JP2017534257A - 免疫原性変異体ペプチドスクリーニングプラットフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年9月10日出願の米国特許仮出願第62/048742号の優先権を主張し、その全内容すべてがあらゆる目的のため本明細書に参照により援用される。
以下のASCIIテキストファイルでの提出の内容は、その全内容が本明細書に参照により援用される:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:146392027600SeqList.txt、記録日:2015年9月9日、サイズ:6KB)。
本開示において使用する単数形「a」、「an」、及び「the」はまた、特に、内容上明示されない限り、それらが指示する用語の複数形を包含する。本明細書における「約」の値又はパラメーターへの言及は、その値又はパラメーター自体に向けられた変動を含む(及び記載する)。たとえば、「約X」を指す記載は、「X」の記載を含む。
態様における本出願の方法は、配列特異的変異体同定法を、免疫原性予測法と組み合わせる。たとえば、いくつかの実施態様において、a)各変異体コード配列が基準試料と比較して配列の差異を有する、個体における疾患組織の変異体コード配列の第1のセットを提供すること、及びb)変異体コード配列の第1のセットから免疫原性変異体コード配列を選択することを含み、選択する工程が、変異体コード配列によりコードされる変異アミノ酸を含むペプチドの免疫原性を予測することを含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様において、疾患組織においてネオエピトープとして寄与する、個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様において、変異体コード配列のセットは、1、10、100、1,000、又は10,000よりも多くの異なる変異体コード配列を含む。いくつかの実施態様において、a)各変異体コード配列が基準試料と比較して配列の差異を有する、個体における疾患組織の変異体コード配列の第1のセットを得ること、及びb)変異体コード配列の第1のセットから免疫原性変異体コード配列を選択することを含み、選択する工程が、変異体コード配列によりコードされる変異アミノ酸を含むペプチドの免疫原性を予測することを含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様において、選択する工程は、以下の1つ又は複数(たとえば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11のうちの任意の数)のパラメーター、i)MHCI分子に対するペプチドの結合親和性、ii)ペプチドを含有するペプチド前駆体のタンパク質レベル、iii)ペプチド前駆体をコードする転写物の発現レベル、iv)免疫プロテアソームによるペプチド前駆体のプロセシング効率、v)ペプチド前駆体をコードする転写物の発現のタイミング、vi)TCR分子に対するペプチドの結合親和性、vii)ペプチド内の変異アミノ酸の位置、viii)MHCI分子に結合したときのペプチドの溶媒曝露、ix)MHCI分子に結合したときの変異アミノ酸の溶媒曝露、x)ペプチドにおける芳香族残基の含有量、xi)野生型残基と比較したときの変異アミノ酸の特性(たとえば、荷電から疎水性への変化、又はその逆)、及びxii)ペプチド前駆体の性質に基づいて、ペプチドの免疫原性を予測することを含む。
様々な実施態様における本明細書に記載の方法は、変異体コード配列を提供すること及び/又は得ることを含む。変異体コード配列は、一般に、たとえば、個体の疾患組織試料におけるゲノム又はRNA配列をシークエンシングし、配列を基準試料から得られるものと比較することにより得ることができる。
いくつかの実施態様における本明細書に記載の変異体コード配列は、フィルタリングされ、MHC分子と結合すると予測されるペプチドをコードする変異体コード配列(「エピトープ変異体コード配列」)のより小さなセットが得られる。いくつかの実施態様において、変異体コード配列のセットは、MHC結合性予測プロセスを通じたフィルタリングにより、少なくとも約10、20、30、40、50、60、80、100、150、200、250、300倍、又はそれ以上の倍数で低減される。
いくつかの実施態様における本明細書において提供される方法は、変異体コード配列によりコードされる変異アミノ酸を含むペプチドの免疫原性を予測することを含む、免疫原性変異体コード配列を選択することをさらに含む。免疫原性の予測は、たとえば、ペプチド及び対応するペプチド前駆体の1つ又は複数のパラメーターを検討し、ペプチドが免疫原性である可能性を予測するプロセス(たとえば、インシリコプロセス)により実施できる。これらのパラメーターには、i)MHCI分子に対するペプチドの結合親和性、ii)ペプチドを含有するペプチド前駆体のタンパク質レベル、iii)ペプチド前駆体をコードする転写物の発現レベル、iv)免疫プロテアソームによるペプチド前駆体のプロセシング効率、v)ペプチド前駆体をコードする転写物の発現のタイミング、vi)TCR分子に対するペプチドの結合親和性、vii)ペプチド内の変異アミノ酸の位置、viii)MHCI分子に結合したときのペプチドの溶媒曝露、ix)MHCI分子に結合したときの変異アミノ酸の溶媒曝露、x)ペプチドにおける芳香族残基の含有量、及びxi)ペプチド前駆体の性質が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、免疫原性は、本明細書に記載の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のパラメーターに基づく。
