JP2012512904A - 治療薬の送達のための薬物送達装置 - Google Patents
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Abstract
非生体吸収性ポリマー構造と活性剤を含む組成物とを含む薬物送達装置を発見した。この薬物送達装置は、他の疾患および病気の中でも眼の病気を治療するために使用することができる。さらに、薬物送達装置を埋め込むことを含む、眼の病気の治療方法を発見した。この装置は、活性剤をQ=0.001×N×Cの速度で放出する。式中、Cは、活性剤の局所的有効濃度(ミリグラム/mL)であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、N=0.01〜0.5であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、N=0.5〜5である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、2008年12月18日に出願された同時係属中の米国特許出願公開第12/337,898号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2008年12月18日に出願された同時係属中の米国特許出願公開第12/337,898号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、治療薬の徐放のための埋め込み型薬物送達装置に関する。特に、本発明は、様々な疾患および病気を治療するための、組織埋め込み用の非生分解性薬剤溶出式取り出し可能な装置に関する。より詳細には、限定されるものではないが、本装置は、緑内障および高眼圧症の治療のための医薬品の上強膜への埋め込みおよび送達に非常に適している。
治療薬および医薬品の送達は、1つの普遍的な解決法のない複雑な問題である。多くの慢性疾患および病気は、経口薬によって効果的に治療することができるが、副作用、患者の飲み忘れおよび他の要因によって、高い確率で、勧められた治療を履行できない場合が多い。そのような場合、患者の予後は、薬物投与計画を単純化する徐放製剤(例えば、子宮内膜症のためのLupron Depot(登録商標))を使用して改善することができる。
可能であれば、1つの臓器または局所組織にのみ影響を与える疾患および病気は、好ましくは局所投与によって治療される。これにより、比較的高濃度の治療薬を最も必要とされる部位に投与することができ、かつ最小の全身曝露が可能になる。しかし、皮膚や毛包に関しては、直接アクセス可能な組織が比較的少なく、口腔、鼻腔および泌尿生殖器腔および眼が治療薬の直接投与の候補である。内臓に対する治療薬の直接投与は、より困難であるが、いくつかの種類の腫瘍の治療では有用である。
特に眼の病気の治療では、多くの薬物は、現在のところ、点眼液として眼に局所的に送達される。眼の疾患および病気の治療での点眼液の成功にも関わらず、局所点眼液による治療には、多くの欠点がある。
点眼液の顕著な欠点は、医薬品が治療的に有効な濃度で等張緩衝液に溶解可能であり、かつ18ヶ月以上の間、溶液中で化学的に安定でなければならないという点である。しかし、有用な治療薬の水性製剤への溶解度は、有効な治療に必要とされる濃度よりもはるかに低い場合が多い。これは、時として様々な賦形剤の添加によって補正することができるが、これにより、製剤の複雑性を増加させ、点眼液の耐性を減少させる場合が多い。
点眼液の第2の限界は、鼻涙排液による治療薬の眼の表面からの急速なクリアランスである。これにより、化合物の大部分が、それが必要とされない場所であって実際には高濃度の薬剤が有害な作用を与え得る鼻の内部に送達されてしまう。
点眼液の使用に対する第3の限界は、眼に局所的に投与された場合、多くの治療的に有益な薬剤が局所刺激を引き起こすことが観察されることである。眼の角膜は、化学品の投与に対して非常に感受性が高い。この刺激の可能性は、刺激がなければ有益な多くの治療薬の使用を著しく制限する。
点眼液の第4の限界は、経口、舌下、経鼻または直腸送達経路によって服用される全身薬物にも当てはまるが、定期的に治療薬を繰り返し投与しなければならないことである。点眼液は、1日につき4回のように頻繁に投与を繰り返さなければならない可能性があり、最も良い薬剤であっても、毎日繰り返し投与しなければならない。多くの個人(特に年輩者)にとって、この頻繁な投与は負担であり、その結果、投与計画が履行されず、治療の治療的価値を低下させてしまう。
点眼液送達のこれらの欠点に対処するために、研究者らは、より長期間にわたる局所送達を提供することを目的とした様々な装置を提案している。Wongに付与された米国特許第5,824,072号は、不透水性ポリマー・マトリックスから標的組織に拡散する医薬品を含有する非生分解性インプラントを開示している。このインプラントは、涙液膜内または外科的に誘導された無血管領域に配置されるか、硝子体に直接連通して配置される。
Gwonらに付与された米国特許第5,476,511号は、眼の結膜下に配置するためのポリマー・インプラントを開示している。このインプラントは、年齢に関係する黄斑変性症(AMD)の治療のための血管新生阻害剤を送達するのに有用であると主張されている。この医薬品も、インプラントの不透水性ポリマー・マトリックスから拡散する。
Astonらに付与された米国特許第5,773,019号は、ブドウ膜炎の治療のためのステロイド、およびシクロスポリンなどの免疫抑制薬の送達のための非生分解性インプラントを開示しており、この薬剤も、インプラントの不透水性ポリマー・マトリックスから拡散する。
Zaffaroniに付与された米国特許第3,854,480号は、薬物の通過に対して透過性の外側ポリマー膜によって包囲された固い薬物粒子を含有する固い内側マトリックス製剤を有する薬物送達システムを開示している。内側マトリックスおよび外側壁が薬物の通過に対して透過性であると主張されているが、この特許は、外側膜の拡散速度を内側マトリックスの速度の10%以下にする必要がある。
Shellらに付与された米国特許第4,281,654号およびGaleらに付与された米国特許第4,190,642号はどちらも、緑内障を治療するためにβ遮断薬、またはエピネフリンおよびピロカルピンの組み合わせのいずれか一方を眼に送達するように設計されたマトリックス・ポリマー系を開示している。Galeらは、薬物を100ミクロン以下の粒径に微粒子化し、次いで、これを、薬物を含有する異なった空胴も薬物含有外層も有さないポリマー・マトリックス全体から分散させる。さらに、ShellおよびGaleはどちらも、浸透圧によって形成される破裂によって薬物を放出するために、これらの小さいデポ剤を包囲する壁を浸透圧によって破裂しなければならない。
上で参照した特許および公開公報は、参照により本明細書に組み込まれる。
一側面では、本発明は、活性剤を含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
別の側面では、本発明は、活性剤を含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が、活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび活性剤が透過する部分生体侵食性(partially-bioerodible)膜を含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
なおさらなる側面では、本発明は、中性のpHにおいてリン酸緩衝食塩水への溶解度が約50マイクログラム/mL超である活性剤を含んでなる単一の圧縮ペレットを含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が、活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび活性剤が透過する律速透水性ポリマーを含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
さらに別の側面では、本発明は、不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を有し、該透過性膜が長い時間にわたって上強膜からの(episclerally)活性剤の放出を制御する薬物送達装置を提供することができる。
さらなる側面では、本発明は、他の疾患および病気の中でも眼の病気を治療するための該薬物送達装置の使用方法を提供することができる。いくつかの態様では、該薬物送達装置は眼の病気によって影響を受ける組織またはその近くに埋め込まれる。
別の側面では、本発明は、活性剤を含む薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含んでなる眼の病気の治療方法を提供することができ、ここで、該活性剤は、Q=0.001×N×Cの速度で放出され、式中、Cは、該活性剤の局所的に有効な濃度(ミリグラム/mL)であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、N=0.01〜0.5であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、N=0.5〜5である。
本発明の薬物送達装置は、活性剤(図1および図2における2)を含む組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を含む。薬物送達装置が体の所望の部分に埋め込まれると、活性剤はポリマー構造から放出される。
非生体吸収性ポリマー構造は、図1に示す一態様では、(1)水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含み、混合物の約0重量%〜約50重量%または約10重量%〜約30重量%が水溶性ポリマーである。好適には、体内に埋め込まれている場合、水溶性ポリマーが溶解し、かつ活性剤が放出される多孔性非生体吸収性ポリマー構造を残すように、薬物送達装置は、少なくとも部分的に生体侵食する(bioerode)。ポリマー構造は、本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約20マイクロメートル〜約800マイクロメートル、約40マイクロメートル〜約500マイクロメートル、または約50マイクロメートル〜約250マイクロメートルの厚さを有する。
非水溶性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル(EVA)、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)またはそれらの混合物から選択されてもよい。好適には、非水溶性ポリマーはEVAである。酢酸ビニル含有量は、約9重量%〜約50重量%の範囲であってもよい(EVA−9−50)。一態様では、酢酸ビニル含有量は約40重量%である(EVA−40)。他の好適な非水溶性ポリマーは当業者に知られている。
水溶性ポリマーは、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリジオキサノンまたはそれらの混合物から選択されてもよい。他の好適な水溶性ポリマーは当業者に知られている。
あるいは、図2に示す一態様では、非生体吸収性ポリマー構造は、(3)不透過性ポリマーおよび(4)部分生体侵食性膜を含む。好適には、ポリマー構造の約0重量%〜約50重量%または約10重量%〜約30重量%が部分生体侵食性膜である。不透過性ポリマーは活性剤の通過を許容せず、本装置に機械的強度を与える。不透過性ポリマーは本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約50マイクロメートル〜約800マイクロメートルまたは約100マイクロメートル〜約250マイクロメートルの厚さを有する。部分生体侵食性膜は本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約20マイクロメートル〜約800マイクロメートルまたは約40マイクロメートル〜約500マイクロメートルの厚さを有する。
