JP2012516681A - ラクトバチルス・ラムノサスの線毛ポリペプチドおよびその生産方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生命科学および食品、飼料もしくは医薬産業の分野に関する。具体的には、本発明は、新規なペプチド、タンパク質、線毛構造、ポリヌクレオチド、ならびに該ポリヌクレオチド、ペプチド、タンパク質または線毛構造を含むベクター、宿主細胞、製品(product)および医薬組成物に関する。本発明はまた、遺伝子クラスターおよび抗体に関する。さらに、本発明は、該ペプチド、タンパク質もしくは線毛構造を生産する方法または該ペプチド、タンパク質もしくは線毛構造を含む製品を製造する方法に関する。さらに、本発明は、細菌株をスクリーニングするため、病原性細菌の接着を減少させまたは阻害するため、粘液(mucus)および/または上皮への細菌細胞の接着を促進するため、および/または対象における免疫応答を修飾するための、処置ならびに使用および方法に関する。さらに、本発明は、同定および/または阻害されるべきプロバイオティックな(probiotic)細菌株または病原菌株を検出する方法に関する。
細菌性病原体による宿主組織への侵襲性接着は、微生物の細胞表面から外側へ突出する線毛(pili)または采(fimbriae)と呼ばれる伸長した毛髪様のタンパク質性線維によってしばしば促進される。グラム陰性の病原性細菌において、発病におけるコロニー形成物質としての線毛の役割は良く認識されており、50年を超える研究から、線毛集合(pilus assembly)の全メカニズムは明確に定義されている。構造的に最も特徴決定されたグラム陰性線毛は、例えば腸管病原性の大腸菌(E. coli)において見出される I 型形態、および、例えばナイセリア属(Neisseria)およびシュードモナス属(Pseudomonas)の種ならびに大腸菌において見出される IV 型形態である。典型的には、グラム陰性線毛は長く(長さが 1 から 4 μm)かつ細い(幅が 5 から 8 nm)ものであり、また、柔軟な構造的特性および頑強な構造的特性の両方を示すものである。これらの線毛は一般的に、その集合が特定のシャペロンタンパク質に依存するが、いかなる酵素活性にも依存しない、一連の非共有結合により結合した複数のタンパク質サブユニットによって構成される。しばしば、接着性の特性を有するタンパク質が線毛の先端に位置している。一般的に、微生物の表面からのタンパク質サブユニットの介在長(intervening length)は、接着性の先端タンパク質と、細胞外マトリックス(ECM)の構成成分または糖タンパク質および糖脂質の特定の炭水化物部分によって潜在的に提示される対応する宿主細胞の受容体部位との間の、障害のない接触を促進すると考えられている (Scott J.R. and Zahner D、2006、Mol Microbiol 62、320-330; Telford、J.L.、et al. 2006、Nat Rev Microbiol 4、509-519)。
本発明の目的は、新規な線毛ポリペプチドおよびそれをコードするポリヌクレオチドを提供することである。さらに、本発明の目的は、新規な線毛構造を提供することである。また、本発明の目的は、上記のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、線毛構造およびポリヌクレオチドに関連する新規な方法、使用および製品を提供することである。
i) 細菌株から DNA または RNA を提供する工程;
ii) 本発明のポリヌクレオチドまたはその断片に特異的なプライマーまたはプローブを工程 i) からの DNA または RNA とハイブリダイズさせる工程、および所望により該ポリヌクレオチドまたはその断片を増幅する工程;
iii) 本発明のポリヌクレオチドまたはその断片と相同な少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはその断片を検出する工程。
i) 細菌株のタンパク質を提供する工程;
ii) 該抗体を用いて、少なくとも1つのポリペプチド、線毛構造またはその断片を検出する工程。
i) 少なくとも1つの本発明のペプチドもしくは線毛構造またはその断片を生産する工程;
ii) 該ペプチド、線毛構造および/またはその断片を細菌細胞上または他の物質上に提示させる工程;
iii) 該細菌細胞または他の物質を粘液または上皮と接触させる工程。
i) 少なくとも1つの本発明のペプチドもしくは線毛構造またはその断片を生産する工程;
ii) ペプチド、線毛構造および/またはその断片を宿主細胞上に提示させる工程;
iii) 所望により、該宿主細胞を粘液または別の宿主細胞と接触させる工程。
i) 少なくとも1つの本発明のポリヌクレオチドを提供する工程;
ii) 該ポリヌクレオチドを用いて宿主細胞を形質転換する工程;
iii) 工程 ii) からの宿主細胞を培養してペプチドまたは線毛構造を生産させる工程;
iv) 所望により、該ペプチドまたは線毛構造を回収する工程。
i) 少なくとも1つの本発明のペプチドまたは線毛構造を生産するかまたは含む細胞を破壊する工程;
ii) 所望により、該ペプチドまたは線毛構造を回収する工程。
i) アミノ酸を提供する工程;
ii) 少なくとも1つのペプチドを合成することにより、工程 i) のアミノ酸から少なくとも1つの本発明のペプチドを製造する工程。
