンの複数の粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
ジケトピペラジンを対象の肺循環に送達するように構成され、前記ジケトピペラジンは、対象の血漿中で測定して、1回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中のジケトピペラジン含量1mg当たり2,300ng・分/mLより大きいAUC0〜∞を有する、吸入システム。 - 前記乾燥粉末吸入器に適合するよう構成されたカートリッジをさらに含む、請求項1に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項1に記載の吸入システム。
- ジケトピペラジンが、ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジンである、請求項3に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項1に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末製剤を含有するカートリッジが、収容構成から投薬構成へと吸入器内で再構成可能である、請求項2に記載の吸入システム。
- ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジンが、1時間未満のTmaxを有する、請求項4に記載の吸入システム。
- 活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項5に記載の吸入システム。
- 活性成分がインスリンである、請求項5に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
2μmから8μmに及ぶ容量メジアン幾何学径と4μm未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するよう動作可能に構成されている、吸入システム。 - 前記乾燥粉末吸入器に適合するためのカートリッジをさらに含む、請求項10に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項10に記載の吸入システム。
- ジケトピペラジンが、ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジンである、請求項10に記載の吸入システム。
- 乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項10に記載の吸入システム。
- 活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項14に記載の吸入システム。
- 活性成分がインスリンである、請求項14に記載の吸入システム。
- 呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む、薬物を肺送達するための吸入システムであって、
乾燥粉末製剤の90%超を放出するよう動作可能に構成されており、30分未満で溶解し血液中に吸収されるジケトピペラジン粒子が乾燥粉末製剤の1回の吸入後にジケトピペラジンのピーク濃度をもたらす、吸入システム。 - 乾燥粉末吸入器と、
インスリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
対象の肺循環にインスリンを送達するよう構成されており、前記インスリンは、対象の血漿中で測定して、1回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中で放出されたインスリン1単位当たり160uU・分/mLより大きいAUC0〜2時間を有する曝露量となることができる吸入システム。 - インスリンに関するCmaxが、経口吸入により患者に投与した後30分未満で測定される、請求項18に記載の吸入システム。
- 粉末製剤がジケトピペラジンを含む、請求項18に記載の吸入システム。
- ジケトピペラジンが、ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジンである、請求項19に記載の吸入システム。
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