JP2019105646A - 固形癌を患う患者の生存期間の予後判定のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、固形癌を患う患者の生存期間の予後判定のためのインビトロ方法に関する。
Dieu-Nosjeanら(J Clin Oncol 26:4410-4417. 2008)に示されたように、肺癌は、世界における癌関連死の最も多い原因である。症例の約80%〜90%が、腺癌及び扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌(NSCLC)を伴う。腫瘍を完全に切除できる患者だけが、生存期間増大のかなりの機会を有する。しかし、ステージI疾患の患者の30%もの数が、術後に再発を経験する。腫瘍浸潤免疫細胞と肺癌患者の予後との間の相関関係は議論の余地がある。
本発明は、固形癌を患う患者の生存期間の予後判定のためのインビトロ方法であって、患者からの腫瘍組織試料中に存在するCD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度の定量を含むインビトロ方法に関し、その際、高密度のCD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞は、患者が予後良好であることを示し、高密度のCD8+細胞及び低密度のDC−LAMP+樹状細胞は、患者が予後不良であることを示し、低密度のCD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞は、患者が予後最悪であることを示す。
本発明は、固形癌を患う患者の生存期間の予後判定のためのインビトロ方法であって、以下の段階:
a)患者からの腫瘍組織試料中のCD8+細胞の細胞密度を定量する段階、
b)患者からの腫瘍誘導型リンパ構造中のDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度を定量する段階、
c)段階a)及びb)で得られた細胞密度の値を、各位置の各細胞型について予め決定された参照値と比較する段階、並びに
d)CD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度が、予め決定された参照値よりも高い場合、患者に生存期間の予後良好を提供し、
CD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度が、予め決定された参照値よりも低い場合、患者に生存期間の予後不良を提供し、又は
一方のマーカーの細胞密度が予め決定された参照値よりも高く、他方のマーカーの細胞密度が、予め決定された参照値よりも低い場合、患者に生存期間の予後中間を提供する段階
を含む、インビトロ方法に関する。
a)本発明の予後判定方法で生存期間の予後不良の患者を特定する段階、及び
b)特定された患者をアジュバント療法で処置する段階
を含む方法に関する。
a)本発明の予後判定方法を用いて生存期間の予後不良の患者を特定する段階、及び
b)特定された患者を抗癌化合物で処置する段階
を含む、固形癌を患う患者をアジュバント療法によって処置するための方法における使用のための抗癌化合物に関する。
実施例1
患者
Institut Mutualiste Montsouris又はHotel Dieu Hospital(Paris, France)で肺腫瘍の外科的完全切除を受けたNSCLC患者から、新鮮(n=54人)、凍結(n=28人)、及びパラフィン包埋(n=376人)肺腫瘍試料を得た。2001年6月15日から2004年11月26日の間に手術されたNSCLC患者376人(ステージI〜IV、UICC TNM分類2009)を後ろ向き検索した。腫瘍グレードの分類は、International Union Against Cancer及びAmerican Joint Committee on Cancerによって公表された悪性腫瘍のTNM分類第7版(Sobin, Cancer, 2010)の推奨に従って行った。ネオアジュバント化学療法又は放射線療法を受けた患者は不適格であった。コホートの観察時間は、手術から最後の接触(患者の最後の経過観察又は死亡)までの間隔であった。試験の完了時に、コホートに算入された最後の患者についての最短臨床経過観察期間は90ヶ月であった。自治体の記録又は患者の家族の問い合わせによって、長期転帰に関するデータを後ろ向きに得た。前向き試験に算入する前に、患者から書面のインフォームドコンセントを得た。プロトコールは、フランス法律L.1121−1条を適用して、地域の倫理委員会によって承認された(番号:2008−133及び2012−0612)。