i) 少なくとも1つのペプチド、ポリヌクレオチドまたはその断片の配列を提供する工程;
ii) 工程 i) の配列を、配列コレクション(sequence collection)の配列と比較する工程;
iii) 工程 i) の配列に対して生物学的に合同な断片を有するかまたは工程 i) の配列に対して高い同一性を有する配列を検出する工程。
i) 少なくとも1つのペプチド、ポリヌクレオチドまたはその断片の配列を提供する工程;
ii) 工程 i) の配列を、配列コレクションの配列と比較する工程;
iii) 工程 i) の配列に対して生物学的に合同な断片を有するかまたは工程 i) の配列に対して高い同一性を有する配列を検出する工程。
乳酸菌は長い間食品産業において利用されてきており、今日では様々な食品供給、例えば乳製品において使用されている。例えば、ラクトバチルスおよびビフィドバクテリウムはプロバイオティック効果を有することが知られているが、プロバイオティック細菌が健康に影響を与える方法については完全には理解されていない。したがって、プロバイオティクスのさらなる研究は正当化される。
一般的に、グラム陽性細菌の線毛は該細菌の外膜から外に向かって伸長しており、通常、長さが 1-4 μm、幅が 2-8 nmであり、数は少ない。線毛は、標的の表面への細菌の接着を促進すると考えられている。実際、本明細書において用いる場合、“線毛構造”との表現は、複数のタンパク質サブユニット(好ましくは1より多くのサブユニット)を含む伸長した毛髪状または毛髪様タンパク質性線維をいう。これらのタンパク質の集合は、特定のタンパク質、即ちソルターゼに依存し得る。接着性の性質を有するタンパク質は通常、線毛の上端に位置している。ヘテロマー性線毛構造の他のタンパク質も、接着性であり得る。本明細書において用いる場合、“線毛構造の部分”との表現は、線毛のいずれかの構成要素、好ましくは線毛のいずれかのタンパク質またはいずれかの断片またはいずれかの変異体をいう。本発明の好ましい態様において、線毛構造は、微生物の表面上に位置しているかまたはそこから生じるものである。
本発明のペプチドまたは線毛構造は、あらゆる細菌、例えばグラム陽性またはグラム陰性細菌のものであり得る。しかし、本発明の好ましい態様において、該ペプチドまたは線毛構造はグラム陽性細菌のものである。本発明のペプチドまたは線毛構造を含み得るグラム陽性細菌としては、これらに限定されないが、ラクトバチルス、ラクトコッカス、ビフィドバクテリウム、プロピオニバクテリウム、ロイコノストック、ストレプトコッカス、コリネバクテリウム、アクチノマイセスおよびマイコバクテリウムが挙げられる。
線毛構造のピリンタンパク質をコードする遺伝子は、LGG ゲノムの同じ座においてクラスターを形成している。生物情報学的方法によって、線毛ペプチドをコードする全部で2つの異なる遺伝子クラスターが LGG ゲノムにおいて見出された(図 2 参照、図 2 に示される線毛オペロンをコードするヌクレオチド配列については図 11 も参照)。
本発明の一つの好ましい態様において、製品は少なくとも1つの本発明のペプチドまたは線毛構造を含む。製品はまた、少なくとも2つまたは少なくとも3つの本発明のペプチドを含み得る。一つの好ましい態様において、製品は、少なくとも1つの本発明のペプチドの断片を含む。本発明の製品は、これらに限定されないが、食品、動物飼料、栄養製品、栄養補助食品、食品材料(food ingredient)、健康食品、医薬品および化粧品からなる群より選択され得る。本発明の一つの好ましい態様において、製品は食品または飼料である。本発明の別の態様において、製品は機能性食品、即ち、健康を増進させる性質および/または疾患を予防もしくは処置する性質を有する食品である。好ましくは、本発明の食品は、乳製品、ベーカリー製品(bakery product)、チョコレートおよび菓子、砂糖およびガム菓子、穀物製品、スナック、ベリーもしくは果物に基づく製品ならびにドリンク/飲料からなる群より選択される。乳製品としては、これらに限定されないが、ミルク、酸乳(sour milk)、ヨーグルトおよび他の発酵乳製品、例えばチーズおよびスプレッド、粉ミルク、子供用食品、ベビーフード、幼児用食品、乳児用フォーミュラ(infant formula)、ジュースならびにスープが挙げられる。本発明のペプチドまたは線毛構造に加えて、製品は、他のスターター(starter)、プロバイオティクス等を含んでもよい。
本発明のペプチドまたは線毛構造は、例えば合成方法、例えばペプチド合成によって、または遺伝的に改変された生物を用いる組換え生産によって生産することができる。本発明の好ましい態様において、ペプチドまたは線毛構造は、組換えのものである。本明細書において用いる場合、“組換え”の遺伝物質とは、典型的には1以上の遺伝物質、例えば様々な由来の DNA 鎖の組み合せである物質をいい、配列を結合させまたは装入することによって生み出される。組換え生産は、遺伝子または遺伝子産物の中へ、または、例えば遺伝子の発現(例えば過剰発現または低発現)の中へ特定のおよび/または特別の形質を達成することを可能にする。本発明のポリヌクレオチドは、例えば、あらゆる内在性または外来性調節因子、例えばプロモーターの制御下におくことができる。組換えタンパク質は、組換え DNA から生じる。