好適な不透過性ポリマーとしては、EVA−9−50、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透過性ポリマーは当業者に知られている。
いくつかの態様では、部分生体侵食性膜は不透過性ポリマーおよび生体侵食性ポリマーを含む。好適には、部分生体侵食性膜は約0重量%〜約50重量%の生体侵食性ポリマーを含有する。好適な生体侵食性ポリマーとしては、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリジオキサノンまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な生体侵食性ポリマーは当業者に知られている。
同様に図2に包含されている別の態様では、非生体吸収性ポリマー構造は(3)不透過性ポリマーおよび(5)律速透水性ポリマーを含む。好適には、ポリマー構造は約0重量%〜約50重量%の律速透水性ポリマーまたは約10重量%〜約30重量%の律速透水性ポリマーを含有する。不透過性ポリマーは活性剤の通過を許容せず、本装置に機械的強度を与える。不透過性ポリマーは本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約50マイクロメートル〜約800マイクロメートルまたは約100マイクロメートル〜約250マイクロメートルの厚さを有する。
好適な不透過性ポリマーとしては、EVA−9−50、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透過性ポリマーは当業者に知られている。
律速透水性ポリマーは、活性剤および水または組織液の通過を許容するポリマーである。このポリマーの組成および/または厚さによって、薬物送達装置からの放出速度が決まる。透水性ポリマーは、非常に遅い速度で水の(2)薬物コア内への通過のみを許容する限られた透水性を有する。水がポリマーを透過して封入された(2)薬物コア内に入ると、その溶解限度まで活性剤を溶解する溶媒として機能する。従って、活性剤は、好適には低いまたは適度な溶解度を有する。一態様では、活性剤の大部分が固い圧縮形態を維持し、かつ溶解した水性部分の濃度がその溶解限度に維持されるため、クリアランス速度がその環境において十分であれば、ポリマー全体の濃度勾配は実質的に一定のままとなる。理論に縛られたくはないが、一態様では、上記機構によって、このポリマーは、活性剤の少なくとも約70%〜最大で約95%が薬物送達装置から放出されるまで活性剤を実質的に一定の速度で放出することができる律速段階を提供することができる。律速透水性ポリマーは、本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約20マイクロメートル〜約500マイクロメートルの厚さを有する。
好適な律速透水性ポリマーは、酢酸ビニル含有量が約26重量%〜約80重量%のエチレン酢酸ビニル(EVA−26−80)またはビニルアルコール含有量が約40重量%〜約80重量%のエチレンビニルアルコール(EVOH−40−80)から選択されてもよい。好適な律速透水性ポリマーは、親水性部分が水または組織液の通過を許容し、かつ疎水性部分が律速障壁を提供するために透水性を制限する、疎水性および親水性モノマーの両方を有するコポリマーであってもよい。他の好適な律速透水性ポリマーは当業者に知られている。
いくつかの態様では、薬物送達装置は、円筒状の構造を有する。好適には、円筒状の構造は、円筒状の壁、上部および底部を含む。上部および底部は、円筒状の壁の対向側に結合されている。いくつかの態様では、円筒状の壁および上部は不透過性ポリマーを含み、底部は部分生体侵食性膜または律速透水性ポリマーを含む。他の態様では、薬物送達装置は、球状、管状、ロッド状などにすることができる。
いくつかの態様では、非生体吸収性ポリマー構造は、顔料を含有する。顔料は、場合により不透過性ポリマーに混入される。好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料、フルオレセインおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスに参照番号CI77,891としてコード化されているルチルまたはアナターゼ型二酸化チタン;参照番号CI77,499、77,492および77,491としてコード化されている黒色、黄色および赤褐色酸化鉄;マンガンバイオレット(CI77,742);群青(CI77,007);酸化クロム(CI77,288);水酸化クロム(CI77,289);フェリックブルー(ferric blue)(CI77,510)およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
本発明で有用な有機顔料およびレーキとしては、D&C赤色19号(CI45,170)、D&C赤色9号(CI15,585)、D&C赤色21号(CI45,380)、D&C橙色4号(CI15,510)、D&C橙色5号(CI45,370)、D&C赤色27号(CI45,410)、D&C赤色13号(CI15,630)、D&C赤色7号(CI15,850)、D&C赤色6号(CI15,850)、D&C黄色5号(CI19,140)、D&C赤色36号(CI12,085)、D&C橙色10号(CI45,425)、D&C黄色6号(CI15,985)、D&C赤色30号(CI73,360)、D&C赤色3号(CI45,430)、コチニールカルミン(Cochineal Carmine)(CI75,570)をベースとする染料またはレーキおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
本発明で有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタンまたはオキシ塩化ビスマスで被覆された雲母などの白色真珠光沢顔料;酸化鉄で被覆されたチタン雲母、フェリックブルーまたは酸化クロムなどで被覆されたチタン雲母、上記種類の有機顔料で被覆されたチタン雲母などの有色真珠光沢顔料;オキシ塩化ビスマスをベースとするものおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
さらなる態様では、薬物送達装置は、不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を含み、透過性膜は、上強膜により長い時間をかけて活性剤の放出を制御する。
活性剤の約70%〜約90%は、好適には約30日〜約5年の期間をかけて薬物送達装置から放出される。あるいは、活性剤の約70%〜約90%が、約30日〜約2年、約30日〜約1年、約30日〜約90日、約1年〜約5年、または約1年〜約2年の期間をかけて放出される。
いくつかの態様では、活性剤は、約0.0001マイクログラム/時間〜約200マイクログラム/時間、約0.0001マイクログラム/時間〜約30マイクログラム/時間、約0.001マイクログラム/時間〜約30マイクログラム/時間、または約0.001マイクログラム/時間〜約10マイクログラム/時間の速度で薬物送達装置から放出される。
好適には、活性剤の放出速度は、活性剤の少なくとも約70%〜最大で約95%が薬物送達装置から放出されるまで、直線性から実質的に逸脱しない(すなわち、約5%を超えて直線性から逸脱しない)。
あるいは、活性剤の約2%〜約90%が薬物送達装置から放出され、その際の、直線性回帰の決定係数(Rの2乗すなわちR2)は、少なくとも約0.95である。
投薬量は、所望の効果を達成するために、使用されている活性剤、治療されている患者、治療されている病気、治療されている病気の重症度、投与経路などに基づいて変動してもよい。
投薬量は、所望の効果を達成するために、使用されている活性剤、治療されている患者、治療されている病気、治療されている病気の重症度、投与経路などに基づいて変動してもよい。
本発明の薬物送達装置は、眼の病気(緑内障、高眼圧症、眼の炎症、ブドウ膜炎、黄斑変性症、網膜変性疾患、眼腫瘍、眼のアレルギーおよびドライアイなど)、局所性真菌感染、局所性細菌感染、皮膚炎、末梢神経障害、アレルギー性および他の皮疹、およびT細胞リンパ腫の局所性発疹を含む様々な病気を治療するために使用することができる。本発明の薬物送達装置のいくつかは眼圧の低下にも有用である。眼の病気の治療だけでなく、本発明は、肺、膵臓、肝臓、腎臓、結腸および脳の腫瘍を含む様々な種類の固形腫瘍に対する治療薬の局所送達のために使用することができる。
本装置は、避妊薬および心血管、代謝、免疫および神経疾患を治療するための薬剤の送達を含む治療薬の全身送達のために、皮下、筋肉内または腹膜内に埋め込むこともできる。薬物送達装置は、病気によって影響を受ける組織またはその近くに埋め込んでもよい。本発明の薬物送達装置は、好適には眼の組織に埋め込まれる。いくつかの態様では、薬物送達装置は、ポリマー構造の透過性部分が強膜に面した状態で上強膜に埋め込まれる(結膜と強膜との間に挿入される)。
いくつかの態様では、本発明は、活性剤を含む組成物を含有する薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含む眼の病気の治療方法である。ここで、活性剤は、Q=0.001×N×Cの速度で放出され、式中、Cは、活性剤の局所的に有効な濃度(ミリグラム/mL)であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、N=0.01〜0.5であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、N=0.5〜5である。この方程式を用いて、局所的有効濃度が1.5ミリグラム/時間の非プロスタグランジン活性剤(例えば、ブリモニジン塩)または5ミリグラム/時間の非プロスタグランジン活性剤(例えば、チモロール塩)をそれぞれ、0.75〜7.5マイクログラム/時間または2.5〜20マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。同様の手法を用いて、局所的有効濃度が0.05ミリグラム/時間のプロスタグランジン活性剤(例えば、ラタノプロスト)または0.04ミリグラム/時間のプロスタグランジン活性剤(例えば、トラボプロスト)をそれぞれ、0.0005〜0.025マイクログラム/時間または0.0004〜0.02マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
ブリモニジンまたはその塩は、約0.05〜約60マイクログラム/時間、約0.75〜約7.5マイクログラム/時間、約0.05〜約10マイクログラム/時間、約0.05〜約5マイクログラム/時間、約0.05〜約4マイクログラム/時間、約0.3〜約60マイクログラム/時間、0.1〜約10マイクログラム/時間、または0.7〜約2.5マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。ブリモニジン遊離塩基は、約0.05〜約4マイクログラム/時間、0.7〜約2.5マイクログラム/時間、または0.7〜約2.5マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。酒石酸ブリモニジンは、約0.3〜約60マイクログラム/時間、または0.1〜約10マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
