JP2012513016A - 癌のマーカーとしてのarmet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の評価の補助方法に関する。本発明は、異なる種類の癌のユニバーサルマーカーとしての転移型初期腫瘍内アルギニンリッチタンパク質(arginine-rich metastasized in early tumors protein)(=ARMET)の使用を開示する。ARMETは、肺性癌もしくは肺癌(LC)または結腸癌、例えば非小細胞肺癌(NSCLC)または結腸直腸癌(CRC)の評価だけでなく、おそらく他の特定の型の癌の評価も補助する。かかる特定の癌の型は、例えば、乳房、卵巣、子宮頚、頭部および頚部、子宮内膜、黒色腫、膀胱、腎臓、膵臓、前立腺、食道、胃または胆管の癌である。さらに、本発明は、特に、個体由来の液体試料中のARMETの測定による、前記試料からの癌の評価方法に関する。ARMETの測定は、癌の早期検出または手術を受けている患者のサーベイランスに使用することができる。
a)腫瘍の外科切除、
b)化学療法、
c)放射線療法、
d)生物製剤、例えば抗腫瘍抗体または抗脈管形成抗体を用いた治療、および
e)上記方法の組み合わせ
である。
ARMETタンパク質、特に可溶性形態のARMETタンパク質および/またはその断片は、適切な試料で検出される。好ましい試料は、組織試料または体液、例えば血液、血漿、血清、痰、尿、糞便、気管支肺胞洗浄液(BAL)、上皮裏層液(epithelial lining fluid)(ELF)または痰等である。好ましくは、試料は、ヒト被験体、例えば腫瘍患者または腫瘍のリスクがあるヒトあるいは腫瘍を有すると疑われるヒトに由来する。また、ARMETは血清または血漿試料中で検出されることが好ましい。
スクリーニングとは、疾患のインジケータ、例えば癌の存在について、個体、例えば危険性のある個体を同定するための試験の体系的な適用として規定される。好ましくは、スクリーニング集団は、癌のリスクが平均より高いことが知られている個体からなる。例えば、肺癌のスクリーニング集団は、喫煙者、元喫煙者、およびウラン、石英またはアスベスト曝露労働者のような肺癌のリスクが平均より高いことが知られている個体からなる。
マーカーは、特定の臓器における良性疾患対悪性疾患の鑑別診断を補助し得るか、異なる組織学的腫瘍型の識別を補助し得るか、または手術前のベースラインマーカー値を確立し得るかのいずれかである。
予後インジケータは、一定の尤度で疾患結果を予測する癌患者およびその腫瘍の臨床的、病理学的または生化学的な特徴と定義され得る。その主な使用は、患者管理の合理的な計画を補助すること、すなわち、それぞれ急速進行性疾患の過少治療および無痛性疾患の過剰治療を回避することである。Molina R. et al.,Tumor Biol. 24 (2003) 209-218では、NSCLCにおけるCEA、CA 125、CYFRA21-1、SSCおよびNSEの予後値が評価された。彼らの研究では、マーカーNSE、CEA、およびLDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)の異常血清レベルは、短い生存を示すように思われた。
Merle,P. et al.,Int. J. of Biological Markers 19(2004) 310-315では、導入化学療法で治療された局所進行NSCLCを有する患者におけるCYFRA 21-1血清レベルの変化が評価された。彼らは、CYFRA 21-1血清レベルの早期モニタリングが病期III NSCLC患者の腫瘍応答および生存に有用な予後ツールであり得ると結論づけている。また、報告には、LCを有する患者の治療のモニタリングにおけるCEAの使用が記載されている(Fukasawa T. et al.,Gan to Kagaku Ryouho 13(1986) 1862-1867)。これらの研究のほとんどは遡及的で、無作為でなく、少数の患者を含んだ。CYFRA21-1での研究の場合と同様に、CEA研究は、a)化学療法を受けている間にCEAレベルが減少した患者は、一般的に、CEAレベルが減少しなかった患者よりも良好な結果を有し、(b)ほぼすべての患者で、CEAレベルの増加は疾患の進行と関連したことを示した。
癌性組織の完全な除去を目的として外科的切除を受けたLC患者の大部分は、後に再発性または転移性の疾患を発症する(Wagner,H.,Chest 117(2000) S110-S118;Buccheri,G. et al.,Ann. Thorac. Surg. 75(2003) 973-980)。これらの再発のほとんどは、手術後2〜3年以内に起こる。再発性/転移性疾患は、検出が遅すぎた場合は常に致死的であるため、相当な研究が、初期ひいては潜在的に治療可能な段階での癌の再発に焦点を当てている。