いくつかの実施態様における本明細書において提供される方法は、個体の疾患組織からMHC分子に結合したペプチドを得ることを含む。いくつかの実施態様において、MHC結合ペプチドは、免疫親和性法により単離される。いくつかの実施態様において、MHC結合ペプチドは、アフィニティークロマトグラフィーにより単離される。いくつかの実施態様において、MHC結合ペプチドは、免疫親和性アフィニティークロマトグラフィーにより単離される。いくつかの実施態様において、MHC結合ペプチドは、免疫沈降法により単離される。
本明細書に記載の方法におけるMHC分子に結合したペプチドは、質量分析シークエンシングに供される。本明細書において使用する「質量分析ベースのシークエンシング」は、質量分析の使用によりペプチド及び/又はタンパク質のアミノ酸配列を同定する手法を指す。質量分析計は、個別のイオン化分子の質量対電荷(m/z)比を測定可能な機器であり、研究者が、未知の化合物を同定すること、公知の化合物を定量すること、並びに分子の構造及び化学特性を解明することを可能にする。本明細書において提供される方法は、MHCI分子に結合したペプチドエピトープの配列情報を得るために使用できる。いくつかの実施態様において、ペプチドエピトープの全配列を決定できる。いくつかの実施態様において、ペプチドエピトープの部分配列を決定できる。いくつかの実施態様において、ペプチドは、タンデム質量分析、たとえばタンデムクロマトグラフィー質量分析(たとえばLC−MS又はLC−MS−MS)に供される。
いくつかの実施態様における本明細書において提供される方法は、MHC結合ペプチドの質量分析由来配列情報を、変異体コード配列のセットと相関させ、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定することを含む。たとえば、MHC結合ペプチドの質量分析配列を、予測された疾患特異的免疫原性変異体ペプチドの集団をさらに選択するために使用できる。いくつかの実施態様において、質量分析ベースのエピトープ同定は、ゲノムベースの免疫原性エピトープ同定及び/又は予測を補足できる。いくつかの実施態様において、質量分析ベースのエピトープ同定は、ゲノムベースの免疫原性エピトープ同定及び/又は予測を確証できる。
本明細書に記載の方法により同定される疾患特異的な免疫原性変異体ペプチドを、機能研究によりさらに検証できる。たとえば、ペプチドを、標的化免疫応答(たとえば、細胞傷害性T細胞により媒介されるもの)を活性化する能力に基づいて合成及び試験できる。いくつかの実施態様において、ペプチドは、化学的に合成される。いくつかの実施態様において、ペプチドは、組換え法により合成される。いくつかの実施態様において、ペプチドは、ペプチド前駆体分子をまず発現させ、次にそれが(たとえば免疫プロテアソームにより)プロセシングされて、目的のペプチドを生成することにより合成される。合成されたペプチドは、機能解析に供される前に、さらなる精製に供されうる。
本開示は、疾患特異的免疫原性ペプチドを同定する方法を提供する。免疫原性ペプチドを、標的化免疫応答(たとえば、細胞傷害性T細胞により媒介されるもの)を活性化する能力に基づいて同定できる。いくつかの実施態様において、同定された疾患特異的免疫原性ペプチドのアミノ酸配列を、薬学的に許容される組成物を開発するために使用できる。いくつかの実施態様において、組成物は、合成疾患特異的免疫原性ペプチドを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、合成疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、2つ以上の疾患特異的免疫原性ペプチドを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、2つ以上の疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、2つ以上の疾患特異的免疫原性ペプチドは、2つ以上のユニークエピトープに対する細胞傷害性T細胞応答を活性化させてもよい。
本開示は、免疫原性ワクチンを含む治療の方法を提供する。いくつかの実施態様において、疾患(たとえばがん)のための治療の方法が提供され、これは、個体に免疫原性ペプチドを含む有効量の組成物を投与することを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、疾患(たとえばがん)のための治療の方法が提供され、これは、個体に免疫原性ペプチドの前駆体を含む有効量の組成物を投与することを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、免疫原性ワクチンは、薬学的に許容される疾患特異的免疫原性ペプチドを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、免疫原性ワクチンは、疾患特異的免疫原性ペプチドの薬学的に許容される前駆体(たとえば、タンパク質、ペプチド、DNA及びRNA)を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、疾患(たとえばがん)のための治療の方法が提供され、これは、個体に疾患特異的な免疫原性変異体ペプチドを特異的に認識する有効量の抗体を投与することを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、疾患(たとえばがん)のための治療の方法が提供され、これは、個体に疾患特異的な免疫原性変異体ペプチドを特異的に認識する有効量の可溶型TCR又はTCRアナログを投与することを含んでいてもよい。
この実施例は、免疫原性ペプチドエピトープの予測のための例示的方法を実証する。
