JP2012510619A - 感染症および腫瘍を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2008年11月28日に提出された米国特許仮出願第61/118,570号の恩典を主張する。
本出願は、NIH助成金ROl AI057029, ROl AI071852 および ROl AI074417の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本出願は、アンタゴニストを用いること、具体的に持続性の感染症および腫瘍を処置するためにPD-1アンタゴニストを用いること、およびPD-1アンタゴニストの有効量を投与するための方法に関する。
宿主免疫応答の免疫抑制は、持続的な感染症や腫瘍の免疫抑制に影響を与える。持続的な感染症は、ウイルスが消滅せず、感染個体の特異的細胞にウイルスが残っている感染症である。持続的感染症はしばしば、宿主細胞を急速に殺すことなく、または宿主細胞の過度の損傷も生じることなく、無症候性感染症および増殖的感染症の双方の段階を伴う。持続的なウイルス-宿主相互作用には三つのタイプが存在する:潜伏性、慢性、および遅発性感染症。潜伏性感染症は、疾患再発の事例のあいだに証明可能な感染性のウイルスが存在しないことを特徴とする。慢性感染症は、一次感染症後に感染性ウイルスが連続的に存在することを特徴として、これには慢性または再発性疾患が含まれうる。遅発型感染症は、長期の潜伏期間の後に進行性疾患が続くことを特徴とする。潜伏性および慢性感染症とは異なり、遅発型感染症は、ウイルス複製の急性期と共に始まらないことがある。持続的感染症のあいだ、ウイルスゲノムは、細胞DNAに安定に組み入れられうるか、またはエピソームとして維持されうる。持続的感染症は、ヒトT細胞白血病ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、パポバウイルス、異種指向性マウス白血病ウイルス関連ウイルス (xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) )プリオン、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、および乳頭腫ウイルスなどのウイルスによって起こる。
添付の配列表に記載した核酸およびアミノ酸配列を、37 C.F.R. 1.822において定義されるように、ヌクレオチド塩基に関して標準的な一文字表記およびアミノ酸に関して三文字コードを用いて示す。各核酸配列の一つの鎖のみを示すが、表示の鎖に対する任意の参照によって、相補鎖が含まれると理解される。添付の配列表において:
本開示は、腫瘍または持続的ウイルス感染症などの免疫応答の誘導のためにPD-1アンタゴニストを用いることに関する。本開示はまた、被検体を治療するために有効なPD-1アンタゴニストの用量を決定するための方法に関する。
特に明記していない限り、技術用語は通常の使用に従って用いられる。分子生物学における一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Pressから出版, 1994 (ISBN 0-19- 854287-9);Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd.から出版, 1994 (ISBN 0-632-02182-9);およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology : a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc.から出版, 1995 (ISBN 1-56081-569-8)において見いだされるであろう。
開示される本発明の主題はまた、2007年12月26日に提出されたPCT公開番号PCT/US2007/088851号、2005年6月8日に提出された米国特許仮出願第60/688,872号、2006年6月8日に提出された米国実用新案登録出願第11/449,919号、および2006年6月8日に提出されたPCT公開番号PCT/US2006/22423号の主題にも関連する。本出願はまた、2006年12月27日に提出された米国特許仮出願第60/877,518号にも関連する。これらの先行出願はその全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において開示される方法は、PD-1経路の阻害剤(PD-1アンタゴニスト)を用いることを伴う。PD-1分子は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバーである。ヒトPD-1は、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、膜貫通ドメイン、および免疫受容体チロシンに基づく阻害モチーフ(ITIM)が含まれる細胞内領域を含有する細胞内領域を有する(Ishida et al, EMBO J. 11:3887, 1992;Shinohara et al, Genomics 23:704, 1994;U.S. Pat. No. 5,698,520)。これらの特色はまた、同様にgp49B、PIR-B、およびキラー阻害性受容体(KIR)が含まれる免疫阻害性受容体と呼ばれるより大きいファミリーの分子を定義する(Vivier and Daeron (1997) Immunol. Today 18:286)。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの受容体のチロシンリン酸化ITIMモチーフは、S112-ドメイン含有ホスファターゼと相互作用して、それによって阻害性シグナルに至ると考えられている。これらの免疫阻害性受容体のサブセットは、KIRなどの主要組織適合抗原複合体(MHC)分子に結合して、CTLA4はB7-1およびB7-2に結合する。
PD-1、PD-L1、またはPD-L2(またはその組み合わせ)に特異的に結合する抗体は、本明細書に開示の方法において有用である。抗体には、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫抗体、および免疫グロブリン(Ig)融合タンパク質が含まれる。ポリクローナル抗PD-1、抗PD-L1、またはPD-L2抗体は、適した対象(獣医学対象など)をPD-1リガンドまたはPD-1免疫原によって免疫することなどによって、当業者によって調製されうる。免疫した対象における抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2抗体力価を、固定されたPD-1リガンドまたはPD-1ポリペプチドを用いる酵素免疫測定法(ELISA)などの標準的な技術によって経時的にモニターすることができる。