配列番号:1は、図6の配列を示す。ヒトARMETタンパク質配列(SwissProtデータベース受託番号:P55145)。
配列番号:2は、合成フォワードプライマーLC56for-EcoRIを示す。
配列番号:3は、合成リバースプライマーLC56rev-BamHIを示す。
配列番号:4は、合成ペプチド伸長を示す。
肺癌の潜在的マーカーとしてのARMETの同定
組織の供給源:
肺癌の潜在的な診断マーカーとして腫瘍特異的タンパク質を同定するために、プロテオミクス法を使用して2種類の異なる組織の解析を行う。
0.8〜1.2gの凍結した組織を小片に切断し、冷やしたボールミルミキサーのすりつぶしジャーに移し、液体窒素で完全に凍結させる。組織をボールミルで粉砕して、10倍容量(w/v)の溶解バッファー(40mMクエン酸Na、5mM MgCl2、1% Genapol X-080、0.02%アジ化Na、Complete(登録商標) EDTA-free [Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany, カタログ番号1 873 580])に溶解し、次いでWheaton(登録商標)ガラスホモジナイザー(20xゆるくフィット、20xきつくフィット)中でホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離(5,000xgで10分)に供し、上清を別のバイアルに移し、再度遠心分離に供する(20,000xgで15分)。得られた上清は、可溶性タンパク質を含み、さらなる解析に使用する。
可溶性タンパク質画分のタンパク質濃度を、Bradfordアッセイを使用して測定する。400μgのそれぞれの試料をLaemmliサンプルバッファで2mg/mlの濃度に希釈し、95℃で10分間インキュベートする。「large precast gels」(30分-25mA、2.5時間-35mA)のBioRadの指示マニュアルに従いゲル電気泳動(3x120μg/試料、BioRad 10〜20% Tris-HCl、16x16cm)を行った。タンパク質分離後、ゲルを50%メタノール/10%酢酸と室温で30分間インキュベートし、続いて還元のために1時間、20mM DTT/100mM NH4HCO3と共にインキュベートし、アルキル化のために2時間、100mMヨードアセトアミド/100mM NH4HCO3と共にインキュベートする。20%メタノール/20%クーマシーブルー(Novex染色キット)を用いて、室温で一晩ゲルの染色を行う。
トリプシン消化物(100μl)を、Nano-LCシステム(Ultimate, Famos, Switchos; LC Packings, Idstein, Germany)で、二次元HPLC(MudPIT)により分離する。セルフパック二次元カラム(Fused silica: PicoFrit 75μm, New Objective; RP: ProntoSil 120-5-C18 AQ+, Bischoff; SCX: Partisil 10, Whatman)で分離を行う。NH4Acの量を連続的に上げた(0〜1500mM)段階溶出により11SCX画分を生成する。それをカラムのRP部分でさらに分離し、ESI-MSイオントラップ(LCQ deca XP; Thermo Electron, Massachusetts, USA;パラメータについて表Xを参照)によりデータ依存的スキャンを使用してオンライン解析する。それぞれの試料について手順を3回行う。生データを、ベースアルゴリズムとしてSequestを使用して(パラメータ、表X参照)、市販されていないRoche独自のデータ管理システムにより加工する。同定されたペプチドおよびタンパク質の繰り返しにより得られたリストを組み合わせる。
それぞれの患者について、腫瘍試料から同定されたタンパク質および対応するペプチドの数を、隣接する正常組織から得られた一致した結果と比較する。これにより、タンパク質ARMETは、腫瘍組織に特異的に存在するかまたは非常に豊富であり、健常対照組織中では検出されないかほとんど検出されないことがわかる。
癌マーカータンパク質ARMETに対する抗体の作製
免疫検出アッセイ、例えば、ウエスタンブロッティングおよびELISAによるARMETの血清レベルおよび血漿レベルおよび血中レベルの測定における抗体のさらなる使用のため、肺癌マーカータンパク質ARMETに対するポリクローナル抗体を作製する。
ARMETに対する抗体を作製するため、大腸菌において組換え抗原を作製する。したがって、German Resource Center for Genome Research (RZPD、Berlin、Germany)から入手した全長cDNAクローンIRAUp969D0638Dから、プライマー:
フォワードプライマーLC56for-EcoRI:
5’ acgtacgtgaattcattaaagaggagaaattaactatatgagagga tcgcatcaccatcaccatcacattgaaggccgtAGGAGGATGTGGGCCACGCAG (配列番号:2/ EcoRI-部位に下線、コーディングヌクレオチドは大文字)、
リバースプライマーLC56rev-BamHI:
5’ acgtacgtggatcctcattaCAAATCGGTCCGTGCACTGG (配列番号:3/BamHI-部位に下線、コーディングヌクレオチドは大文字)
を使用してARMETコーディング領域をPCR増幅する。
a) 免疫化
免疫化のため、タンパク質溶液の新鮮エマルジョン(100μg/mlのタンパク質ARMET)および完全フロイントアジュバントを1:1の比で調製する。1、7、14および30、60および90日目に各ウサギを1mlのエマルジョンで免疫化する。血液を採取し、得られた抗ARMET血清を実施例3および4に記載のさらなる実験に使用する。
1容量のウサギ血清を4容量の酢酸バッファー(60mM、pH4.0)で希釈する。2M Tris-塩基でpHを4.5に調整する。カプリル酸(25μl/mlの希釈試料)を激しい攪拌下で滴下する。30分後、試料を遠心分離し(13000×g、30分、4℃)、ペレットを廃棄し、上清を回収する。2MのTris-塩基を添加して上清のpHを7.5に調整し、ろ過する(0.2μm)。
ポリクローナルウサギIgGを10mM NaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaClで10mg/mlにする。IgG溶液1mlあたり50μlのビオチン-N-ヒドロキシスクシンイミド(DMSO中3.6mg/ml)を添加する。室温で30分後、試料をSuperdex 200 (10mM NaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaCl)上でクロマトグラフィー処理する。ビオチン化IgGを含有する画分を回収する。同様の手順に従いモノクローナル抗体をビオチン化する。
10mM NaH2PO4/NaOH、30mM NaCl、pH7.5中でポリクローナルウサギIgGを10mg/mlにする。IgG溶液1mlあたり、50μlのジゴキシゲニン-3-O-メチルカルボニル-ε-アミノカプロン酸-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany, カタログ番号1 333 054)(DMSO中3.8mg/ml)を添加する。室温で30分後、試料をSuperdex(登録商標) 200(10mM NaH2PO4/NaOH、pH7.5、30mM NaCl)上でクロマトグラフィー処理する。ジゴキシゲニン化IgGを含む画分を回収する。同様の手順に従い、モノクローナル抗体をジゴキシゲニンで標識する。
ヒト血清および血漿試料または他の体液中のARMETの測定のためのELISA
ヒト血清または血漿中のARMETの検出のために、サンドイッチELISAを開発する。抗原の捕捉および検出のために、抗ARMETポリクローナル抗体(実施例2参照)のアリコートをビオチンおよびジゴキシゲニンのそれぞれとコンジュゲートする。
肺癌のための血清マーカーとしてのARMET
表3に示されたUICC分類で充分に特徴付けられた366名の肺癌患者(148名の腺CA、87名の扁平上皮細胞CA、44名の小細胞CA、87名の他の肺のCA)由来の試料を使用する。
結腸直腸癌(CRC)の血清マーカーとしてのARMET
表3に示されたUICC分類で充分に特徴付けられた50名の結腸直腸癌患者由来の試料を使用する。
乳癌(BC)の血清マーカーとしてのARMET
表3に示されたUICC分類で充分に特徴付けられた49名の乳癌患者由来の試料を使用する。
卵巣癌(OC)の血清マーカーとしてのARMET
表3に示されたUICC分類で充分に特徴付けられた43名の卵巣癌(OC)患者由来の試料を使用する。
実施例2で作製したポリクローナル抗体を使用した、ヒト肺癌(LC)組織中のARMETの検出のためのウエスタンブロット
腫瘍試料および健常対照試料由来の組織溶解物を、実施例1の「組織調製」に記載されるように調製する。
上皮層液(ELF)-気管支鏡マイクロサンプリング中のARMET
気管支鏡マイクロサンプリング(BMS)により、主に非侵襲性の様式で小肺結節の近位の上皮層液を回収する可能性が提供される。その後、悪性結節の同定のために、ELF中の腫瘍マーカーの濃度を測定することが可能である。
Pab K4344によるARMETの免疫染色