MHCIペプチドプロファイリングを、H−2bバックグラウンドの2つのマウス細胞株、TRAMP−C1(ATCC)及びMC−38(Academisch Ziekenhuis Leiden)のH−2Kb及びH−2Dbリガンドームについて実施した。C57BL/6マウスに由来する細胞を、以前に記述されたとおり調製した。細胞株を調製する方法の完全な記載については、米国特許出願第13/087948号及び米国特許出願第11/00474号を参照する。各試料のMHCI分子を、2つの異なる抗体を使用して免疫沈降し、H−2Kb特異的及びH−2Db特異的ペプチドをそれぞれ抽出した。ペプチドを、逆相クロマトグラフィー(nanoAcquity UPLC系、Waters,Milford,MA)により、180分勾配を使用して分離した。溶出したペプチドを、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えたLTQ−Orbitrap Velosハイブリッド質量分析計(Thermo Fisher Scientific、Bremen,Germany)においてデータ依存取得(DDA)により解析した。Orbitrap(TOP3についてR=30,000、TOP5についてR=60,000)における高質量精度のフルスキャン(サーベイスキャン)を含む方法を使用してマススペクトルデータを取得し、5つの最も豊富な前駆体イオン(TOP5)についてOrbitrap(R=7500)において、又は、3つの最も豊富な前駆体イオン(TOP3)についてLTQにおいてのいずれかで、MS/MS(プロファイル)スキャンを続けた。7回の反復された注射及び解析が、試料の各セットについて実施された。
Claims (38)
- a)各変異体コード配列が、基準試料と比較して配列に変異を有する、個体における疾患組織の変異体コード配列のセットを提供すること、及び
b)変異体コード配列によりコードされる変異アミノ酸を含むペプチドの免疫原性を予測することを含む、変異体コード配列のセットから免疫原性変異体コード配列を選択すること、
を含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、
個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法。 - a)個体における疾患組織のゲノム配列に基づいて、各変異体コード配列が基準試料と比較して配列に変異を有する、変異体コード配列の第1のセットを得ること、
b)個体における疾患組織のトランスクリプトーム配列に基づいて、第1のセットから発現変異体コード配列の第2のセットを選択すること、
c)発現変異体コード配列によりコードされるペプチドの、MHCクラスI分子(MHCI)と結合する能力予測に基づいて、第2のセットからエピトープ変異体コード配列の第3のセットを選択すること、
d)エピトープ変異体コード配列によりコードされる変異アミノ酸を含むペプチドの免疫原性を予測することを含む、第3のセットから免疫原性変異体コード配列を選択すること、
を含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、
個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法。 - i)疾患組織からMHCI分子に結合した複数のペプチドを得ること、
ii)MHCI結合ペプチドを質量分析ベースのシークエンシングに供すること、
iii)MHCI結合ペプチドの質量分析由来配列情報を、免疫原性変異体コード配列と相関させること
をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。 - a)個体の疾患組織からMHC分子に結合した複数のペプチドを得ること、
b)MHC結合ペプチドを質量分析ベースのシークエンシングに供すること、及び
c)MHC結合ペプチドの質量分析由来配列情報を、各変異体コード配列が、基準試料と比較して配列に変異を有する、個体における疾患組織の変異体コード配列のセットと相関させること
を含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、
個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法。 - a)個体における疾患組織のゲノム配列に基づいて、各変異体コード配列が基準試料と比較して配列に変異を有する、変異体コード配列の第1のセットを得ること、
b)個体における疾患組織のトランスクリプトーム配列に基づいて、第1のセットから発現変異体コード配列の第2のセットを選択すること、
c)発現変異体コード配列によりコードされるペプチドの、MHCクラスI分子(MHCI)と結合する能力予測に基づいて、第2のセットからエピトープ変異体コード配列の第3のセットを選択すること、
d)疾患組織からMHCI分子に結合した複数のペプチドを得ること、
e)MHCI結合ペプチドを質量分析ベースのシークエンシングに供すること、
f)MHCI結合ペプチドの質量分析由来配列情報を、エピトープ変異体コード配列の第3のセットと相関させること
を含み、そのことにより、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する、
個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定する方法。 - 疾患特異的免疫原性変異体ペプチドの免疫原性を予測することをさらに含み、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドが、変異アミノ酸を含む、請求項4又は5に記載の方法。
- 免疫原性を予測することが、以下のパラメーター、
i)MHCI分子に対するペプチドの結合親和性、
ii)ペプチドを含有するペプチド前駆体のタンパク質レベル、
iii)ペプチド前駆体をコードする転写物の発現レベル、
iv)免疫プロテアソームによるペプチド前駆体のプロセシング効率、