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
このように、当業者は、関心対象抗体のアミノ酸配列を容易に再検討する、上記の簡易表におけるアミノ酸の一つまたは複数の位置を特定する、保存的置換を同定する、および周知の分子技術を用いて保存的変種を産生することができる。
PD-1、PD-L1、またはPD-L2の発現および/または活性を減少させる阻害性核酸も同様に、本明細書において開示される方法において用いることができる。一つの態様は、標的遺伝子の発現の緩衝または阻害のための低分子阻害性RNA(siRNA)である。PD-1、PD-L1、またはPD-L2をコードする核酸配列は、GENBANK(登録商標)アクセッション番号NM_005018、AF344424、NP_079515、およびNP_054862において開示される。
PD-1アンタゴニストには、当技術分野において公知の方法に従って、天然物または合成(または半合成)抽出物の双方の大きいライブラリ、または化学ライブラリから同定される分子が含まれる。PD-1活性の減少(細胞死の検出など)を検出するスクリーニング法は、多様な活性源から化合物を同定するために有用である。初回スクリーニングは、種々の化合物ライブラリ、他の多様な化合物、および化合物ライブラリを用いて行ってもよい。このように、PD-1、PD-L1、またはPD-L2に結合する分子、PD-1、PD-L1、および/またはPD-L2の発現を阻害する分子、ならびにPD-1、PD-L1、および/またはPD-L2の活性を阻害する分子を同定することができる。これらの低分子は、組み合わせライブラリ、天然物ライブラリ、または他の低分子ライブラリから同定することができる。さらに、PD-1アンタゴニストは、市販の起源からの化合物と共に、同定された阻害剤の市販の類似体として同定することができる。
一つの態様において、アンタゴニストとして機能するPD-1タンパク質の変種は、アンタゴニスト活性を有するタンパク質を同定するために、PD-1タンパク質の点突然変異、または切断変異などの変異体の組み合わせライブラリをスクリーニングすることによって同定することができる。一つの例において、アンタゴニストは、可溶性PD-1タンパク質である。
多様な感染症および癌を処置するための方法が本明細書において提供される。これらの方法において、感染症または癌は、PD-1アンタゴニストの治療的有効量を対象に投与することによって、処置、予防、または症状が緩和される。対象は、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびブタなどの任意の哺乳動物となりうる。いくつかの例において、対象は、ヒトなどの霊長類である。さらなる例において、対象は、マウスなどのネズミ対象である。ある態様において、この方法は、被検体由来の試料中のメモリーB細胞の増殖を測定する段階を含む(下記、参照)。ある実施例では、この方法は、被検体由来の試料中のナイーブB細胞の測定も含む。さらなる実施例では、CD28(CD28+)細胞を発現するT細胞を測定する段階を含む。
本明細書において、持続的なウイルス感染症(慢性感染症などの)または腫瘍を有する被験対象などの関心対象の被験対象を処置するための方法が開示される。方法には、ウイルス抗原または腫瘍抗原などの関心対象抗原に対して特異的な細胞障害性T細胞の治療的有効量、およびPD-1アンタゴニストの治療的有効量の投与が含まれる。いくつかの態様において、方法にはまた、被験対象からの試料中のメモリーB細胞増殖を測定する段階が含まれうる(以下を参照されたい)。追加の態様において、方法には、被験対象からの試料中のナイーブB細胞を測定する段階が含まれる。さらなる態様において、方法にはまた、CD28を発現するT細胞を測定する段階が含まれる。いくつかの態様において、方法には中和抗体を測定する段階が含まれる。このように、開示の方法には、中和抗体、メモリーB細胞増殖、ナイーブB細胞、およびCD28を発現するT細胞の少なくとも1つを測定する段階が含まれる。本明細書において開示される方法を用いてこれらのパラメータの2つ、3つ、または全てを測定することができる。
PD-1アンタゴニストの治療的有効量の投与が、メモリーB細胞の増殖を増加させることなどによって、B細胞に影響を及ぼすことが本明細書において開示される。先に記述したように、被験対象に対するPD-1アンタゴニストの投与が含まれる処置法が本明細書において提供される。これらの方法には、被験対象におけるメモリーB細胞の増殖を測定する段階などの、しかしこれらに限定されないB細胞を測定する段階が含まれる。いくつかの例において、方法には、被験対象からの試料中のナイーブB細胞を測定する段階が含まれる。いくつかの態様において、方法には、CD28 T細胞を測定する段階、および/または関心対象抗原に対する中和抗体を測定する段階が含まれる。このように、方法には、メモリーB細胞増殖、ナイーブB細胞、CD28 T細胞、および中和抗体の1つまたは複数を測定する段階が含まれうる。
PD-1アンタゴニストを選択するための方法が本明細書において開示される。これらの方法には、関心対象物質がPD-1アンタゴニストであるか否かを決定する段階が含まれる。このように、方法には、それらがPD-1アンタゴニストとして機能するか否かを決定するために多数の物質をスクリーニングする段階が含まれる。これは、化合物、低分子、または抗体のライブラリでありえて、アッセイはハイスループットフォーマットで行われうる。
リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)の様々な株を感染させたマウスを用いて、CD8+ T細胞機能に及ぼす慢性的なウイルス感染症の効果を調べた。LCMVアームストロング株は、8日以内に消滅する急性感染症を引き起こし、その後に高度に機能的な休止期メモリーCD8+T細胞の長命な集団が残る。LCMV Cl-13株は、対照的に3ヶ月まで持続するウイルス血症を特徴とする持続的感染症を宿主において確立する。ウイルスは、いくつかの組織において無限に留まり、抗原特異的CD8+ T細胞は、機能的に障害となる。DbNP396-404 CD8+ T細胞は物理的に枯渇するが、DbGP33-41およびDbGP276-286 CD8+ T細胞は持続するが、増殖能、またはIFN-γおよびTNF-αなどの抗ウイルスサイトカインの分泌能を失う。