チモロールまたはその塩は、約0.1〜約50マイクログラム/時間、約1〜約50マイクログラム/時間、約2.5〜約20マイクログラム/時間、約0.1〜約20マイクログラム/時間、約0.5〜約5マイクログラム/時間、または約12〜約18マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。マレイン酸チモロールは、約1〜約50マイクログラム/時間、約0.5〜約5マイクログラム/時間、または約12〜約18マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸またはその塩は、約0.0001〜約5マイクログラム/時間、約0.0005〜約0.025マイクログラム/時間、約0.04〜約5マイクログラム/時間、約0.0001〜約0.05マイクログラム/時間、約0.001〜約0.05マイクログラム/時間、または約0.04〜約5マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。ラタノプロストのアルギニン塩は、約0.04〜約5マイクログラム/時間、または約0.0001〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。ラタノプロスト(ラタノプロスト遊離酸のイソプロピルエステル)は、約0.001〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸またはその塩は、約0.0001〜約0.05マイクログラム/時間、約0.0004〜約0.02マイクログラム/時間、約0.0001〜約0.05マイクログラム/時間、または約0.001〜約0.02マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。トラボプロスト(トラボプロスト遊離酸のイソプロピルエステル)は、約0.001〜約0.02マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
ドルゾラミドまたはその塩は、約0.1〜約2マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
エタクリン酸またはその塩は、約5〜約50マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
エタクリン酸またはその塩は、約5〜約50マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
AR−102、AR−102遊離酸またはその塩は、約0.0005〜約0.7マイクログラム/時間、約0.04〜約0.7マイクログラム/時間、または約0.0005〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。AR−102遊離酸は、約0.04〜約0.7マイクログラム/時間、または約0.0005〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
デキサメタゾンまたはその塩は、約0.1〜約200マイクログラム/時間、約0.1〜約3マイクログラム/時間、約0.1〜約5マイクログラム/時間、または約2〜約200マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。リン酸デキサメタゾンナトリウムは、約2〜約200マイクログラム/時間、または約0.1〜約5マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸またはその塩は、約0.0005〜約0.1マイクログラム/時間、または約0.002〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出するように設計してもよい。
活性剤は、所望の病気を治療するのに適した任意の活性剤であってもよい。様々な態様では、活性剤は、低い溶解度、適度な溶解度または高い溶解度を有する活性剤であってもよい。「低い溶解度」とは、pH=7.2〜7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)に300マイクログラム/mL以下の溶解度を意味する。例としては、シクロスポリンA、ロバスタチン、アトルバスタチン、デキサメタゾンおよびトラボプロストイソプロピルエステル、ラタノプロストイソプロピルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。「適度な溶解度」とは、pH=7.2〜7.4のPBSに300マイクログラム/mL超であるが1000マイクログラム/mL未満の溶解度を意味する。例としては、ラタノプロスト遊離酸(PBSに0.8mg/mL)、酒石酸ブリモニジン(pH7.7の水に0.6mg/mL)およびブリモニジン遊離塩基(PBSに0.36mg/mL)が挙げられるが、これらに限定されない。「高い溶解度」とは、pH=7.2〜7.4のPBSに1000マイクログラム/mL以上の溶解度を意味する。例としては、アセタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、マレイン酸チモロールおよびエタクリン酸ナトリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
眼の病気に対しては、活性剤は、好適には7−((1R,2R,3R,5S)−2−((R)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル)ヘプタン酸3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル(AR−102)、7−((1R,2R,3R,5S)−2−((R)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル)ヘプタン酸(AR−102遊離酸)、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールまたはその塩である。他のプロスタグランジンおよび他のGタンパク質共役受容体リガンド、抗真菌薬、抗生物質、キナーゼ阻害剤、チャンネル遮断薬、再摂取阻害剤および輸送体阻害剤を含む酵素阻害剤などの他の好適な眼の活性剤は当業者に知られている。
いくつかの態様では、本組成物は本質的に活性剤からなる。他の態様では、本組成物は担体および以下に述べる他の成分などの賦形剤も含む。本組成物は単一の圧縮ペレットの形態であってもよい。
本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術および組成については、以下の参考文献に記載されている:Modern Pharmaceutics(現代の薬剤学)第9章および10章、Banker & Rhodes編(1979年);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(医薬剤形:錠剤)(1981年);およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(医薬剤形入門)第2版(1976年)。薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science(レミントンの製薬科学)第16版に記載されている。
好適な担体としては、リン酸緩衝食塩水(PBS)、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびE油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸PPG−2ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油およびそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
また、本組成物は、a)希釈剤、b)結合剤、c)酸化防止剤、d)溶媒、e)湿潤剤、f)界面活性剤、g)軟化剤、h)保湿剤、i)増粘剤、j)粉末、k)デキストラン(特にデキストラン70)などの糖もしくは糖アルコール、l)セルロースもしくはその誘導体、m)塩およびn)EDTA二ナトリウム(エデト酸二ナトリウム)のうちの1つまたは複数を含有していてもよい。
成分a)は希釈剤である。固体剤形に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖;プロピレングリコールなどのジオール;炭酸カルシウム;炭酸ナトリウム;グリセリンなどの糖アルコール;マンニトール;およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の希釈剤の量は、典型的には約0〜約90%である。
成分b)は結合剤である。固体剤形に適した結合剤としては、ポリビニルピロリドン;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの澱粉;ゼラチン;トラガカント;およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の結合剤の量は、典型的には約0〜約25%である。
成分c)は、ブチルヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチルヒドロキシトルエン(「BHT」)、ビタミンCおよびビタミンEなどの酸化防止剤である。本組成物中の酸化防止剤の量は、典型的には約0〜約15%である。
成分d)は、水、エチルアルコール、2−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの組み合わせなどの溶媒である。本組成物中の成分d)の量は、典型的には約0%〜約95%である。溶媒を使用してもよいが、本発明の発見の1つは、実質的に直線状の活性剤の送達を保証するのに溶媒を一般に必要としないことである。
成分e)は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドなどの湿潤剤である。
成分f)は、レシチン、ポリソルベート80およびラウリル硫酸ナトリウム、ならびにデラウェア州ウィルミントンのAtlas Powder社製のトウィーン(登録商標)などの界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook(CTFA化粧品成分ハンドブック)1992年、587〜592頁;Remington's Pharmaceutical Sciences(レミントンの製薬科学)第15版、1975年、335〜337頁;およびMcCutcheon's Volume 1(マカッチャンの第1巻)、Emulsifiers & Detergents(乳化剤及び洗剤)、1994年、北米版、236〜239頁に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約0%〜約5%である。
成分g)は軟化剤である。好適な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−2−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−n−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の軟化剤の量は、典型的には約0%〜約50%である。
成分h)は保湿剤である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、2−ピロリドン−5−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の保湿剤の量は、典型的には約0%〜約50%である。
成分i)は増粘剤である。本組成物中の増粘剤の量は、典型的には約0%〜約50%である。
成分j)は粉末である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾したケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、乾式シリカ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の粉末の量は、典型的には約0%〜約50%である。