新鮮肺腫瘍検体を機械的に解離させ、以前に記載されたように単核細胞を単離した(De Chaisemartin, L. et al.. Cancer Res 71, 6391-6399 (2011))。蛍光色素とコンジュゲートした複数パネルの抗体で単核細胞を染色した。簡潔には、2%ヒト血清で飽和後、単核細胞を一次抗体又は適切なアイソタイプ対照と共に遮光下で4℃で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、0.5%ホルムアルデヒド中で固定し、その後LSRII又はFortessaサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。フローサイトメトリーのデータをDiva(BD Biosciences)及びFlowJo(Tree Star, Inc)で解析した。
各パラフィン包埋肺腫瘍について、2人の観察者(専門の病理学者1人及びNSCLCの病理学的特徴を特定する訓練を受けた検査員1人)が、隣接する肺実質と共に腫瘍の代表的な領域を含む腫瘍切片、並びにヘマトキシリン及びエオシン染色組織切片上の最高密度の免疫細胞を選択した。簡潔には、連続的な5μm組織切片を脱パラフィンし、再水和させ、抗原賦活化(antigen retrieval)のために適切な緩衝液中で前処理した。次に、切片を5%ヒト血清と共に30分間インキュベートし、その後、適切な一次抗体に続いて二次抗体を添加した。記載されたように酵素活性が明らかとなった(Dieu-Nosjean. et al. J. Clin. Oncol 26, 4410-4417 (2008))。NDPviewソフトウェアで操作されたNanozoomer(Hamamatsu)を使用して画像を取得した。
組織切片全体の腫瘍領域における各中倍率視野(IPF)内からDC−LAMP+ DCを半定量的に計数し(それぞれ陽性細胞なし、非常に低密度、低密度、中密度、及び高密度の陽性細胞についてスコア0、1、2、3、及び4)、IPFあたりの平均スコアとして表現し、SEMを計算した。DC−Lamp+成熟DCの数は、上記細胞数よりも少なかったので、本発明者らは、定量的計数を実現できた。それらの染色細胞を、IPFあたりの平均細胞数として、算出されたSEMと共に表現した。
本発明者らは、異なる腫瘍に浸潤している免疫細胞の密度を比較するためにマン−ホイットニー検定を使用した。スピアマンの検定によって相関関係を評価した。OS曲線をカプラン-マイヤー法によって推定し、ログランク検定を用いて患者の群間の差を計算した。OSについての経過観察の開始は、手術時であった。成熟DC及びCD8+ T細胞の密度と一緒に、以下の入手可能な臨床パラメーターを検定した:TNMステージ2009、Tステージ、Nステージ、喫煙歴、組織型、腺癌のサブタイプ、塞栓、及び胸膜浸潤。免疫細胞密度に関して、OS転帰を引き合いに出している患者を最もうまく分離するためのカットオフを、「最小P値」アプローチを用いて判定した(転帰指向のアプローチ)。得られたP値は過大評価されたおそれがあるので、Altmanらによって提唱された式を使用して、又は10分割交差確認を用いて、OSのログランクP値を補正した。0.05未満のP値を統計的に有意と見なした。単変量解析で転帰に影響する可能性ありと特定されたパラメーター(P<0.05)を多変量コックス比例ハザード回帰モデルに導入した。全ての解析をPrism 5(GraphPad)、Statview(Abacus Systems)及びR(http://www.r-project.org/)で行った。Genesisソフトウェア(Institute for Genomics and Bioinformatics, Gratz, Austria; Sturn et al., Bioinformatics, 2002)を用いた階層的クラスタリングを用いて相関行列を求めた。
本発明者らは、成熟DCの密度と細胞傷害−エフェクター機能との間の密接な関連を観察したので、本発明者らは、さらに、成熟DCとCD8+T細胞浸潤との間の関係を検討した。CD8+ T細胞は、腫瘍細胞との接触を確立してそれらの細胞溶解機能を発揮すると予想されるので、本発明者らは、以下の解析で腫瘍巣及び間質中に存在するCD8+T細胞を識別した。
本発明者らは、54個の新鮮切除されたヒトNSCLCに対して大規模フローサイトメトリー分析を行って、免疫浸潤物をDC−Lamp+成熟DCの密度に応じて特徴付けた。本発明者らは、DC−Lamp+DCが高密度の患者(DC−LampHi患者)とDC−Lamp+ DCが低密度の患者(DC−LampLo患者)の間で総単核細胞中の総CD3+、CD3+CD4+及びCD3+CD8+T細胞の有意に高い率、CD19+ B細胞について有意でない傾向、並びにCD3−CD56+ NK細胞について差がないことを観察した。TLS内のCD62L+T細胞の選択的局在に従って、DC−LampHi腫瘍は、DC−LampLo腫瘍よりも有意に大量のCD62L+CD4+T細胞及びCD62L+CD8+ T細胞を有した。本発明者らは、DC−LampHi腫瘍とDC−LampLo腫瘍との間で総単核細胞中のTILの大多数に相当する、抗原を経験したCD62L−CD4+T細胞及びCD62L−CD8+ T細胞が有意に同時に増加することも観察した。DC−LampLo腫瘍に比べてDC−LampHi腫瘍の方が、活性化CD38+又はCD69+CD8+ T細胞によって、及びエフェクター−メモリーCD8+ T細胞の4つの主要亜集団(CD45RA−CCR7−CD27+又は−CD28+又は−)によって大きく浸潤されていた。