持続的感染症の際のT細胞応答をブーストする一つのアプローチは、治療的ワクチン接種である。このアプローチの原理は、慢性的なウイルス感染症の際には、内因性の抗原が最適にまたは免疫原性で提示されない可能性がある、およびワクチンの形で抗原を提供することが、ウイルス特異的TおよびB細胞にとってより有効な刺激を提供する可能性がある点である。慢性的なLCMVモデルを用いて、LCMV GP33エピトープを発現する組み換え型ワクシニアウイルスを治療ワクチンとして(VVGP33)マウスに投与したところ、いくつかの慢性感染マウスにおいてCD8+ T細胞応答の中等度の増強が得られた。治療ワクチンを投与された慢性感染マウス9匹中4匹が陽性反応を示したが、対照マウスはいずれもGP33に対して免疫応答の有意な増加を示さなかった。この治療ワクチンをPD-L1阻害剤と併用すると、LCMV特異的T細胞応答は、いずれかの処置単独と比較してより大きいレベルまでブーストされ、併用処置の効果は相加的より大きかった。
RNA干渉(RNAi)は、哺乳動物細胞において遺伝子発現を沈黙化することができる。長い二本鎖RNA(dsRNA)を細胞に導入して、次にこれを、特異的mRNA分子または小さい群のmRNAを標的とするより低分子の沈黙化RNA(siRNA)にプロセシングする。この技術は、抗体が機能的でない状況において特に有用である。たとえば、RNAiは、独自のスプライス変種がPD-1およびCTLA-4の可溶性型を産生する状況において使用されてもよい。
ウイルス特異的な消耗したCD8+ T細胞を、磁気ビーズまたは密度遠心を用いてLCMV-Cl-13慢性感染マウスから単離する。トランスフェクトしたCD8+ T細胞をPD-L1、PD-L2、またはPD-1を標的とするモノクローナル抗体に接触させる。実施例1において記述されるように、PD-1経路の阻害によって、CD8+ T細胞の若返りが起こる。したがって、たとえばCD8+ T細胞の増殖およびサイトカイン産生の増加が起こる。これらの若返りしたCD8+ T細胞を感染マウスに再度導入して、ウイルス負荷を実施例1において記述されるように測定する。
PD-1経路を調節する化合物を、慢性的なウイルス感染症に起因するCD8+ T細胞消耗の逆転能に基づいて、インビボおよびエクスビボスクリーニングアッセイにおいて同定することができる。
化合物
消耗したCD8+ T細胞を、LCMV-Cl-13に慢性的に感染したマウスから誘導する。試験化合物を感染マウスに静脈内投与する。処置および無処置マウスの血清に放出された抗ウイルスサイトカイン(IFN-γまたはTNF-αなど)の量を、たとえばELISAまたは他の定量法によって測定して比較する。無処置マウスにおけるそのような量に対して処置マウスの血清中に見いだされる抗ウイルスサイトカインの量が増加すれば、試験化合物がPD-1アンタゴニストであると同定される。または、ウイルス力価(たとえば、血清ウイルス力価)を、試験化合物の処置の前後に決定することができる。
チンパンジーは、ヒトにおけるHCV持続のモデルを提供する。一生涯のウイルスの持続に至るT細胞免疫の欠損には、HCV-特異的CD4+ Tヘルパー細胞の欠損と、CD8+ Tエフェクター細胞活性の障害または変更の双方が含まれる。持続的に感染したチンパンジーを、CTLA-4、PD-1に対する抗体、または両者の併用によって処置する。組み換え型の構造および非構造HCVタンパク質を用いてワクチン接種と併用した場合の阻害経路の遮断効能、およびそのような戦略がウイルス特異的メモリーT細胞の頻度および寿命を増強できるか否かを決定する。T細胞免疫の欠損は、持続的に感染したヒトおよびチンパンジーにおいて専らHCV特異的である。感染したチンパンジーの血液および肝臓を、CTLA-4、PD-1、BTLAおよびそのリガンドの発現に関して、ならびにTreg細胞の存在に関して調べる。次に、これらの分子を通してシグナル伝達を遮断するチンパンジーのヒト化モノクローナル抗体を送達することによって、抗ウイルス活性を回復させてもよい。
症例材料を、施設内方針に従って、Brigham & Women's Hospital, Boston, MAから得た。診断は全て、世界保健機構のリンパ腫分類システム(Lymphoma Classification system、Jaffe ES, et al. 2001)において記述される組織学および免疫表現型特色に基づき、全ての症例において、診断材料を血液病理学者が再審査した。
広範囲のB細胞およびT細胞リンパ増殖障害をPD-1発現に関して調べて、結果を表4にサマリーする。前駆体Bリンパ芽球性白血病/リンパ芽球性リンパ腫の代表的な症例と共に、濾胞性リンパ腫6例およびバーキットリンパ腫7例が含まれる多数の濾胞起源のB細胞非ホジキンリンパ腫が含まれる、広範囲の成熟B細胞リンパ増殖障害が含まれるB細胞リンパ増殖障害の症例42例を、PD-1発現に関して調べた。いずれのB細胞リンパ増殖障害もPD-1に関する染色を示さなかった。いくつかの場合において、非新生物反応性リンパ様組織が存在し、先に記したように、扁桃および他の反応性リンパ様組織において認められるPD-1染色パターンを示した。
省略語:B-LL/LL−前駆体B細胞リンパ芽球性リンパ腫/リンパ芽球性白血病;CLL−慢性リンパ球性白血病;MCL−マントル細胞リンパ腫;FL−濾胞性リンパ腫;MZL−辺縁層リンパ腫;HCL−ヘアリーセル白血病;DLBCL−びまん性大細胞型B細胞リンパ腫;BL−バーキットリンパ腫;LPL−リンパプラスマ細胞リンパ腫;MM−多発性骨髄腫;T-LL/L−前駆体Tリンパ芽球性白血病/リンパ芽球性リンパ腫;T-PLL−T細胞前リンパ球性白血病;AIL−血管免疫芽球性リンパ腫;PTCL−不特定末梢T細胞リンパ腫;ALCL−未分化大細胞リンパ腫;ATLL−成人T細胞白血病/リンパ腫。
* 免疫反応症例数/総症例数。
** PD-1陽性細胞は、14/14症例において新生物L&H細胞周囲でロゼットを形成する。
以下の方法を用いて実施例11〜14において詳述される実験を行った。
優勢HIV-1クレードCウイルスCD8+ T細胞エピトープに対して特異的なMHCクラスIテトラマー10個のパネルを、優勢なHLA対立遺伝子、ならびにこれらの細胞における表面PD-1発現を直接可視化することができるGag、Nef、インテグラーゼ、およびRTにおいてしばしば標的化されるエピトープに基づいて合成した。高解像度HLAタイピングを、コホート全体について行い、抗レトロウイルス療法未経験者65人のサブセットを、関連するHLA対立遺伝子の発現に基づいて試験のために選択した。全体で個々のエピトープ120個を調べて、HIVテトラマー+細胞におけるPD-1の代表的なエクスビボ染色を図5Aに示す。PD-1発現は、これらのテトラマー+細胞において容易に明らかであり、同じ個体からの総CD8 T細胞集団より有意に高かった(p<0.0001);次に、テトラマー+ CD8+ T細胞および総CD8+ T細胞集団の双方におけるPD-1発現は、HIV血清陰性対照より有意に高かった(図5B)。調べたテトラマー10個中8個に関して、抗原特異的CD8+ 細胞における発現レベルが100%である人が少なくとも1人同定された(図5C)。個体3〜25人からのPBMCをそれぞれのHIVテトラマー応答のために染色して、中央値のPD-1発現レベルは、テトラマー+細胞の68%〜94%の範囲であった(図5C)。これらの知見を、テトラマー+細胞および総CD8+ T細胞集団の双方に関するPD-1の平均蛍光強度(MFI)の分析によってさらに確認した(図5B、C)。