単細胞微生物の大きなグループである細菌は、真核生物、例えば人間、動物および植物において様々な疾患を引き起こす。しかし、重要な病原体の表面における線毛の存在が研究者の間で興味を獲得したのは最近のことにすぎない。GIT およびその微生物叢は対象の健康に影響を与えるため、細菌の線毛の有用性は新規な処置を強化(potentiate)する。本発明のペプチド、線毛構造またはポリヌクレオチドは、微生物、例えば細菌もしくはウイルスによって、または他の理由、例えば栄養の不均衡、ストレスのかかる生活習慣もしくは遺伝的素因によって引き起こされる疾患を処置又は予防する方法において利用することができる。ペプチド、線毛構造もしくはポリヌクレオチドを用いて、または本発明の医薬品を用いて予防または処置し得る疾患または病気としては、これらに限定されないが、下痢症、例えば旅行者下痢症、動脈性高血圧、血管疾患、アレルギー、アトピー性疾患、尿路感染症、呼吸器感染症、う蝕、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患が挙げられ、小腸(minor bowel)の不快感を改善することおよび人の全体的な健康を増強/促進することも含まれる。本発明の組成物は、消化管の障害および疾患の予防および処置のため、および一般的健康を促進するためにも有用である。該障害または疾患は、好ましくは、粘膜炎、腸透過性障害、IBD、IBS、および他の消化管の障害からなる群より選択される。本発明の特別の態様において、ペプチドまたは線毛構造は、ワクチン(免疫学的応答)として用いられる。
本発明のあらゆるポリヌクレオチドまたはそのあらゆる断片を、同様の線毛構造を有する細菌株をスクリーニングするために用いることができる。細菌株をスクリーニングする方法において、線毛ペプチドまたはその断片をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはその断片を、例えば、PCR に基づく方法、例えば常套の PCR および配列決定またはミニ配列決定; ハイブリダイゼーション方法、例えばサザンまたはノーザンハイブリダイゼーション; 様々なプログラムおよびパラメータを用いるあらゆる生物情報学的方法; ならびに本発明のペプチドに対する抗体、フローサイトメトリー、免疫沈降、共免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ELISA および ELISPOT の手法を用いるあらゆる抗体に基づく方法によって決定することができる。したがって、本発明の好ましい態様において、線毛構造を有する新規な細菌株は、LGG の線毛遺伝子上に設計されたプライマーを用いる PCR によってスクリーニングされる。本発明の別の好ましい態様において、線毛構造を有する新規な細菌株は、本発明の LGG の遺伝子の増幅産物をプローブとして用いるサザンハイブリダイゼーションによってスクリーニングされる。
N末端のシグナルペプチドおよび C末端の細胞壁ソーティングシグナル(CWSS)をコードする領域を除く、SpaA (GG00442)、SpaB (GG00443)、SpaC (GG00444)、SpaD (GG02370)、SpaE (GG02371) および SpaF (GG02372)のコード配列を、一方が EcoRI 部位(GG02372 については SacI 部位)を含み、他方が XhoI 部位を含む、隣接する 5'- および 3'-末端オリゴヌクレオチドプライマーのペア(表 1 参照)を用いて、LGG のゲノム DNA から PCR により増幅した。増幅された PCR 断片を EcoRI (または GG02372 については SacI) および XhoI 制限エンドヌクレアーゼを用いて切断し、次いで T7 に調節される発現ベクター pET28b+ の対応する部位へ連結し、そして、得られた組換えプラスミド(GG00442 については pKTH5319、GG00443 については pKTH5320、GG00444 については pKTH5321、GG02370 については pKTH5324、GG02371 については pKTH5379、GG02372 については pKTH5341)を、細胞内の C末端ヘキサヒスチジンタグが付されたタンパク質の発現のために大腸菌株 BL21 (DE3) pLysS において増殖させた。標準的なプロトコールを用いる全ての DNA 操作において、確立された手順を採用した。タンパク質生産のために、大腸菌を 50 μg/ml のカナマイシンが補充されたルリア-ベルターニ(Luria-Bertani)培地中で 37℃において対数期の中間まで増殖させ、タンパク質発現を 1 mM の IPTG によって3時間の間誘導し、細胞を遠心分離によって回収し、細胞ペレットを溶解バッファー[50 mM NaH2PO4 (pH 8.0)、300 mM NaCl、10 mM イミダゾール]中に再懸濁させた。細胞を超音波処理によって破壊し、遠心分離によって清澄化し、細胞を含まない可溶化液(lysate)を、0.45 μmのフィルターを通過させた。次いで、ヘキサヒスチジンタグが付されたピリンタンパク質を Ni2+ キレートアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。