本発明者らは、高密度のCD8+T細胞がDC−LampHi患者群及びDC−LampLo患者群の両方で検出されたことを観察したので、本発明者らは、次に、各変数の単独及び組合せの予後的価値を評価した。
患者
Institut Mutualiste Montsouris又はHotel Dieu Hospital(Paris, France)で肺腫瘍の外科的完全切除を受けたNSCLC患者(ステージI〜IV、UICC TNM分類2009)からパラフィン包埋肺腫瘍試料(n=372個)を得た。Eastern Cooperative Oncology Group活動状態(Finkelstein et al., Am J Clin Oncol, 1988)が≦1の患者が適格であった。International Union Against Cancer及びAmerican Joint Committee on Cancer(Sobin, Cancer, 2010)によって公表された悪性腫瘍のTNM分類第7版の勧告に従って腫瘍グレードの分類を行った。2001年6月15日から2004年12月31日の間に手術された患者を後ろ向き検索した。ネオアジュバント化学療法又は放射線療法を受けた患者は不適格であった。コホートの観察時間は、診断から最後の接触(患者の最後の経過観察又は死亡)までの間隔であった。試験の完了時に、コホートに算入された最後の患者についての最短臨床経過観察期間は90ヶ月であった。自治体の記録の問い合わせによって、長期転帰に関するデータを後ろ向きに得た。前向き試験に算入する前に、患者から書面のインフォームドコンセントを得た。プロトコールは、フランス法律L.1121−1条を適用して、地域の倫理委員会(番号:2008−133及び2012−0612)及びAssistance Publique-Hopitaux de Paris(AP−HP)によって承認された。
NSCLC(全てのステージ)のために手術された患者合計372人を後ろ向き試験に登録した。コホート全体の全生存率を図1Aに示す。文献に記載されているように、病理学的T(pT)ステージ、N(pN)ステージ、TNM(pTNM)ステージ(第7版、2010)及び腫瘍塞栓は、全生存率と有意に相関した。
病理学的Tステージは、臨床におけるゴールドスタンダードの1つである。十分に確立されている通り、pTは、NSCLC患者の生存期間がより長いことに関連した(図2A、P<0.0001)。次に本発明者らは、腫瘍浸潤DC−Lamp+ DC及びCD8+ T細胞の密度によりTステージの予後的価値を比較することを望んだ。
本発明者らは、次に、Nステージの予後的価値に及ぼすDC/CD8スコアの影響を検討した(図3)。図3Aに示すように、Nステージは、OSについての予後マーカーであることが公知である。リンパ節浸潤が全く検出不能の患者のうち、浸潤性DCが高密度の患者は生存期間が長く(DC CD8_Hi Hi腫瘍を有する患者及びDC CD8_Hi Lo腫瘍を有する患者について平均OSはそれぞれ99及び111ヶ月であった)、一方で、DC CD8_Lo Loを有する患者は、N0ステージを有する患者である参照(平均OS=73ヶ月)よりも転帰が非常に悪かった(平均OSは49ヶ月であった)(図3A−B)。DC CD8_Lo Hiを有する患者は、参照N0ステージと類似の挙動を有した(それぞれ平均OS=79対73ヶ月)。リンパ節に波及した患者について(図3A、C)、状況はいっそうさらに著しい。DC−Lamp層別化に基づきOSに大きな差があった。参照に比べて(N+患者について平均OS=25ヶ月)、DCが高密度の患者は、CD8+ T細胞の密度が何であれ、最高の生存率及び平均生存期間を有した(DC CD8_Hi Hi患者について10年OS=45%、平均OS=64ヶ月)。DC CD8_Hi Lo患者について同じ傾向が観察されたが、結論するには例数が少なすぎた。対照的に、DCが低密度の患者は、最悪の率及び平均転帰を有した(10年OS=5%、平均OS=14ヶ月)。今回も、DC CD8_Lo Hi患者及びN+患者についてのカプラン-マイヤー曲線は、まさに類似していた(図3A−C)。
血管及びリンパ管浸潤は、腫瘍細胞が体内に拡散していることの最も早い徴候である。図4Aに示すように、この基準は生存期間不良に関連するので、臨床家によっても評価される。したがって、本発明者らは、次に、塞栓を有する又は有さないNSCLC患者の間でDC/CD8スコアの予後的価値を研究した(図4)。DC/CD8の組合せは、塞栓単独によって層別化された患者(図4A)よりも、転帰良好及び転帰最悪の患者をうまく特定できるようにした(図4B−C)。塞栓が全く検出不能の患者のうち、両方の免疫細胞型が低密度の患者群は、OSが非常に不良であり(平均OS=54ヶ月)、一方で残りの3つの群は、塞栓陰性の患者群(平均OS=83ヶ月)よりもOSがわずかに長かった(DC CD8_Hi Hi、DC CD8_Lo Hi、及びDC CD8_Hi Lo患者について、平均OSは、それぞれ92、101及び111ヶ月であった)。塞栓を有する患者について、免疫的基準は生存期間をよりよく予測した(図4C、P<0.0001)。DC CD8_Hi Hiを有する患者は死亡リスクが低く(平均OS=84ヶ月)、DC CD8_Lo Loを有する患者は、生存不良のリスクが非常に高く(平均OS=16ヶ月)、一方で免疫細胞の入り混じった密度を有する患者は、塞栓を有する患者(平均OS=40ヶ月)とほぼ同じ平均OSを有した(DC CD8_Hi Lo及びDC CD8_Lo Hi患者について、平均OSは、それぞれ46及び32ヶ月であった)。