そのそれぞれがHIV疾患進行の予測因子であるHIV特異的CD8+ T細胞におけるPD-1発現と、血漿ウイルス負荷およびCD4+細胞数の関係を決定した。これまでの試験と一貫して、テトラマー陽性細胞数とウイルス負荷またはCD4+細胞数のあいだの関係は、いかなる有意な相関も示すことができなかった(図6A、B)。対照的に、ウイルス負荷とHIVテトラマー陽性細胞におけるPD-1発現の百分率およびMFIの双方には有意な正の相関を認めた(それぞれ、p=0.0013およびp<0.0001;図6A)。同様にCD4数とHIVテトラマー陽性細胞におけるPD-1の百分率およびMFIの双方のあいだには逆相関が存在した(それぞれ、p=0.0046およびp=0.0150;図6B)。調べたテトラマーは、これらの対象におけるHIV特異的CD8+ T細胞集団の分画のみを表す可能性があることから、全てのCD8+細胞上のPD-1発現と、これらのパラメータの関係も同様に調べた。ウイルス負荷と総CD8+ T細胞集団におけるPD-1発現の百分率およびMFIの双方のあいだには有意な正の相関を認め(それぞれ、p=0.0021およびp<0.0001;図6C)、CD4+細胞数と、総CD8+ T細胞集団におけるPD-1発現の百分率およびMFIの双方のあいだにも同様に逆相関が観察された(それぞれ、p=0.0049およびp=0.0006;図6D)。この同じ群において、CMV特異的CD8+ T細胞におけるPD-1発現を対象5人において調べたところ、これらの細胞ではHIV特異的CD8 T細胞と比較して有意により少ないPD-1が発現され(中央値23%CMVテトラマー+PD-1+、p=0.0036)、これらの同じ個体におけるバルクCD8+ T細胞とは差がなく、高いPD-1発現が全てのウイルス特異的CD8+ T細胞の均一な特色ではないことを示している。これらのデータは、慢性的なHIV感染症における抗原量を増加させることによって、CD8+ T細胞におけるPD-1の発現の増加が起こり、これは、PD-1発現がCD8+ T細胞の機能的消耗に関連する、慢性LCMV感染症におけるネズミのデータと一貫することを示唆している(Barber DL, et al. 2005)。その上、それらは、多数のエピトープの分析が含まれる大規模試験において、HIV特異的CD8+ T細胞とウイルス負荷またはCD4数のあいだに最初の明確な関連を提供する。
次に、CD27、CD28、CD45RA、CD57、CD62L、CD127、CCR7、パーフォリン、グランザイムB、およびKi67が含まれる、CD8+ T細胞メモリー状態および機能に関連する多数のさらなる表現型マーカーの状況において、PD-1発現を分析した(図7)。1人の個体からのB*4201 TL9テトラマー+細胞におけるこれらのマーカーの代表的な染色を図7Aに示し、対象13人の凝集データを図7Bに示す。4色より多いマルチパラメータフローサイトメトリーが、KwaZulu Natalでは入手できなかったことから、これらの試験は、95%より多くPD-1陽性であったテトラマー応答に限定された。HIVテトラマー+ PD-1+細胞は、高レベルのCD27およびグランザイムBを発現し、非常に低レベルのCD28、CCR7、および細胞内Ki67を発現し、低レベルのCD45RAおよびパーフォリン、ならびに中間レベルのCD57およびCD62Lを発現する(図7B)。これらのデータは、HIV特異的PD-1+ T細胞がエフェクター/エフェクターメモリー表現型を示し、HIV特異的CD8+ T細胞の非対称成熟に関するこれまでの報告と一貫することを示している。さらに、ウイルスのシークエンシングを行って、これらの細胞が免疫学的逃避を駆動するか否かを決定した。評価したこれらのテトラマー陽性応答45例の中で、5例のみにおけるウイルスエピトープが南アフリカのクレードCコンセンサス配列とは異なり、これらの細胞がインビボでほとんど選択圧を発揮しないことを示している。
HIV特異的CD8+ T細胞はまた、増殖能の障害(2004)を示したことから、PD-1/PD-L1の遮断がインビトロでこの機能を増強できるか否かを決定した。B* 4201陽性個体からの代表的なデータを図8Aにおいて示す。新しく単離したCFSE-標識PBMCを培地単独、または抗PD-L1抗体を有する培地と共にインキュベートすると、培養6日後もCFSEhiに留まっているB*4201-TL9特異的CD8+ T細胞集団の維持が起こった(1.2%CD8+ T細胞)。CFSE-標識PBMCをTL9ペプチド単独によって6日間シミュレートすると、CFSElo B*4201 TL9テトラマー+細胞の4.8倍の拡大が起こったが、CFSE-標識PBMCを抗PD-L1ブロッキング抗体の存在下でTL9ペプチドによって刺激すると、TL9-特異的細胞の増殖のさらなる増強が起こり、それによってテトラマー+細胞の10.3倍増加が得られる。CFSE増殖アッセイを、精製抗ヒトPD-L1ブロッキング抗体の存在下および非存在下で試料28個について行った。HIV特異的CD8+ T細胞の増殖の有意な増加が、ペプチド単独による刺激後の増殖量と比較して、ペプチドプラス抗PD-L1ブロッキング抗体の存在下で観察された(図8B;p=0.0006、対応のあるt検定)。抗PD-L1ブロッキング抗体の存在下におけるテトラマー+細胞の増加倍率は、個体によっておよび所定の個体におけるエピトープによって多様となり(図8C)、この場合も、これらの応答の機能的消耗の程度にエピトープ特異的な差があることを示唆している。
サイトカイン産生、細胞溶解、および抗原特異的T細胞の増殖が含まれるT細胞の機能障害は、多くの慢性感染症を定義する特徴である。不活化T細胞免疫応答は、ヒトにおけるHIV、HBV、HCV、およびTBが含まれる多様な異なる持続的病原体感染症の際に観察される。慢性感染症の際のT細胞不活化は、抗原負荷の程度および持続と相関して、近位T細胞受容体シグナルの混乱、阻害性タンパク質のアップレギュレーション、または共刺激タンパク質のダウンレギュレーション、ならびにアクセサリシグナルおよびサイトカインシグナルの欠損を起源とする可能性がある。消耗したT細胞における欠損は、宿主が持続的な病原体を消失させることができない主な理由である。慢性感染症の際に、消耗したウイルス特異的CD8 T細胞は、二つの重要な阻害性タンパク質:PD-1およびCTLA-4をアップレギュレートする。PD-1をインビボで遮断すると、ウイルス特異的CD8 T細胞の数および機能が増加して、それによってウイルス負荷の低減が起こる。