簡潔に記載すると、細胞を含まない可溶化液をそれぞれ Ni-NTA アガロース(Qiagen)のカラムにアプライし、洗浄バッファー[50 mM NaH2PO4 (pH 8.0)、300 mM NaCl、20 mM イミダゾール]を用いて洗浄し、溶出バッファー[50 mM NaH2PO4 (pH 8.0)、300 mM NaCl、250 mM イミダゾール]を用いてタンパク質をカラムから溶出させた。精製されたタンパク質を含むカラム画分をプールし、BioRad EconoPac 10 DG 脱塩カラムを用いて、SpaA (GG00442)、SpaC (GG00444)、SpaD (GG02370)、SpaE (GG02371) および SpaF (GG02372)タンパク質については 10 mM のトリス-HCl(pH 8.0)に、SpaB (GG00443)タンパク質については 50 mM の酢酸ナトリウム(pH 5.1)にバッファー交換し、30 kDa の Microsep フィルター(Pall Life Sciences)を用いて濃縮した。組換えピリンタンパク質の純度を SDS-PAGE によってモニターし、該タンパク質の濃度を A280 測定によって推定した。
SpaA (GG00442)、SpaB (GG00443)、SpaC (GG00444)、SpaD (GG02370)、SpaE (GG02371) および SpaF (GG02372)ピリンタンパク質に特異的なウサギポリクローナル抗体を、Johnston B.A. ら (1991、Laboratory of Animal Science 41: 15-21)によって記載された免疫化プロトコールに従って作成した。簡潔に記載すると、フロイント(Freud's)完全アジュバント中の 400 μg の精製された組換えピリンタンパク質の 1:1 の混合物の皮下(SC)注入(1 ml)を最初に投与し、その後、3週間間隔で、フロイント(Freud's)不完全アジュバント中の 200 μgのタンパク質の 1:1 の混合物の3セットのブースター注入(SC)を行った。最後のブースター注入の2週間後に、最後の血液採取を行った。標準的なプロトコールを用いて、血液からの抗血清の調製を行った。
Glimmer3 (Delcher A.L. et al. 2007、Bioinformatics. 23:673-679)を用い、LGG の全ゲノム配列を解析することによって、タンパク質をコードする配列の予測を達成した。Glimmer3 を、デフォルトのパラメータに対する以下の変更を伴う反復モード(iteration-mode)スクリプト(g3-iterated.csh)を用いて適用した: 最小遺伝子長(150 bp)および最大オーバーラップ(50 bp)。BLAST (Altschul S.F. et al. 1997、Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402) を用い、推定上のリボソーム結合部位を探索することによって最初の予測の開始部位を修正した。GG00441、GG00442、GG00443、GG00444、GG02369、GG02370 および GG02371 についての Glimmer3 による予測はそのまま受け入れられたが、GG02372 の予測についてはさらに 21 bp 下流において開始するよう手動で修正した。TransTermHP (Kingsford C.L. et al. 2007、Genome Biol. 8:R22.)を用いて Rho 依存性停止部位を予測し、これにより、GG00441、GG00442、GG00443 および GG00444; GG02369、GG02370、GG02371 および GG02372 が単一の転写産物として転写され、独自のオペロンを形成していることが明らかとなった。
公共の推定配列コレクションに対する計算的(computational)検索を行い、それによって同様のペプチド配列、ポリヌクレオチド配列または線毛構造を含む細菌株を検出するために、本発明のペプチド配列、その断片、その変異体、ポリヌクレオチド配列、その断片またはその変異体を用いることができる。生物情報学的スクリーニング方法の別の好ましい使用は、ペプチド配列、ポリヌクレオチド配列または線毛構造によって濃縮された細菌群を選択するための使用である。生物情報学的検索は、公共の配列コレクションの中にあるが、専門家によって未だアノテートもキュレート(curate)もされていない配列を有する株の検出のための妥当な(plausible)方法を提供する。
LGG 株を、37℃において 20 時間、MRS (LabM) アガープレート上で嫌気的に増殖させた。細菌細胞を滅菌水中で希釈し、雲母(Mica)スライドに固定し、空気乾燥した。Nanoscope IIIa Multimode AFM (原子間力顕微鏡、Digital Instruments、Santa Barbara)顕微鏡および J スキャナーによって、細菌のトポグラフィー画像および位相差画像の両方を得た(図 4)。