成分j)は粉末である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾したケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、乾式シリカ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の粉末の量は、典型的には約0%〜約50%である。
成分m)はセルロース誘導体である。好適なセルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
成分m)は塩である。好適な塩としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬物送達装置は、キットに含まれていてもよく、本キットは、薬物送達装置および、哺乳類(特にヒト)の病状を治療するキットの使用のための情報もしくは説明書または両方を含む。情報および説明書は、言葉、画像または両方の形態などであってもよい。
本発明を説明する文脈における「1つの(a)」および「1つの(an)」および「その(the)」という用語および類似の指示対象の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むように解釈されるものとする。「含む(comprising)」「有する(having)」「含む(including)」および「含有する(containing)」という用語は、特に断りのない限り、非制限的な用語として(すなわち、「例として挙げられるが、それらに限定されない」という意味で)解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の記載は、特に明記されていない限り、単に、その範囲に含まれる別個の値のそれぞれについて個々に述べるのを省略する方法としての役割を果たすためのものであって、別個の値はそれぞれ、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で実施することができる。本明細書に提供されているあらゆる例または例示的な言葉(例えば、「〜など」)の使用は、単に本発明をより明確にするためのものであって、特に他の特許請求がなされていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの言葉も、特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示していると解釈されるべきでない。
本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい態様が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記説明を読めば当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を用いることを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法によって認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上に記載した要素の任意の組み合わせが、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含されている。
非限定的な以下の例示的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
薬物送達装置の調製のための手順は、以下の実施例に記載されている。すべての温度は摂氏である。試薬は、商業的供給源(カッコに記載)から購入したか、あるいは以下の文献の手順で調製した。
薬物送達装置の調製のための手順は、以下の実施例に記載されている。すべての温度は摂氏である。試薬は、商業的供給源(カッコに記載)から購入したか、あるいは以下の文献の手順で調製した。
実施例1:ドルゾラミド塩酸塩(高溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
透過性EVAフィルムの厚さ:40〜250マイクロメートル
溶出速度:0.1〜2マイクログラム/時間
30mgのドルゾラミド塩酸塩(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。次いで、15mgのEVA−25(酢酸ビニル含有量25%;ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮して、室温まで冷却した。このように調製した場合、このEVA−25ポリマー膜は不透水性である。この成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
透過性EVAフィルムの厚さ:40〜250マイクロメートル
溶出速度:0.1〜2マイクログラム/時間
30mgのドルゾラミド塩酸塩(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。次いで、15mgのEVA−25(酢酸ビニル含有量25%;ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮して、室温まで冷却した。このように調製した場合、このEVA−25ポリマー膜は不透水性である。この成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−40(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、150マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。このポリマーを1500psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。150マイクロメートルの厚さを有するこのように作製したポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。この円盤状の透過性膜を、EVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この薬物送達装置は30mgのドルゾラミド塩酸塩のコアからなり、上部および側面は不透過性EVA−25ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、EVA−40からなる150マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特別の設計における平均溶出速度は、0.66±0.05マイクログラム/時間であった(R2=0.9999)(図3)。
実施例2:エタクリン酸ナトリウム塩(高溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:100〜500マイクロメートル
溶出速度:5〜50マイクログラム/時間
30mgのエタクリン酸ナトリウム塩(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。このように調製した場合、このポリマー膜は不透水性であった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:100〜500マイクロメートル
溶出速度:5〜50マイクログラム/時間
30mgのエタクリン酸ナトリウム塩(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。このように調製した場合、このポリマー膜は不透水性であった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−40(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を25マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。このポリマーを200psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。このように作製した75マイクロメートルの厚さを有するポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、EVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この薬物送達装置は、30mgのエタクリン酸ナトリウム塩のコアからなり、上部および側面は、不透過性EVA−25ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、EVA−40からなる75マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特別の設計における溶出速度は、27マイクログラム/時間であり、含有されている薬剤の最大90%までゼロ次放出プロファイルを有していた(R2=0.9997)(図4)。
約20マイクログラム/時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるエタクリン酸ナトリウム塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図5に示すように、本装置によって、90%超の薬剤の溶出が達成され、約30日間の持続的な眼圧降下作用が得られた。
実施例3:AR−102遊離酸(適度な溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:120〜250マイクロメートル
溶出速度:0.04〜0.7マイクログラム/時間
4mgのAR−102遊離酸(適度な溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。8mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:120〜250マイクロメートル
溶出速度:0.04〜0.7マイクログラム/時間
4mgのAR−102遊離酸(適度な溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。8mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−40(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、200マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。このポリマーを200psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。250マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて4mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、EVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、4mgのAR−102遊離酸のコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。律速透水性ポリマーはEVA−40であり、透水性膜の厚さは250マイクロメートルであった。この特別な設計における溶出速度は、0.16マイクログラム/時間であった(R2=0.9998)(図6)。
約0.03マイクログラム/時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるAR−102遊離酸薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図7に示すように、本装置は生体内での理論上の持続期間が約7年である持続的な眼圧降下作用を提供した。
実施例4:ラタノプロストのアルギニン塩(適度な溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜300マイクロメートル
溶出速度:0.04〜5マイクログラム/時間