ヒト免疫不全ウイルスおよびC型肝炎などの慢性ウイルス感染症を処置および消失させるために戦略を開発することが重要である。CDCは最近、100万人を超えるアメリカ人がHIVと共に生存していると報告しており、より有効な治療の必要性を例証している。リンパ球に対する阻害性のシグナル伝達が、病原体が宿主免疫応答を持続的に回避する能力にどのように寄与しうるかを決定することは重要である。
PD-1遮断が慢性的なLCMV感染症の際にB細胞応答を増強するか否かを決定するために、以下の実験を行った。B細胞およびT細胞応答はいずれも慢性LCMV感染症の制御において不可欠であり、このように、慢性LCMV感染マウスにおいてB細胞応答を改善することは、ウイルス負荷を低下させて、T細胞機能を増強するために役立つ可能性がある。
CD8 T細胞は、多くの慢性感染症の制御にとって必須である。本明細書において開示されるように、これらのCD8 T細胞は、慢性的な抗原刺激後に消耗するようになり、これは過増殖状態の誘導と抗ウイルスサイトカインの産生能の喪失を特徴とする。消耗したT細胞はprogrammed death- 1(PD-1)の高い発現を有し、同様にPD-1は、T細胞活性化によってアップレギュレートされて、PD-1リガンドであるPD-L1およびPD-L2によって誘発されうる。PD-1阻害経路はマウスにおける慢性ウイルス感染症の際のCD8 T細胞消耗の重要なメディエータであることが本明細書において開示される。ウイルス特異的CD8 T細胞は、慢性感染症に反応して高レベルのPD-1発現を維持するが、消失に成功した感染症には反応しなかった。PD-1/PD-L1相互作用の遮断によって、CD8 T細胞増殖の増強、抗ウイルスサイトカインの産生、およびウイルス負荷の低減が起こった。
のCTLエピトープを運ぶ。
以下に記述する実験は、慢性HCV感染症、末梢HCV特異的T細胞が、高レベルのPD-1を発現すること、およびPD-1/PD-L1相互作用の遮断により、増殖能が増強されたことを報告する。重要なことに、肝臓内HCV特異的T細胞は高レベルのPD-1を発現するのみならず、HCV抗原特異的であって、ウイルス複製部位である肝臓に分画される消耗表現型であるIL-7受容体α(CD127)を減少させた。
抗ウイルスCD8 T細胞は、HIV/SIV感染症の制御において不可欠な役割を果たす。CD8 T細胞の中心的な役割は、SIV感染マカクにおける一過性のインビボ枯渇のあいだのウイルスの再出現によって示されている。これと一貫して、抗ウイルスCD8 T細胞の高い頻度を誘発するように設計される現在のワクチン戦略は、マカクにおける病原性のSHIVおよびSIVチャレンジを含有した(たとえば、Barouch et al, Science 290, 486-92 (2000);Casimiro et al, J Virol 79, 15547-55 (2005)を参照されたい)。
二つのPD-1リガンドは、その発現パターンが異なる:PD-L1は、構成的に発現されて、造血細胞および非造血細胞の双方においてより高い量までアップレギュレートされるが、PD-L2は、樹状細胞(DC)およびマクロファージにおいて誘導的に発現されるに過ぎない。PD-L2がT細胞活性化において果たす役割を評価するいくつかの研究は、PD-L2の阻害機能を証明したが、他の研究はPD-L2がT細胞増殖およびサイトカイン産生を刺激すると報告した。T細胞免疫応答に及ぼすPD-L2の役割を明確に描写するために、エクスビボで異なる細胞タイプにおけるPD-L2発現の速度論を、LCMVアームストロング感染症後に調べた(図29)。PD-L1発現とは対照的に、PD-L2発現は、非常に短期間のあいだ(感染後1〜4日)、DCにおいて制限的に発現された。この結果は、PD-L2発現がDC調節に厳密に関連して、それによってT細胞活性化の調節が起こることを示唆している。
健康なヒト成人の血液からのCD3+/CD8+ T細胞におけるPD-1発現を調べた。ヒトの血液において、CD8 T細胞の20〜60%がPD-1を発現した。T細胞の分化状態とPD-1発現の関係を調べた。CD3+/CD8+ T細胞を、CD45RAおよびCCR7発現パターンに基づいて、未経験、中心メモリー(TCM)、エフェクターメモリー(TEM)、および最終分化エフェクター(TEMRA)サブセットに表した。PD-1は、未経験T細胞によって発現されず、TCMおよびTEMRAのおよそ3分の1によって発現されなかった。対照的にTEMの60%がPD-1を発現した。これらのデータは、健康なヒト成人の血液から単離したTEMの大多数がPD-1を発現することを証明している。
次に、CD3+CD4+ T細胞におけるPD-1発現を調べた。健康な成人の血液において、CD4 T細胞の30%がPD-1を発現した。CD8 T細胞と同様に、未経験CD4 T細胞は、ほとんどPD-1を発現しなかった。TCM CD4 T細胞の大多数がPD-1を発現したが、PD-1発現は、TEM CD4 T細胞において優先的に濃縮された(50%)。
PD-1発現がウイルス抗原持続に関連するか否かを調べるために、PD-1発現をEBV、CMV、インフルエンザおよびワクシニアウイルス特異的CD8 T細胞における発現と比較した。EBVおよびCMV特異的CD8 T細胞は、高レベルのPD-1を発現した。対照的に、インフルエンザウイルス特異的メモリーCD8 T細胞は、中間レベルのPD-1を発現して、ワクシニアウイルス特異的CD8 T細胞は低レベルのPD-1を発現した。よって、慢性感染症(EBVおよびCMV)に対して特異的なメモリーCD8 T細胞は、急性感染症(インフルエンザおよびワクシニア)より高レベルのPD-1を発現した。これらの結果は、慢性感染症(EBVおよびCMV)に対して特異的なCD8 T細胞が急性感染症(インフルエンザおよびワクシニアウイルス)より高レベルのPD-1を発現することを示した。非常に一般的な慢性感染症に対して特異的なCD8 T細胞は高レベルのPD-1を発現することができる。