ヘキサヒスチジンタグが付された組換えの SpaA、SpaB、SpaC、SpaD、SpaF ピリンタンパク質のヒト腸管粘液への結合を、インビトロで評価した。切除されたヒトの腸管組織を粘液の源として用いた。切除されたヒト腸管組織の使用はトゥルク大学およびトゥルク大学中央病院(いずれもフィンランドのトゥルクにある)の共同倫理委員会によって承認され、患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。例えば結腸直腸癌による結腸の手術を受けている患者から得た組織の健康な部分から、粘液を分離した。腸管組織の処理および粘液の分離は、これまでに記載された通りに行った(Vesterlund、S. et al 2005; Res Microbiol. 156(2):238-244; J Microbiol Methods 2005、60(2):225-233)。粘液は、4℃における終夜インキュベーションによって、ポリスチレン製のマイクロタイタープレート(Maxisorp、Nunc、Denmark)上に受動的に固定化された。リン酸緩衝食塩水(PBS; pH 7.2)を用いてウェルを3回洗浄し、PBS中の0.5%(w/v)ウシ血清アルブミン(Sigma A7030)を用いて、室温で 1 時間ブロッキングした。ブロッキング液を除去し、BSA-PBS 中の 0.5 または 0.05 nmol のヘキサヒスチジンタグが付されたピリンタンパク質を添加した後、37℃において1時間インキュベートした。インキュベーションおよび洗浄の後、結合しているタンパク質を酵素結合免疫吸着アッセイによって検出した。マウステトラHis抗体(Qiagen、34670)および二次抗体としての Fab 特異的ヤギ抗マウスIgG アルカリフォスファターゼコンジュゲート(Sigma、A1293)を用いてピリンタンパク質を検出した。一次および二次抗体について、それぞれ 1:2000 および 1:5000 (v/v) の希釈を用いた。ジエタノールアミン-MgCl バッファー(Reagena、170057、フィンランド)中の基質である 4-ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩(pNPP、Sigma、A7030)を 2 mg/ml の濃度で添加し、1 時間後に 405 nm において発色を測定した。結果は、並行した3つの測定の平均±stdevである (図 5a-b)。
20g/l のバクトペプトン(Bacto peptone)(Difco)を用いて強化した mTSB 培地(15 g/l TSB 培地、BD Biosciences)、または 0.6% の ox gall bile (Sigma) が補充された MRS 培地に、MRS(LabM)中の LGG および LC705 (陰性対照) 細胞の新鮮な 10 時間培養物を接種し(1%)、37℃で培養した。光学密度(OD600)を測定することにより増殖をモニターし、定常増殖期における細胞を遠心分離によって回収した。
ラクトバチルスを、MRS ブロス中において +37℃で 10 時間嫌気的に増殖させた。ゲノム DNA を以下の通りに単離した。1 ml の培養物を 14,000 g で 2 分間遠心する。回収した細胞を 480 μl の 50 mM EDTA 中に再懸濁させ、100 μl の 50 mg/ml リゾチーム(Amresco、Solon、OH、USA) および 20 μl の 50 U/μl ムタノリシン(Sigma)を添加し、該混合物を 37℃で 1 時間インキュベートした。混合物を 14000 g で 2 分間遠心し、上清を廃棄し、製造者の説明書に従って Wizard(登録商標)ゲノム DNA 精製キット(Promega)を用いて細菌ペレットを抽出した。精製された DNA を 200 μl のトリス-EDTA (TE) バッファー中に再懸濁させた。約 200 ng のゲノム DNA を、PCR 反応の鋳型として用いた。Dynazyme ポリメラーゼ(Finnzymes、Espoo、Finland)および表 2 に示される配列 GG00442、GG00443、GG00444 および GG02370、GG02371、GG02372 遺伝子に基づくオリゴヌクレオチドプライマーを用いて PCR を行った。PCT-200 装置(MJ Research、Waltham、MA、USA)を用いて PCR 反応を行い、該PCR反応は 10 mM のトリス-HCl、1.5 mM の MgCl2、50 mM の KCl および 0.1% のトリトン X 100 (pH 8.8)を含んだ。プライマーは 1 μM の濃度で使用し、デオキシヌクレオチドは 200 μM の濃度で使用した。最初の変性は 94°で 2 分間であった。最初のサイクルは 95℃、65℃および 72℃を各1分、次の5サイクルは 95℃、60℃および 72℃を各1分、最後の 25 サイクルは 95℃、55℃および 72℃を各1分であった。サイクルを終結させるため、反応混合物を 72℃で 5 分間維持し、その後 4℃で 15 分間維持した。増幅された DNA のバンドを、0.7% アガロースゲルにおいてゲル電気泳動によって分離した (図 7a-c を参照)。