4mgのラタノプロストのアルギニン塩(適度な溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。8mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜300マイクロメートル
溶出速度:0.04〜5マイクログラム/時間
4mgのラタノプロストのアルギニン塩(適度な溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。8mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−40(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、150マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。このポリマーを400psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。160マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて4mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、EVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、4mgのラタノプロストのアルギニン塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。律速透水性ポリマーはEVA−40であり、透水性膜の厚さは160マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約0.01マイクログラム/時間であった(R2=0.9977)(図8)。
約0.01マイクログラム/時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図9に示すように、本装置は生体内での理論上の持続期間が約30年である約30日間の持続的な眼圧降下作用を提供した。
実施例5:デキサメタゾン(低溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:0.1〜3マイクログラム/時間
30mgのデキサメタゾン(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:0.1〜3マイクログラム/時間
30mgのデキサメタゾン(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−40(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、50マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。このポリマーを200psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。75マイクロメートル厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜を薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、30mgのデキサメタゾンのコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。律速透水性ポリマーはEVA−40であり、透水性膜の厚さは75マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、0.25マイクログラム/時間であった(R2=0.9999)(図10)。
実施例6:エチレン酢酸ビニル/デキストランフィルム
EVA/デキストランフィルムの標準的な作製方法
5,000〜670,000ダルトンの平均分子量を有するデキストラン(Fluka社)を一晩真空乾燥して、過剰な水分を除去した。0〜40%の選択した酢酸ビニル比を有するEVAペレットを細かく粉砕して、表面積を増加させた。次いで、デキストランおよびEVA−0−40を選択した重量比で密封したガラス製瓶に秤量した。ジクロロメタンをデキストラン/EVA混合物に少しずつ添加し、デキストランの凝集を防止するために、この混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を50℃まで穏やかに加熱し、EVA−25の溶解を支援するために素早く振盪した。次いで、この混合物を超音波浴に2分間入れた。この混合物を室温まで冷却し、望ましくない気泡の形成を調べた。
EVA/デキストランフィルムの標準的な作製方法
5,000〜670,000ダルトンの平均分子量を有するデキストラン(Fluka社)を一晩真空乾燥して、過剰な水分を除去した。0〜40%の選択した酢酸ビニル比を有するEVAペレットを細かく粉砕して、表面積を増加させた。次いで、デキストランおよびEVA−0−40を選択した重量比で密封したガラス製瓶に秤量した。ジクロロメタンをデキストラン/EVA混合物に少しずつ添加し、デキストランの凝集を防止するために、この混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を50℃まで穏やかに加熱し、EVA−25の溶解を支援するために素早く振盪した。次いで、この混合物を超音波浴に2分間入れた。この混合物を室温まで冷却し、望ましくない気泡の形成を調べた。
ガラス板またはシリコンウェーハを、フィルムの消失模型鋳造のための鋳造基板として使用した。この混合物を、蓋を空けて素早く基板に移した。典型的な乾燥時間は、吸湿性デキストランによる吸湿を制限するための低湿度条件下で少なくとも4時間であった。次いで、無延伸フィルムを陰圧仕様のフラスコに入れ、その雰囲気を高純度のアルゴンガスで洗浄した。次いで、空気を高真空下で一晩除去した。乾燥したフィルムを粉砕して微粉末にし、フィルム作製機内の熱圧縮によって、所望の厚さを有するデキストラン/EVAフィルムを作製した。デジタルマイクロメーターを使用して、最終的な膜厚を確認した。
実施例7:リン酸デキサメタゾンナトリウム(高溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜12kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:4
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:2〜200マイクログラム/時間
30mgのリン酸デキサメタゾンナトリウム(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜12kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:4
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:2〜200マイクログラム/時間
30mgのリン酸デキサメタゾンナトリウム(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)と平均分子量が5kDaのデキストランの混合物を、100マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、100℃まで4分間加熱した。デキストラン/EVAフィルムの重量比は1:19であった。このポリマーを200psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。120マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、30mgのリン酸デキサメタゾンナトリウムのコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。部分生体侵食性膜は、1:19の重量比で平均分子量が5kDaのデキストランおよびEVA−25であり、部分生体侵食性膜の厚さは120マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約14マイクログラム/時間であった(R2=0.9954)(図11)。
実施例8:ブリモニジン遊離塩基(低溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量:12〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:4〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:0.05〜4マイクログラム/時間
20mgのブリモニジン遊離塩基(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
デキストラン分子量:12〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:4〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:0.05〜4マイクログラム/時間
20mgのブリモニジン遊離塩基(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)と平均分子量が270kDaのデキストランの混合物を、50マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。デキストラン/EVAフィルムの重量比は1:4であった。このポリマーを400psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。65マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、20mgのブリモニジン遊離塩基のコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。部分生体侵食性膜は、1:4の重量比で平均分子量が270kDaのデキストランおよびEVA−25を用いて合成し、部分生体侵食性膜の厚さは65マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は0.7マイクログラム/時間であった(R2=0.9997)(図12)。
0.7〜2.5マイクログラム/時間の溶出速度を有する同様の設計を用いた上記パラメータに含まれるブリモニジン遊離塩基薬物送達装置を、ダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図13に示すように、本装置は生体内での予測される持続期間が少なくとも7ヶ月である約38日間の持続的な眼圧降下作用を提供した。
実施例9:D−酒石酸ブリモニジン塩(高溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜270kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:4
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:95〜150マイクロメートル
溶出速度:0.3〜60マイクログラム/時間
30mgのD−酒石酸ブリモニジン塩(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜270kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:4
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:95〜150マイクロメートル
溶出速度:0.3〜60マイクログラム/時間