PD-1阻害経路の遮断によって、インビトロで刺激するとHIV特異的CD8 T細胞のクローン的拡大の増強が起こる。一般的な慢性感染症に対して特異的なCD8 T細胞も同様にPD-1を発現することから、PD-1/PD-L1経路の遮断がEBV、CMVおよび同様にワクシニアウイルス(PD-1メモリーCD8 T細胞が起こる急性感染症である)に対しても特異的なCD8 T細胞の増殖を増強しうるか否かを調べた。CMV、EBV、またはVVに対して特異的なCD8 T細胞を含有する個体の血液からリンパ球を単離して、CFSEによって標識して、様々な条件で6日間培養した。予想されたように、新しく単離した末梢血単核球(PBMC)を培地単独または抗PD-L1抗体を有する培地と共にインキュベートしても、ウイルス特異的CD8 T細胞の増殖を誘導しなかった。PBMCをウイルス由来ペプチドによって6日間刺激すると、テトラマー+ CD8 T細胞の分裂が起こった。しかし、抗PD-L1ブロッキング抗体の存在下でPBMCをペプチド刺激すると、EBVおよびCMV特異的CD8 T細胞の分裂がさらに増強されて、ペプチド単独より大きい倍率の拡大が得られた。抗PD-L1ブロッキング抗体によって誘導された分裂の増強は、個体間で多様であり、所定の個体内でも異なるエピトープのあいだで多様であった。その上、PD-1遮断によって、ワクシニアまたはインフルエンザ特異的CD8 T細胞の拡大の増強は起こらなかった。培養におけるPD-L1の遮断によって誘導された分裂の増強の程度は、刺激前の抗原特異的CD8 T細胞によって発現されたPD-1の量に関連しうる。これらのデータは、慢性感染症に対して特異的なCD8 T細胞におけるPD-1発現が、抗原刺激時のその増殖能を阻害することを示唆している。
インビトロで刺激すると、PD-L1ブロッキング抗体の付加によって、EBVおよびCMVに対して特異的なCD8 T細胞の分裂の増加が起こった。抗PD-L1 mAbを1回(0日目)加えて、6日間の培養期間の終了時に増殖を査定した。インビボで、マウスにおける抗PD-L1処置は、ブロッキング抗体の複数回注射を伴った。さらに、これらのネズミの試験において、インビボPD-L1遮断によって、慢性ウイルス抗原に対して特異的なCD8 T細胞においてPD-1発現の急速なアップレギュレーションが起こった。これらの理由から、刺激されたT細胞培養物に抗PD-L1を繰り返し加えると、増殖をさらに増強するか否かを試験した。αPD-L1 mAbを培養0、2、および4日目に加えると、0日目にmAbを1回加えたのみである場合よりEBV特異的CD8 T細胞のかなり大きい蓄積が起こった。類似のデータは、CMV特異的CD8 T細胞についても観察された。これらのデータは、PD-1シグナル伝達の継続的な遮断が、慢性的な抗原に対して特異的なCD8 T細胞数を増加させる能力を最適にしうることを示唆している。
試験群:SIVに感染したインドアカゲザル(アカゲザル(Macaca mulatta))14匹を調べた。マカク8匹を初期慢性期のために用いてSIV 251の200 TCID50を静脈内経路によって感染させた。マカク6匹を後期慢性期のために用いて3匹にSIV251を直腸内経路によって感染させて、3匹にSIV239を静脈内経路によって感染させた。RDb11を除く全てのマカクがMamu B08およびMamu B17対立遺伝子に関して陰性であった。RDb11はMamu B17対立遺伝子に関して陽性であった。
およびSuperscript III(Invitrogen)によって製造元のプロトコールを用いて逆転写した。得られたcDNAを希釈して、本発明者らのネステッドPCRプロトコールにおいてコピー数を経験的に決定した。限界希釈、ネステッドPCRを、以下のプライマー:
外側のプライマー:
内側のプライマー:
によってExpand HiFi PCRキット(Roche Applied Sciences)を用いて反応あたり〜0.2コピーで行った。以下のプログラムを用いて第一ラウンドの反応を繰り返した:94℃で1分の後に94℃で30秒、55℃で30秒、および68℃で1分を10サイクルの後に、各サイクル毎に伸長時間に5秒を追加したことを除き最初の10回と同一のサイクルをさらに25サイクル行った後に、68℃で7分間の最後の伸長を行った。以下のプログラムを用いて第二のラウンドの反応を繰り返した:94℃で1分の後に、94℃で30秒、53℃で30秒、および68℃で1分を35サイクルの後に、68℃で7分間の最後の伸長。ExoSap-IT(USB Corporation)によって洗浄した後、PCR産物を、自動シークエンサーにおいて内部プライマーを用いて直接シークエンシングした。Sequencher 4.8(Gene Codes Corporation)を用いてコンティグをアセンブルした。二本のクロマトグラムピークを有するヌクレオチドを含有するアンプリコンを除外した。
慢性免疫不全ウイルス感染症は、細胞性および液性の抗ウイルス免疫応答の機能障害を特徴とする。そのため、ウイルス特異的免疫の機能を増強および/または回復する免疫モジュレート治療は、疾患が進行しないように防止する可能性がある。慢性のサル免疫不全ウイルス(SIV)感染症の際のco-inhibitory receptor programmed cell death-1(PD-1)の遮断の安全性および免疫回復能をマカクにおいて調べた。PD-1に対する抗体を用いるPD-1遮断は良好に認容され、それによって機能の質が改善されたウイルス特異的CD8 T細胞の急速な拡大が起こることが証明された。この増強されたT細胞免疫は血液中において認められ、SIV感染症の主要なリザーバーである腸管においても認められた。PD-1遮断によってまた、メモリーB細胞の増殖が起こり、SIVエンベロープ特異的抗体の増加が起こった。これらの改善された免疫応答は、血漿中のウイルス量の有意な低減に関連して、SIV感染マカクの生存も延長した。遮断は、重度のリンパ球減少症の条件下であっても、慢性感染症の初期相(10週)のみならず後期相(〜90週)のあいだでも有効であった。これらの結果は、1つの阻害経路を遮断することによって、病原性の免疫不全ウイルス感染症の際の細胞および液性免疫応答の双方が増強されることを証明し、ヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群に対する新規治療アプローチを同定し、およびB細胞応答のモニタリングを用いて治療の効能を査定することができることを証明している。
動物、SIV接種および感染段階:インドアカゲザル(アカゲザル)およびスーティマンガベイを利用した。静脈内接種によってSIV感染を行い、動物を感染段階によって群分けした:急性期(感染後2週間)、初期慢性期(感染後10〜12週間)、および後期慢性期(感染後≧1.5年)。