線毛構造を有する新規なプロバイオティック株を、実施例 8 の LGG 増幅産物をプローブとして用いるサザンハイブリダイゼーションによってスクリーニングした。ハイブリダイゼーションの条件を、同一の配列に対してのみプローブのハイブリダイゼーションを可能にするストリンジェントな条件、またはある程度の量の配列不一致を許容するストリンジェンシーの低い条件に調整した。SpaA、B、C、D、E および F の PCR 増幅産物を NuSieve 低融点(low melt)アガロース(FMC Bioproducts、Rockland、ME、USA)において精製し、DIG システム(Roche Diagnostics)を用いて標識した。細菌株の全 DNA を HindIII で消化し、得られた断片を 0.7% アガロースゲルにおいて分離した。アガロース中の DNA 断片をナイロンメンブレン上にブロットし、DIG システムの標準的手順に従ってハイブリダイズさせた。ストリンジェントなハイブリダイゼーションを 68℃において行い、洗浄は 2 x SSC - 0.1% SDS 中で室温において2回行い、さらに 0.1 x SSC-0.1% SDS 中で 68℃において 15 分間の洗浄を2回行った。ストリンジェンシーの低いハイブリダイゼーションを 60℃において行い、最後の2回の洗浄を 0.5 x SSC-0.1% SDS 中において 50℃で 15 分間とした。アルカリフォスファターゼと複合体化した抗体および NBT/BCIP 発色反応(DIGシステム、Roche)を用いてハイブリダイゼーションを検出した。
ヒトマクロファージを、健康な志願者の血液(バフィーコート画分)から、先に記載された通りに単離した (Miettinen、M. et al. 2000、J Immunol 164:3733-3740; Miettinen、M. et al. 2008、J Leuk Biol 84:1092-1100)。基本的に、新鮮に採取された 4 人の健康な血液ドナーの白血球に富むバフィーコート(Finnish Red Cross Blood Transfusion Service、Helsinki FI によって供給された)を用いてこれを行い、Ficoll-Paque (Amersham Pharmacia Biotech、Uppsala SE) 勾配遠心分離によって末梢血単核球(PBMC)を単離した。6ウェルのプラスチックプレート(Falcon Becton Dickinson、Franklin Lakes NJ、US)上への接着によって PBMC から単球を精製し、マクロファージ-無血清培地 (Gibco Invitrogen、Grand Island NY、US)中において 10 ng/ml の組換えヒト(rh)GM-CSF (Leucomax、Schering-Plough、Innishannon、IRL)の存在下で 7 日間培養してマクロファージを得た。マクロファージを 6 ウェルのマイクロタイタープレート中でウェルあたりおよそ 4 百万細胞の濃度においてインキュベートし、同じ数の生細菌(LGG およびストレプトコッカス・ピオゲネス T1M1) またはおよそ 3、100、3000 もしくは 10000 fmol 等の精製された His タグ標識された LGG タンパク質 SpaA および SpaC を用いて刺激した。6 時間および 24 時間のインキュベーションの後、免疫マーカーの量の変化またはシグナル伝達経路もしくは受容体発現の活性化を、先に記載された通りに測定した(Miettinen、M. et al. 1996、Infec immunol 64:5403-5405; Miettinen、M. et al. 2000、J Immunol 164:3733-3740; Miettinen、M. et al. 2008、J Leuk Biol 84:1092-1100)。
腸管組織の処理および粘液の単離を、実施例 6 に記載した通りに行った。
Claims (50)
- 配列番号 4 (GG00444) と少なくとも 91% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 1 (GG00441) と少なくとも 94% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 2 (GG00442) と少なくとも 94% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 3 (GG00443) と少なくとも 84% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 5 (GG02369) と少なくとも 83% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 6 (GG02370) と少なくとも 94% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 7 (GG02371) と少なくとも 93% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 配列番号 8 (GG02372) と少なくとも 93% の配列同一性を有する配列またはその断片もしくは変異体を含むペプチド。
- 線毛構造の一部である、請求項 1 および 3-4 および/または 6-8 のいずれかに記載のペプチド。
- 請求項 1 および 3-4 および/または 6-10 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドを含む線毛構造。
- 請求項 1 および 3-4 に記載のペプチドを含む、請求項 10 に記載の線毛構造。
- 請求項 6-8 に記載のペプチドを含む、請求項 10 に記載の線毛構造。