30mgのD−酒石酸ブリモニジン塩(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)と平均分子量が270kDaのデキストランの混合物を、100マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、100℃まで4分間加熱した。デキストラン/EVAフィルムの重量比は1:4であった。このポリマーを200psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。125マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、30mgのD−酒石酸ブリモニジン塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。部分生体侵食性膜は、1:4の重量比で平均分子量が270kDaのデキストランおよびEVA−25であり、部分生体侵食性膜の厚さは125マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は約34マイクログラム/時間であり、最大95%までゼロ次放出プロファイルを有していた(R2=0.9948)(図14)。
実施例10:マレイン酸チモロール塩(高溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:1〜50マイクログラム/時間
30mgのマレイン酸チモロール(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
デキストラン分子量:5〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
溶出速度:1〜50マイクログラム/時間
30mgのマレイン酸チモロール(高い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)と平均分子量が5kDaのデキストランの混合物を、100マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱した。デキストラン/EVAフィルムの重量比は1:9であった。このポリマーを1500psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。100マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、30mgのマレイン酸チモロール塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。部分生体侵食性膜は、1:9の重量比で平均分子量が5kDaのデキストランおよびEVA−25であり、部分生体侵食性膜の厚さは100マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約15マイクログラム/時間であり、封入された薬剤の最大90%までゼロ次放出プロファイルを有していた(R2=0.9986)(図15)。
約12〜18マイクログラム/時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるマレイン酸チモロール塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図16に示すように、本装置によって、完全な溶出が達成され、約90日間の持続的な眼圧降下作用が得られた。
実施例11:アルブミン(高分子量の高溶解性化合物)を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量:270〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
イソチオシアン酸フルオレセイン(BSA−FITC、Fluka社)で標識した30mgのアルブミン(平均分子量:約67kDa)(高い溶解度を有する)を、1:9の重量比で非標識のアルブミンと混合し、1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
試験したパラメータ
デキストラン分子量:270〜670kDa
デキストラン/EVAフィルムの重量比:1:20〜1:3
デキストラン/EVAフィルムの厚さ:40〜150マイクロメートル
イソチオシアン酸フルオレセイン(BSA−FITC、Fluka社)で標識した30mgのアルブミン(平均分子量:約67kDa)(高い溶解度を有する)を、1:9の重量比で非標識のアルブミンと混合し、1000psiで圧縮して、直径が5mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成した。15mgのEVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱した。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
EVA−25(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)と平均分子量が670kDaのデキストランの混合物を、50マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、100℃まで4分間加熱した。デキストラン/EVAフィルムの重量比は1:4であった。このポリマーを150psiで1分間圧縮し、室温まで冷却した。85マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて6mmの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
要約すると、この装置は、10%がFITC標識アルブミンからなる30mgのアルブミンのコアからなっていた。不透過性ポリマーはEVA−25であった。部分生体侵食性膜は、1:4の重量比で平均分子量が670kDaのデキストランおよびEVA−25であり、部分生体侵食性膜の厚さは85マイクロメートルであった。データは、アルブミンが制御された速度で透過性ポリマーから放出されたことを示した。
実施例12:生体外溶出速度の一般的な測定方法
目的の公知の活性剤を含有する薬物送達装置を、PTFE製のネジ蓋を有する20mLクラスA透明ホウケイ酸ガラス瓶に入れる。次いで、この瓶に、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含まない無菌の1倍リン酸緩衝食塩水(PBS)(Mediatech社)10mLを添加する。20mLガラス瓶を、嵌合するポリマー製ラック上に配置する。次いで、ポリマー製ラックを、37℃のインキュベーター内に60Hzに設定された調節可能な無限持続性の回転振とう機上に配置する。所定の時点でインキュベートした溶液1〜2mLをその瓶からサンプリング瓶に移し、残りの溶液を吸引する。所定の時間間隔は通常48または72時間であり、目標溶出速度および活性剤のPBSへの最大溶解度によって変更される場合もある。10mLの新しいPBSを20mL瓶に添加し、この瓶をインキュベーターに戻す。一般に、活性剤の濃度は、シンク条件の近くになるように、そのPBSへの最大溶解度の10%未満に維持される。
目的の公知の活性剤を含有する薬物送達装置を、PTFE製のネジ蓋を有する20mLクラスA透明ホウケイ酸ガラス瓶に入れる。次いで、この瓶に、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含まない無菌の1倍リン酸緩衝食塩水(PBS)(Mediatech社)10mLを添加する。20mLガラス瓶を、嵌合するポリマー製ラック上に配置する。次いで、ポリマー製ラックを、37℃のインキュベーター内に60Hzに設定された調節可能な無限持続性の回転振とう機上に配置する。所定の時点でインキュベートした溶液1〜2mLをその瓶からサンプリング瓶に移し、残りの溶液を吸引する。所定の時間間隔は通常48または72時間であり、目標溶出速度および活性剤のPBSへの最大溶解度によって変更される場合もある。10mLの新しいPBSを20mL瓶に添加し、この瓶をインキュベーターに戻す。一般に、活性剤の濃度は、シンク条件の近くになるように、そのPBSへの最大溶解度の10%未満に維持される。
サンプリング瓶中のこの溶液の濃度は、いくつかの(通常8つよりも多い)異なる公知の濃度の同じ活性剤から得られる検量線を用いて測定される。溶出される活性剤の総量はインキュベーション溶液の最初の体積から測定され、溶出速度はインキュベーション時間に基づいて算出される。
実施例13:ビマトプロスト(低溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜500マイクロメートル
溶出速度:0.005〜0.3マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.002〜0.1マイクログラム/時間
4mgのビマトプロスト(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成する。8mgのEVA−25(Sigma社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填する。
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:40〜500マイクロメートル
溶出速度:0.005〜0.3マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.002〜0.1マイクログラム/時間
4mgのビマトプロスト(低い溶解度を有する)を1000psiで圧縮して、直径が3mmで厚さが1mmの圧縮薬物ペレットを形成する。8mgのEVA−25(Sigma社)を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填する。
EVA−40を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、75℃まで4分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で1分間圧縮し、室温まで冷却する。40〜500マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて4mmの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
要約すると、この装置は、4mgのビマトプロストのコアからなる。上部および側面は、不透過性EVA−25ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、EVA−40からなる40〜500マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性ポリマーの厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
実施例14:ラタノプロストイソプロピルエステル(低溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:300〜1000マイクロメートル
溶出速度:0.005〜0.3マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.001〜0.05マイクログラム/時間
8mgのEVA−25を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、4mgのラタノプロストイソプロピルエステル(低い溶解度を有する)をEVA−25カップに充填する。
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:300〜1000マイクロメートル
溶出速度:0.005〜0.3マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.001〜0.05マイクログラム/時間