アカゲザルの末梢血では、4つの別個のB細胞サブセットが同定されうる。アカゲザルB細胞画分の特徴を調べた。健康なRMの末梢血における4つの別個のB細胞サブセットは、CD20int/CD21+/CD27-(ナイーブ)、CD20int/CD21+/CD27+(静止期メモリー)、CD20hi/CD21-/CD27+(活性化メモリー)、およびCD20hi/CD21-/CD27-(異型または組織メモリー)であり、全てが統計学的に異なるCD20の平均蛍光強度(MFI)を有した(P<0.0001)。ナイーブおよび活性化メモリーB細胞は、主要なサブセットであり、総B細胞のそれぞれ、37%および36%を構成し、これに次いで組織(18%)および静止期(9%)メモリーB細胞であった。細胞を表面IgMおよびIgDに関して染色したところ、ヒトとは異なり、IgMのみの細胞は実質的に存在しないことが見いだされた。ナイーブB細胞は最終的にIgDのみとIgD+IgM+に枝分かれした。3つ全てのメモリーサブセットは、〜20%のIgDのみの細胞で構成された。残りの静止期メモリーB細胞は、IgD+IgM+(〜50%)およびIgD-IgM-(〜30%)であった。活性化メモリーB細胞は、最もクラススイッチしたサブセットであり、それらの〜60%はIgD-IgM-であり、〜20%がIgD+IgM+であった。一方、組織様メモリーB細胞は、ほとんどがIgD+IgM+(〜70%)であり、IgD-IgM-はわずか〜10%であった。このように、新規B細胞サブセットがアカゲザル(RM)に関して同定されたが、それらは活性化メモリーB細胞サブセットとは異なり、CD27発現を欠損するが、CD21-でもあった。これらのB細胞は、独自の組織様メモリーB細胞サブセットの細胞と類似でありえて、それらの定義する表面マーカーは、ヒトにおける免疫調節分子FCRL4である。
被験対象を処置するためのPD-1アンタゴニストの効能は、中和抗体の存在、メモリーB細胞の増殖、ナイーブB細胞の増殖を測定する段階、および/またはCD28+ T細胞を測定することなどの、B細胞を測定する段階によって決定されうる。一般的に、中和抗体、メモリーB細胞の増殖、ナイーブB細胞の統計学的に有意な増加、および/またはCD28+ T細胞を測定することは、PD-1アンタゴニストが被験対象を処置するために有効であることを示している。B細胞は、たとえばその双方が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第7,378,276号および/または米国特許第6,376,459号において記述されるように測定されうる。PD-1アンタゴニストには、PD-L1およびPD-L2に対して特異的に結合する抗体が含まれ、たとえば米国特許第7,432,059号を参照されたい。
Claims (52)
- PD-1アンタゴニストの第一の用量を被験対象に投与する段階と、
被験対象からの第一の試料におけるメモリーB細胞の増殖を決定する段階と
を含む、被験対象を処置するために有用なPD-1アンタゴニストの用量を決定するための方法であって、
対照と比較して第一の試料からのメモリーB細胞の増殖が増加すれば、PD-1アンタゴニストの第一の用量が被験対象を処置するために有用であることを示しており、対照と比較してメモリーB細胞の増殖に有意な変化がなければ、PD-1アンタゴニストの第一の用量が被験対象を処置するために十分ではないことを示している、前記方法。 - PD-1アンタゴニストの第二の用量を被験対象に投与する段階と、
被験対象からの第二の試料におけるメモリーB細胞の増殖を決定する段階と
をさらに含む、請求項1記載の方法であって、
対照と比較して第二の試料からのメモリーB細胞の増殖が増加すれば、PD-1アンタゴニストの第二の用量が被験対象を処置するために有用であることを示しており、対照と比較してメモリーB細胞の増殖に有意な変化がなければ、PD-1アンタゴニストの第二の用量が被験対象を処置するために十分ではないことを示している、前記方法。 - 対照と比較して第一の試料におけるメモリーB細胞の増殖に有意な変化がなく、第二の用量が第一の用量より高い、請求項2記載の方法。
- 対照と比較して第一の試料からのメモリーB細胞の増殖が増加して、第二の用量が第一の用量より低い、請求項2記載の方法。
- PD-1アンタゴニストを投与された被験対象からの試料におけるメモリーB細胞の増殖を測定する段階
を含む、PD-1アンタゴニストを投与された被験対象におけるPD-1アンタゴニストの効能を決定するための方法であって、
対照と比較して試料からのメモリーB細胞の増殖が増加すれば、PD-1アンタゴニストが被験対象を処置するために有効であることを示している、前記方法。 - 被験対象からの試料中のナイーブB細胞を測定する段階をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 増殖しているメモリーB細胞を測定する段階がKi67の発現を測定する段階を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- メモリーB細胞の増殖を測定する段階が、Ki67に特異的に結合する抗体を用いることを含む、請求項7記載の方法。
- メモリーB細胞の増殖を測定する段階が、ブロモデオキシウリジンの取り込みを測定する段階を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- メモリーB細胞の増殖を測定する段階が、蛍光活性化セルソーティング(FACS)を用いることを含む、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象がウイルス感染症を有する、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象が持続的ウイルス感染症を有する、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象がウイルス抗原を投与される、請求項11〜12のいずれか1項記載の方法。
- ウイルス感染症が、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、またはヒト乳頭腫ウイルスによる感染症である、請求項11〜13のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象が腫瘍を有する、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象が腫瘍抗原を投与される、請求項15記載の方法。
- 腫瘍関連抗原が、PRAME、WT1、サーバイビン、サイクリンD、サイクリンE、プロテナーゼ3およびそのペプチドPR1、好中球エラスターゼ、カテプシンG、MAGE、MART、チロシナーゼ、GP100、NY-Eso-1、ハーセプチン、癌胎児抗原(CEA)、または前立腺特異的抗原(PSA)である、請求項16記載の方法。