- 組換えのものである、請求項 1-12 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- 細菌からのものである、請求項 1-13 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- ラクトバチルス・ラムノサスからのものである、請求項 1-14 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- ラクトバチルス・ラムノサス GG (LGG) 株からのものである、請求項 1-15 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- 消化管に結合するものである、請求項 1-16 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- 粘液に結合するものである、請求項 1-17 のいずれかに記載のペプチドまたは線毛構造。
- 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を含む製品。
- 食品または飼料製品である、請求項 19 に記載の製品。
- 乳製品、ベーカリー製品、チョコレートおよび菓子、砂糖およびガム菓子、穀物製品、スナック、ベリーもしくは果物に基づく製品ならびにドリンク/飲料からなる群より選択される、請求項 20 に記載の食品。
- ミルク、酸乳、ヨーグルト、チーズおよびスプレッド、粉ミルク、子供用食品、ベビーフード、幼児用食品、乳児用フォーミュラ、ジュースならびにスープからなる群より選択される、請求項 21 に記載の食品。
- 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を含む製品。
- 下痢症、動脈性高血圧、血管疾患、アレルギー、癌、アトピー性疾患、ウイルス性疾患、感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、う蝕、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、粘膜炎、腸透過性障害、肥満症、メタボリックシンドローム、酸化ストレスまたは腹痛の予防または処置のための、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を含む製品。
- 下痢症、動脈性高血圧、血管疾患、アレルギー、癌、アトピー性疾患、ウイルス性疾患、感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、う蝕、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、粘膜炎、腸透過性障害、肥満症、メタボリックシンドローム、酸化ストレスまたは腹痛を処置又は予防するための医薬の製造における、請求項 1-18 に記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造の使用。
- 配列番号 9-16 のいずれかの配列もしくはその縮重配列を含むかまたは請求項 1-9 もしくは 13-18 のいずれかに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項 27 に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項 27 に記載のポリヌクレオチドまたは請求項 1-18 のいずれかに記載のペプチドを含む宿主細胞。
- 請求項 27 に記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む遺伝子クラスター。
- 請求項 1-9 もしくは 13-18 のいずれかに記載のペプチドのいずれかまたはその機能ドメインに対する抗体。
- 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を対象に投与することを含む、下痢症、動脈性高血圧、血管疾患、アレルギー、癌、アトピー性疾患、ウイルス性疾患、感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、う蝕、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、粘膜炎、腸透過性障害、肥満症、メタボリックシンドローム、酸化ストレスまたは腹痛を処置または予防する方法。
- 以下の工程を含む、配列番号 9-16 の少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはその断片を含む細菌株をスクリーニングする方法:
i) 細菌株から DNA または RNA を提供する工程;
ii) 配列番号 9-16 のポリヌクレオチドまたはその断片に特異的なプライマーまたはプローブを工程 i) からの DNA または RNA とハイブリダイズさせる工程、および所望により該ポリヌクレオチドまたはその断片を増幅する工程;
iii) 配列番号 9-16 のポリヌクレオチドまたはその断片と相同な少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはその断片を検出する工程。 - 細菌株のスクリーニングのための、配列番号 9-16 の少なくとも1つのポリヌクレオチドもしくはその断片または請求項 31 に記載の少なくとも1つの抗体の使用。