8mgのEVA−25を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、4mgのラタノプロストイソプロピルエステル(低い溶解度を有する)をEVA−25カップに充填する。
EVA−40を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、75℃まで4分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で1分間圧縮し、室温まで冷却する。300〜800マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて4mmの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
要約すると、この装置は4mgのラタノプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透過性EVA−25ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、EVA−40からなる40〜500マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性ポリマーの厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
実施例15:トラボプロストイソプロピルエステル(低溶解性薬物)を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:300〜750マイクロメートル
溶出速度:0.001〜0.04マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.001〜0.02マイクログラム/時間
8mgのEVA−25を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、4mgのトラボプロストイソプロピルエステル(低い溶解度を有する)をEVA−25カップに充填する。
提案されるパラメータ
EVAフィルムの厚さ:300〜750マイクロメートル
溶出速度:0.001〜0.04マイクログラム/時間
好ましい溶出速度:0.001〜0.02マイクログラム/時間
8mgのEVA−25を特注の押し型機に充填し、100℃まで1分間加熱する。このポリマーを100psiで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、4mgのトラボプロストイソプロピルエステル(低い溶解度を有する)をEVA−25カップに充填する。
EVA−40を好適なスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、75℃まで4分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で1分間圧縮し、室温まで冷却する。300〜800マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて4mmの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をEVA−25「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この2種類のポリマーを特注の押し型機を用いて90℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
要約すると、この装置は4mgのトラボプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透過性EVA−25ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、EVA−40からなる40〜500マイクロメートルの透過性膜である。
実施例16:非ステロイド性抗炎症薬を含有する薬物送達装置
本発明の薬物送達装置は、図17〜図19のフローチャートおよび表を用いて、所定の速度で選択した活性剤を放出するように設計することができる。好適には、透水性膜としてのEVA−40および不透水性膜としてのEVA−25を用いて、あるいは活性剤を所定の速度で放出できない場合には部分生体侵食性膜を用いて開始する。当業者であれば、膜の組成および厚さを上に示した同様の実験手順を用いて容易に特定することができる。
本発明の薬物送達装置は、図17〜図19のフローチャートおよび表を用いて、所定の速度で選択した活性剤を放出するように設計することができる。好適には、透水性膜としてのEVA−40および不透水性膜としてのEVA−25を用いて、あるいは活性剤を所定の速度で放出できない場合には部分生体侵食性膜を用いて開始する。当業者であれば、膜の組成および厚さを上に示した同様の実験手順を用いて容易に特定することができる。
Claims (83)
- 活性剤を含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。 - 前記装置が体内に埋め込まれている場合、前記水溶性ポリマーが溶解して、前記活性剤が放出される多孔性構造を残すように、少なくとも部分的に生体侵食する、請求項1に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が眼の活性剤である、請求項1または2に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、AR−102、AR−102遊離酸、ドルゾラミド塩酸塩、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記非水溶性ポリマーが、EVA−9−50、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン(PTFE)からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記水溶性ポリマーが、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭酸トリメチレン)およびポリジオキサノンからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記ポリマー構造が約20マイクロメートル〜約800マイクロメートルの厚さを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、約0.0001〜約30マイクログラム/時間の速度で薬物送達装置から放出される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 活性剤の放出速度が、活性剤薬物の少なくとも約70%〜最大で約95%が送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤の約70%〜約90%が約30日〜約5年以内に薬物送達装置から放出される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 活性剤を含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ該活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび該活性剤が透過する部分生体侵食性膜を含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。 - 前記活性剤が眼の活性剤である、請求項11に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、AR−102、AR−102遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項11または12に記載の薬物送達装置。
- 前記不透過性ポリマーが、EVA−9−50、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン(PTFE)からなる群から選択される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記部分生体侵食性膜が、不透過性ポリマーおよび生体侵食性ポリマーを含む混合物を含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記生体侵食性ポリマーが、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭酸トリメチレン)およびポリジオキサノンからなる群から選択される、請求項15に記載の薬物送達装置。
- 前記不透過性ポリマーが、約50マイクロメートル〜約800マイクロメートルの厚さを有する、請求項11〜16のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記部分生体侵食性膜が、約20マイクロメートル〜約800マイクロメートルの厚さを有する、請求項11〜17のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記薬物送達装置が、不透過性ポリマーを含む円筒状の壁と、該円筒状の壁に結合された不透過性ポリマーを含む上部と、該円筒状の壁に結合された部分生体侵食性膜を含む底部とを含む円筒状の構造を有する、請求項11〜18のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤薬物が、約0.0001〜約30マイクログラム/時間の速度で送達装置から放出される、請求項11〜19のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 活性剤の放出速度が、活性剤薬物の少なくとも約70%〜最大で約95%が送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項11〜20のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤の約70〜約90%が約30日〜約5年以内に薬物送達装置から放出される、請求項11〜21のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 中性のpHにおいてリン酸緩衝食塩水への溶解度が約50マイクログラム/mL超である活性剤を含む単一の圧縮ペレットを含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ該活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび該活性剤が透過する律速透水性ポリマー含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。 - 前記活性剤が眼の活性剤である、請求項23に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、AR−102、AR−102遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項23または24に記載の薬物送達装置。