最後に、本発明者らは、DC/CD8スコアがある場合又はない場合の新しいpTNM分類(2010)の予後的価値の威力を検定した(図5)。予想通り、TNMは、OSについての予後マーカーであった(図5)。前述同様に、免疫スコアによって層別化された患者の予後的影響は、疾患の進行中にどんどん顕著になった。早期NSCLCの以後、低密度の樹状細胞及びCD8+細胞は、転帰が最悪の患者を特定し(DC CD8_Lo Lo患者及びステージIの患者について、平均OSは、それぞれ61ヶ月対99ヶ月であった;図5A−B)、一方でDC/CD8患者の残りの3群は、ステージIの患者と同じ平均OSを有した。疾患が最も進行したステージの患者のうち、高密度の成熟DCを有する患者は、低DC群の患者(DC CD8_Lo Hi及びDC CD8_Lo Lo患者について、平均OSは、それぞれ10及び13ヶ月であった)又はステージIIIの患者(平均OS=18ヶ月)に比べて生存期間に関して大きな利益を有した(平均OS=64ヶ月)(図5A、D)。今回も、疾患の段階が何であろうと、DC CD8 Lo Hi患者は、常に参照と同じ挙動を有した。
本出願にわたり、本発明が属する技術の現状を様々な参考文献が記載している。これらの参考文献の開示は、本開示への参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (15)
- 固形癌を患う患者の生存期間の予後判定のためのインビトロ方法であって、以下の段階:
a)患者からの腫瘍組織試料中のCD8+細胞の細胞密度を定量する段階、
b)患者からの腫瘍誘導型リンパ構造中のDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度を定量する段階、
c)段階a)及びb)で得られた細胞密度の値を、各位置で各細胞型について予め決定された参照値と比較する段階、並びに
d)CD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度が、予め決定された参照値よりも高い場合、患者に生存期間の予後良好を提供し、
CD8+細胞及びDC−LAMP+樹状細胞の細胞密度が、予め決定された参照値よりも低い場合、患者に生存期間の予後不良を提供し、又は
一方のマーカー細胞密度が、予め決定された参照値よりも高く、他方のマーカーの細胞密度が、予め決定された参照値よりも低い場合、患者に生存期間の予後中間を提供する段階
を含む方法。 - 患者の癌の病理学的Tステージが、pT1である、請求項1記載の方法。
- 患者の癌の病理学的Tステージが、pT2である、請求項1記載の方法。
- 患者の癌の病理学的Tステージが、pT3又はpT4である、請求項1記載の方法。
- 患者の癌の病理学的Nステージが、pN0である、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- 患者の癌の病理学的Nステージが、pN1又はpN2である、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- 患者が、ステージIの癌を有する患者である、請求項1記載の方法。
- 患者が、ステージII又はIIIの癌を有する患者である、請求項1記載の方法。
- 腫瘍組織試料が、(i)全体的原発性腫瘍試料(全体として)、(ii)腫瘍巣試料、(iii)腫瘍切片全体の間質試料、及び(iv)腫瘍誘導型リンパ構造試料からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか記載の方法。
- CD8+細胞が、腫瘍切片全体の間質試料中から定量される、請求項1〜8のいずれか記載の方法。
- 固形癌が、肺癌、結腸直腸癌又は乳癌である、請求項1〜10のいずれか記載の方法。
- 固形癌が、肺癌である、請求項11記載の方法。
- 固形癌が、非小細胞肺癌である、請求項12記載の方法。
- 生存期間が、疾患特異的生存期間(DSS)、無病生存期間(DFS)又は全生存期間(OS)である、請求項1〜13のいずれか記載の方法。
- a)請求項1〜14のいずれか記載の予後判定方法を用いて生存期間の予後不良の患者を特定する段階、及び
b)特定された患者を抗癌化合物で処置する段階
を含む、固形癌を患う患者をアジュバント療法によって処置するための方法における使用のための抗癌化合物。
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