パラフィン包埋組織をRoche腫瘍バンク(MML, Pharma Research Penzberg)から得た。組織を2μm連続切片に切断し、キシレン中で脱パラフィンして(3x5分)一連の濃度のエタノールで再水和し、その後脱イオン水およびPBSで2回洗浄工程を行った(1x2分)。Retrivit pH4.0(Biogenex)を用いて97℃〜100℃で20分間抗原回復を行った。スライドを20分間冷やし、PBSでリンスした(2x1分)。PBS中3% H2O2中で5分間インキュベートして内在性ペルオキシダーゼ活性をブロッキングし、次いでスライドをPBSで2回その後TBS + Tween 20(LabVision 1666789)で1回、3分間リンスした。免疫グロブリンの非特異的結合のブロッキングは、室温で20分間、PBS中1%のウマ血清(ウマ-ブロッキング血清、Vectastain ABCキット、Elite Universal, Vector PK6200)で行った。ビオチンブロッキングシステム(Dako X0590)を用いて製造業者の指示書に従い内在性ビオチンをブロッキングした。ARMET特異的染色のため、切片を、Antiboby-Diluent(Dako S2022)中、4℃で一晩、3μg/mlに希釈したポリクローナル抗体K4344とインキュベートした。スライドをTBS + Tween 20(LabVision 1666789)(3x2分)で洗浄し、次いでビオチン化二次抗体(5mlのPBS +1%ウマ血清中1滴)(Vectastain ABC kit, Elite Universal, Vector PK6200)と室温で30分間インキュベートした。TBS + Tween 20(3x2分)で洗浄後、切片を、室温で30分間、ABC試薬(5ml PBS中試薬A1滴+試薬B1滴)とインキュベートした。スライドをTBS + Tween 20(2x2分)で洗浄し、最後にジアミノベンジジン色原体溶液(DAB plus、LabVision TA-125-HDX)と10分間反応させ、蒸留水でリンス後、ヘマトキシリンで交差染色してマウントした。
Claims (15)
- 試料中の
(a) ARMET(変異型初期腫瘍内アルギニンリッチ)タンパク質および/またはその断片、
(b) 任意に癌の1つ以上の他のマーカー
の濃度を測定する工程、ならびに
(a) 工程(a)および任意に工程(b)の測定結果を癌の評価に使用する工程
を含む、インビトロでの癌の評価方法であって、ARMETタンパク質および/またはその断片の高い濃度は癌を示す、方法。 - 肺、結腸、乳房、卵巣、子宮頚、頭部および頚部、子宮内膜、黒色腫、膀胱、腎臓、膵臓、前立腺、食道、胃または胆管の癌などの癌、特に肺および/または結腸の癌を評価するためのものであることをさらに特徴とする、請求項1記載の方法。
- 癌が肺癌であることをさらに特徴とする、請求項2記載の方法。
- 前記工程(b)の1つ以上の他のマーカーが、Cyfra 21-1、CEA、NSE、CA 19-9、CA 125、PSA、proGRP、SCCおよび/またはNNMTからなる群より選択されることをさらに特徴とする、請求項1〜3いずれか記載の方法。
- 該試料が、血液、血漿、血清、痰、尿、糞便、気管支肺胞洗浄液(BAL)または上皮層液(ELF)の試料であることをさらに特徴とする、請求項1〜4いずれか記載の方法。
- 試料が組織試料であることをさらに特徴とする、請求項1〜4いずれか記載の方法。
- 該濃度が免疫学的方法により測定されることをさらに特徴とする、請求項1〜6いずれか記載の方法。
- 癌の評価におけるARMETタンパク質および/またはその断片の使用。
- 肺および/または結腸の癌の評価における、請求項8記載の使用。
- 肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)の評価における、請求項8記載の使用。
- 癌の評価におけるARMETタンパク質および/またはその断片に対する抗体の使用であって、ARMETタンパク質および/またはその断片の高い濃度が癌を示す、使用。
- 癌の評価におけるARMETタンパク質および/またはその断片ならびに任意に癌の1つ以上の他のマーカーを含むマーカーパネルの使用であって、ARMETタンパク質および/またはその断片の高い濃度が癌を示す、使用。
- 任意の1つ以上の他のマーカーが、Cyfra 21-1、CEA、NSE、CA 19-9、CA 125、PSA、proGRP、SCCおよび/またはNNMTからなる群より選択されることをさらに特徴とする、請求項12記載のマーカーパネルの使用。
- 肺癌、特にNSCLCの評価における、請求項12または13記載のマーカーパネルの使用。
- ARMETタンパク質および/またはその断片ならびに任意に癌の1つ以上の他のマーカーを特異的に測定するために必要な試薬を含む、請求項1記載の方法を実施するためのキット。
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