- 前記不透過性ポリマーが、EVA−9−50、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン(PU)、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン(PE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリスルホン(PSF)、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン(PTFE)からなる群から選択される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記透水性ポリマーが、EVA35−80およびエチレンビニルアルコール9−80からなる群から選択される、請求項23〜26のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記不透水性ポリマーが、約50マイクロメートル〜約800マイクロメートルの厚さを有する、請求項23〜27のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記透水性ポリマーが、約20マイクロメートル〜約500マイクロメートルの厚さを有する、請求項23〜28のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記薬物送達装置が、不透過性ポリマーを含む円筒状の壁と、該円筒状の壁に結合された不透過性ポリマーを含む上部と、該円筒状の壁に結合された部分生体侵食性膜を含む底部とを含む円筒状の構造を有する、請求項23〜29のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 少なくとも約0.95のR2で活性剤の約5%〜約80%が薬物送達装置から放出される、請求項23〜30のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、約0.0001〜約30マイクログラム/時間の速度で薬物送達装置から放出される、請求項23〜31のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 活性剤の放出速度が、活性剤の少なくとも約70%〜最大で約95%が薬物送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項23〜32のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤の約70〜約90%が、約30日〜5年以内に薬物送達装置から放出される、請求項23〜33のいずれか1項に記載の薬物送達装置。
- 不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を含み、該透過性膜が長い時間にわたって上強膜からの該活性剤の放出を制御する、薬物送達装置。
- 前記活性剤が眼の活性剤である、請求項35に記載の薬物送達装置。
- 前記活性剤が、AR−102、AR−102遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項35または36に記載の薬物送達装置。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の薬物送達装置を、病気によって影響を受けた組織またはその近くに埋め込むことを含む、眼の病気の治療方法。
- 前記眼の病気が高眼圧症または緑内障である、請求項38に記載の方法。
- 前記薬物送達装置が上強膜に埋め込まれる、請求項38に記載の方法。
- 活性剤を含む薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含み、該活性剤が、0.0001〜約200マイクログラム/時間の速度で放出される、眼の病気の治療方法。
- 前記活性剤が0.0001〜約30マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤が約0.001マイクログラム/時間〜約30マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤が約0.001マイクログラム/時間〜約10マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約0.05マイクログラム/時間〜約60マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約0.75マイクログラム/時間〜約7.5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がブリモニジン遊離塩基であり、約0.05マイクログラム/時間〜約4マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がD−酒石酸ブリモニジンであり、約0.3マイクログラム/時間〜約60マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約0.05マイクログラム/時間〜約10マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がブリモニジンであり、約0.05マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がD−酒石酸ブリモニジンであり、約0.1マイクログラム/時間〜約10マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項45に記載の方法。
- 前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約0.1マイクログラム/時間〜約50マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約2.5マイクログラム/時間〜約20マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項52に記載の方法。
- 前記活性剤がマレイン酸チモロールであり、約1マイクログラム/時間〜約50マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項52に記載の方法。
- 前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約0.1マイクログラム/時間〜約20マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項52に記載の方法。
- 前記活性剤がマレイン酸チモロールであり、約0.5マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項52に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、またはその塩であり、約0.0001マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロストまたはその塩であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.025マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩であり、約0.04マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロストであり、約0.001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロスト遊離酸またはその塩であり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩であり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がラタノプロストであり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項57に記載の方法。
- 前記活性剤がトラボプロスト、トラボプロスト遊離酸またはその塩であり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がトラボプロストまたはその塩であり、約0.0004マイクログラム/時間〜約0.02マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項64に記載の方法。
- 前記活性剤がトラボプロストであり、約0.001マイクログラム/時間〜約0.02マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項64に記載の方法。
- 前記活性剤がトラボプロスト遊離酸またはその塩であり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項64に記載の方法。
- 前記活性剤がトラボプロストであり、約0.0001マイクログラム/時間〜約0.05マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項64に記載の方法。
- 前記活性剤がドルゾラミド塩酸塩であり、約0.1マイクログラム/時間〜約2マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がエタクリン酸ナトリウム塩であり、約5マイクログラム/時間〜約50マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がAR−102、AR−102遊離酸、またはその塩であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.7マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がAR−102遊離酸であり、約0.04マイクログラム/時間〜約0.7マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項71に記載の方法。
- 前記活性剤がAR−102遊離酸であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項71に記載の方法。
- 前記活性剤がAR−102であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項71に記載の方法。
- 前記活性剤がデキサメタゾンまたはその塩であり、約0.1マイクログラム/時間〜約200マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がデキサメタゾンであり、約0.1マイクログラム/時間〜約3マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項75に記載の方法。
- 前記活性剤がリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、約2マイクログラム/時間〜約200マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項75に記載の方法。
- 前記活性剤がデキサメタゾンまたはその塩であり、約0.1マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項75に記載の方法。
- 前記活性剤がリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、約0.1マイクログラム/時間〜約5マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項75に記載の方法。
- 前記活性剤がビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸またはその塩であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項41に記載の方法。
- 前記活性剤がビマトプロストであり、約0.002マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項80に記載の方法。
- 前記活性剤がビマトプロストであり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項80に記載の方法。
- 前記活性剤がビマトプロスト遊離酸またはその塩であり、約0.0005マイクログラム/時間〜約0.1マイクログラム/時間の速度で放出される、請求項80に記載の方法。
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