v)ペプチド前駆体の発現のタイミング、
vi)TCR分子に対するペプチドの結合親和性、
vii)ペプチド内の変異アミノ酸の位置、
viii)MHCI分子に結合したときのペプチドの溶媒曝露、
ix)MHCI分子に結合したときの変異アミノ酸の溶媒曝露、及び
x)ペプチドにおける芳香族残基の含有量、
xi)野生型残基と比較したときの変異アミノ酸の特性、
xii)ペプチド前駆体の性質
のうちの1つ又は複数に基づく、請求項1から3及び6の何れか一項に記載の方法。 - 免疫原性の予測が、HLAタイピング解析をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- MHCIに結合したペプチドが、MHCI/ペプチド複合体を疾患組織から単離し、ペプチドをMHCIから溶出することにより得られる、請求項3から8の何れか一項に記載の方法。
- 単離が、免疫沈降法により実施される、請求項9に記載の方法。
- 免疫沈降法が、MHCIに特異的な抗体を使用して実施される、請求項10に記載の方法。
- ペプチドが、質量分析に供する前にクロマトグラフィーによりさらに分離される、請求項9から11の何れか一項に記載の方法。
- 変異体コード配列の第1のセットを得ることが、
i)個体における疾患組織のゲノム配列に基づいて、各変異体配列が基準試料と比較して配列に差異を有する、変異体配列の第1のセットを得ること、及び
ii)変異体配列の第1のセットから変異体コード配列を同定すること
を含む、請求項2、3、及び5から12の何れか一項に記載の方法。 - 同定された疾患特異的免疫原性変異体ペプチドの配列に基づいて、ペプチドを合成することをさらに含む、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 同定された疾患特異的免疫原性変異体ペプチドの配列に基づいて、ペプチドをコードする核酸を合成することをさらに含む、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- ペプチドを免疫原性についてインビボで試験することをさらに含む、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- ペプチドを免疫原性についてインビトロで試験することをさらに含む、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- 疾患ががんである、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。
- 個体がヒトである、請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- 請求項14又は15に記載の方法により得られる、疾患特異的免疫原性変異体ペプチド。
- 請求項20に記載の疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを含む組成物。
- 組成物が、2つ以上の疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを含む、請求項21に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項21又は22に記載の組成物。
- 個体に有効量の請求項21から23の何れか一項に記載の組成物を投与することを含む、個体における疾患を治療する方法。
- 個体が、疾患特異的免疫原性変異体ペプチドが同定されたのと同じ個体である、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患特異的ペプチドが、請求項1から19の何れか一項に記載の方法により同定される、少なくとも1つの疾患特異的ペプチドを含む免疫原性組成物。
- 前記疾患特異的ペプチドが、請求項1から19の何れか一項に記載の方法により同定される、疾患特異的ペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を含む免疫原性組成物。
- 前記疾患特異的ペプチドが、請求項1から19の何れか一項に記載の方法により同定される、複数の疾患特異的ペプチドを含む免疫原性組成物。
- 前記疾患特異的ペプチドが、請求項1から19の何れか一項に記載の方法により同定される、複数の疾患特異的ペプチドをコードする核酸を含む免疫原性組成物。
- 請求項21から23の何れか一項に記載の組成物を投与することを含む、疾患を有する個体における免疫応答を刺激する方法。
- 別の薬剤を投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 他の薬剤が、免疫調節剤である、請求項31に記載の方法。
- 他の薬剤が、チェックポイントタンパク質のアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- 他の薬剤が、PD−1のアンタゴニストである、請求項33に記載の方法。
- 他の薬剤が、PD−L1のアンタゴニストである、請求項33に記載の方法。
- a)請求項1から19の何れか一項に記載の方法により、個体における疾患組織からの疾患特異的免疫原性変異体ペプチドを同定すること、
b)同定された疾患特異的免疫原性変異体ペプチドの配列に基づいて、ペプチド又はペプチドをコードする核酸を含む組成物を製造すること、
c)組成物を個体に投与すること
を含む、疾患を有する個体における免疫応答を刺激する方法。 - 抗PD−1抗体を個体に投与することをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 抗PD−L1抗体を個体に投与することをさらに含む、請求項36に記載の方法。
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