- 請求項 31 に記載の少なくとも1つの抗体を用いて請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を含む細菌株をスクリーニングする方法であって、以下の工程を含む方法:
i) 細菌株のタンパク質を提供する工程;
ii) 該抗体を用いて、少なくとも1つのポリペプチド、線毛構造またはその断片を検出する工程。 - 細菌株がプロバイオティックなものである、請求項 33 もしくは 35 に記載の方法または請求項 34 に記載の使用。
- 対象の消化管、上皮または粘液への病原性細菌の接着を減少させ又は阻害する方法であって、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または線毛構造を該対象に投与することを含む方法。
- 対象の消化管、上皮または粘液への病原性細菌の接着を減少させ又は阻害するための、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または線毛構造の使用。
- 以下の工程を含む、粘液または上皮への細菌細胞の接着または他の物質の接着を促進する方法:
i) 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドもしくは線毛構造またはその断片を生産する工程;
ii) 該ペプチド、線毛構造および/またはその断片を細菌細胞上または他の物質上に提示させる工程;
iii) 該細菌細胞または他の物質を粘液または上皮と接触させる工程。 - 粘液または上皮への細菌細胞または他の物質の接着を促進するための、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造の使用。
- 以下の工程を含む、対象における免疫応答を改変する方法:
i) 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドもしくは線毛構造またはその断片を生産する工程;
ii) 該ペプチド、線毛構造および/またはその断片を宿主細胞上に提示させる工程;
iii) 所望により、該宿主細胞を別の宿主細胞と接触させる工程。 - 対象における免疫応答を改変するための、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造の使用。
- 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を生産して製品とする工程を含む、請求項 19-22 のいずれかに記載の製品を製造する方法。
- 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造の製品への添加を含む、請求項 43 に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を生産する方法:
i) 請求項 27 に記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを提供する工程;
ii) 該ポリヌクレオチドを用いて宿主細胞を形質転換する工程;
iii) 工程 ii) からの宿主細胞を培養してペプチドまたは線毛構造を生産させる工程;
iv) 所望により、該ペプチドまたは線毛構造を回収する工程。 - 以下の工程を含む、請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を生産する方法:
i) 請求項 1-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドまたは線毛構造を生産するかまたは含む細胞を破壊する工程;
ii) 所望により、該ペプチドまたは線毛構造を回収する工程。 - 細胞が死細胞または生細胞である、請求項 46 に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項 1-9 または 13-18 のいずれかに記載の少なくとも1つのペプチドを生産する方法:
i) アミノ酸を提供する工程;
ii) 少なくとも1つのペプチドを合成することにより、工程 i) のアミノ酸から少なくとも1つの本発明のペプチドを製造する工程。 - 生物情報学的アプローチを用いて潜在的なプロバイオティック細菌株を検出する方法であって、以下の工程を含む方法:
i) 請求項 1-9、13-18 または 27 に記載の少なくとも1つのペプチド、ポリヌクレオチドまたはその断片の配列を提供する工程;
ii) 工程 i) の配列を、配列コレクションの配列と比較する工程;
iii) 工程 i) の配列に対して生物学的に合同な断片を有する配列を検出する工程。 - それに対して請求項 1-18 に記載のペプチドまたは線毛構造が有効である病原菌株を、生物情報学的アプローチを用いて検出する方法であって、以下の工程を含む方法:
i) 請求項 1-9、13-18 または 27 に記載の少なくとも1つのペプチド、ポリヌクレオチドまたはその断片の配列を提供する工程;
ii) 工程 i) の配列を、配列コレクションの配列と比較する工程;
iii) 工程 i) の配列に対して生物学的に合同な断片を有する配列を検出する工程。
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