- 被験対象が真菌感染症または細菌感染症を有する、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- PD-1アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体、PD-L1に特異的に結合する抗体、PD-L2に特異的に結合する抗体、低分子阻害性抗PD-1 RNAi、低分子阻害性抗PD-L1 RNA、低分子阻害性抗PD-L2 RNAi、抗PD-1アンチセンスRNA、抗PD-L1アンチセンスRNA、抗PD-L2アンチセンスRNA、ドミナントネガティブPD-1タンパク質、ドミナントネガティブPD-L1タンパク質、ドミナントネガティブPD-L2タンパク質、PD-1の低分子阻害剤、またはその組み合わせである、請求項1〜18のいずれか1項記載の方法。
- PD-1に特異的に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項19記載の方法。
- PD-L1に特異的に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項19記載の方法。
- PD-L2に特異的に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項19記載の方法。
- 対照がPD-1アンタゴニストの第一の濃度を投与する前に得られた被験対象からの試料であるか、または標準値である、請求項1〜22のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象におけるメモリーB細胞の増殖を増加させることが決定されている用量を投与する段階をさらに含む、請求項1〜23のいずれか1項記載の方法。
- PD-1アンタゴニストの治療的有効量を被験対象に投与する段階と、
被験対象からの試料におけるメモリーB細胞の増殖を測定し、それによって哺乳動物レシピエントにおける関心対象抗原に対する免疫応答を産生する段階と
を含む、哺乳動物レシピエントにおける関心対象抗原に対する免疫応答を誘導する方法。 - 被験対象がウイルス感染症を有する、請求項25記載の方法。
- 被験対象が慢性ウイルス感染症を有する、請求項26記載の方法。
- 関心対象抗原がウイルス抗原である、請求項26〜27のいずれか1項記載の方法。
- ウイルス感染症が、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、またはヒト乳頭腫ウイルスによる感染症である、請求項26〜28のいずれか1項記載の方法。
- ウイルス感染症が肝炎ウイルス感染症であり、ウイルス抗原が肝炎gp33である、請求項28記載の方法。
- ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症である、請求項26〜28のいずれか1項記載の方法。
- ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス感染症であり、関心対象抗原がgp120である、請求項28記載の方法。
- 被験対象が腫瘍を有する、請求項25記載の方法。
- 関心対象抗原が腫瘍抗原である、請求項33記載の方法。
- 関心対象抗原が、PRAME、WT1、サーバイビン、サイクリンD、サイクリンE、プロテナーゼ3およびそのペプチドPR1、好中球エラスターゼ、カテプシンG、MAGE、MART、チロシナーゼ、GP100、NY-Eso-1、ハーセプチン、癌胎児抗原(CEA)、または前立腺特異的抗原(PSA)である、請求項34記載の方法。
- 病原体が真菌であり、関心対象抗原が真菌抗原である、請求項25記載の方法。
- 病原体が細菌であり、関心対象抗原が細菌抗原である、請求項25記載の方法。
- PD-1アンタゴニストが、PD-1に特異的に結合する抗体、PD-L1に特異的に結合する抗体、PD-L2に特異的に結合する抗体、低分子阻害性抗PD-1 RNAi、低分子阻害性抗PD-L1 RNA、低分子阻害性抗PD-L2 RNAi、抗PD-1アンチセンスRNA、抗PD-L1アンチセンスRNA、抗PD-L2アンチセンスRNA、ドミナントネガティブPD-1タンパク質、ドミナントネガティブPD-L1タンパク質、ドミナントネガティブPD-L2タンパク質、PD-1の低分子阻害剤、またはその組み合わせである、請求項25〜37のいずれか1項記載の方法。
- PD-1に特異的に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項38記載の方法。
- PD-L1に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項38記載の方法。
- PD-L2に結合する抗体が、(1)モノクローナル抗体もしくはその機能的断片、(2)ヒト化抗体もしくはその機能的断片、または(3)免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項38記載の方法。
- 被験対象からの試料中のナイーブB細胞を測定する段階をさらに含む、請求項25〜41のいずれか1項記載の方法。
- 増殖するメモリーB細胞を測定する段階が、Ki67の発現を測定する段階を含む、請求項25〜42のいずれか1項記載の方法。
- 増殖メモリーB細胞を測定する段階が、Ki67に特異的に結合する抗体を用いることを含む、請求項43記載の方法。
- メモリーB細胞の増殖を測定する段階が、ブロモデオキシウリジンの取り込みを測定する段階を含む、請求項25〜44のいずれか1項記載の方法。
- メモリーB細胞の増殖を測定する段階が、蛍光活性化セルソーティング(FACS)を用いることを含む、請求項25〜45のいずれか1項記載の方法。
- 追加の化合物の治療的有効量を被験対象に投与する段階をさらに含む、請求項1〜46のいずれか1項記載の方法。
- 第二の化合物が抗ウイルス化合物、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗寄生虫化合物、抗炎症化合物、または鎮痛薬である、請求項47記載の方法。
- 被験対象が免疫抑制されている、請求項1〜48のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象が無症候性である、請求項1〜49のいずれか1項記載の方法。
- 被験対象がヒトである、請求項1〜50のいずれか1項記載の方法。
- メモリーB細胞を含む細胞集団に物質を接触させる段階と、
メモリーB細胞の増殖および/またはメモリーB細胞の抗体分泌細胞への分化を検出する段階と
を含む、有用なPD-1アンタゴニストを選択する方法であって、
メモリーB細胞の増殖が増加すればおよび/またはメモリーB細胞の抗体分泌細胞への分化が増加すれば、物質がPD-1アンタゴニストであることを示している、前記方法。
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