JP2012508165A - α−リポ酸誘導体及び薬物製剤へのそれらの使用 - Google Patents
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- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、改良された薬剤学的特性及びα−リポ酸自体より高いバイオアベイラビリティを有するα−リポ酸(α−LA)の新規誘導体に関する。特に、前記誘導体は、糖尿病、糖尿病性神経障害及び肥満の治療に用途がある。
α−リポ酸は、ピルビン酸、α−ケトグルタル酸、分岐鎖α−ケト酸及びグリシンなどのα−ケト酸のいくつかの酸化的脱炭酸反応の補因子である。
このような目的は、式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマーによって達成された。
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、非限定的な実例として記載した実施形態、及び添付した図から明白になるであろう。
したがって、本発明は、(R)−α−LAを遊離できるか又はその薬理作用を模倣できる(R)−α−LA誘導体に関する。特に、本発明は、式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマーに関する。
[式中、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C4脂肪族基であり、
nは、0である]
を持つ。
を持つ。
を持つ。
を持つ。
[式中、
R1が−(CH2)n−R2であって、
R2が−NH−CO−(CH2)n−CH3、5若しくは6員脂肪族環、5員芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってYがCH−(CH2)n−CH3若しくはN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、且つnが0〜6の整数であるか、
R2がフェニルであり且つnが2〜6の整数であるか、
R2がモルホリニルであり且つnが3〜6の整数であるか、
R2が−O−(CH2)n−CH3であり且つnが1〜6であるか、或いは
R1が直鎖、分岐鎖又は環状C5〜C10脂肪族基である]
を持つ。
を持つ(R)−エナンチオマーである。
[式中、R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が少なくとも1つの分岐がα位にある分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
を持つ。
[式中、Yは−CH−(CH2)n−CH3又は−N(CO)(CH2)n−CH3であり、nは、0〜3の整数である]
を持つ。
[式中、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
Aは、ハロゲンであり、
nは、0〜6の整数である]
からなる群から選択される方法に関する。
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマーに関する。
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2が直鎖C1〜C3脂肪族基であり且つnが0〜2の整数であるか、或いは
R2が分岐鎖又は環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3であり且つnが0〜6の整数であるか、或いは
R2が、ヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、又は1若しくは2個の置換基で置換されている5員若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってnが0〜6の整数であり、且つYがO、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が、少なくとも1つの分岐がα位に存在する分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又は
R3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
の化合物の(R)−エナンチオマーの使用に関する。
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2が直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C3脂肪族基であり且つnが1であるか、或いは
R2が−NH−CO−(CH2)n−CH3、−O−(CH2)n−CH3、5員若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5員若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってYがO、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、且つnが1〜6の整数であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が少なくとも1つの分岐がα位に存在する分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又は
R3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
の化合物の(R)−エナンチオマーである。
に従ってNAD+のNADHへの還元を引き起こす。
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は直鎖C6〜C12脂肪族基であるか、又は少なくとも1つのエチル分岐がα位に存在する分岐鎖C5〜C12脂肪族基であり、
YはO、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマーの使用に関する。
[実施例]
電磁撹拌機を装着した二口丸底フラスコをアルゴン流下で火炎加熱し、次いで銀紙で覆って光への暴露を回避した。次に、(RS)−α−リポ酸(比較例2a、3a、10a)又は(R)−α−リポ酸(実施例1〜14及び19〜28)(1モル)のDMF溶液を調製した。この溶液を撹拌し、アミン(1モル)、続いてEDAC(1.1モル)を加えた。得られた混合物を、約2時間撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で室温に保持した。
(R)−1−モルホリン−4−イル−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン−1−オン
収率:40%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:3.66〜3.36(m,9H),3.19〜3.00(m,2H),2.48〜2.35(m,1H),2.27(t,J=7.3,2H),1.94〜1.79(m,1H),1.73〜1.34(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.2,66.7,66.4,56.2,45.8,41.7,40.0,38.3,34.5,32.6,28.9,24.7;IR(CCl4)νc=o 1657cm−1;GC−MS:275 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸ブチルアミド
収率:80%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.70(s,1H),3.57〜3.48(m,1H),3.23〜3.05(m,4H),2.47〜2.37(m,1H),2.16〜1.77(m,3H),1.70〜1.20(m,10H),0.88(t,J=7.20,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,56.3,40.1,39.1,38.4,36.4,34.5,31.6,28.8,25.4,20.0,13.7;IR(CCl4)νN=H 3465cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:261 m/z(M+・).
5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸ブチルアミド
収率:75%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.70(s,1H),3.57〜3.48(m,1H),3.23〜3.05(m,4H),2.47〜2.37(m,1H),2.16〜1.77(m,3H),1.70〜1.20(m,10H),0.88(t,J=7.20,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,56.3,40.1,39.1,38.4,36.4,34.5,31.6,28.8,25.4,20.0,13.7;IR(CCl4)νN=H 3465cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:261 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
収率:60%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.27〜6.80(m,1H),6.9(bs,1H),3.8〜3.0(m,7H),2.8〜1.3(m,20H);IR(CHCl3):νN=H 3446,3317cm−1,νC=O 1654cm−1;GC−MS:332 m/z(M+・).
(5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
収率:55%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.27〜6.80(m,1H),6.9(bs,1H),3.8〜3.0(m,7H),2.8〜1.3(m,20H);IR(CHCl3):νN=H 3446,3317cm−1,νC=O 1654cm−1;GC−MS:332 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(4−モルホリン−4−イル−ブチル)−アミド
収率:57%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.93(bs,1H),3.80〜3.05(m,7H),2.83〜1.23(m,22H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,66.9,58.4,56.5,53.7,40.3,39.3,38.5,36.6,34.7,28.9,27.5,25.5,24.0;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1660cm−1;GC−MS:346 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
収率:40%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.38(bs,1H),4.01〜3.90(m,1H),3.60〜3.50(sx,J=6.6,1H),3.20〜3.06(m,2H),2.50〜1.81(m,4H),1.78〜1.22(m,10H),1.08(d,J=6.6,3H),0.88(t,J= 7.3,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.9,56.4,44.9,40.2,39.1,38.4,36.6,34.6,28.8,25.4,21.0,19.2,13.9;IR(CHCl3):νN=H 3437cm−1,νC=O 1664cm−1 GC−MS:275 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸メチルアミド
収率:35%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.70(bs,1H),3.56〜3.51(m,1H),3.10〜3.07(m,2H),2.76(d,J=4.6,3H),2.49〜1.83(m,4H),1.75〜1.33(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:173.5,56.4,40.2,38.4,36.3,34.6,28.9,26.3,25.4;IR(CHCl3):νN=H 3464cm−1,νC=O 1666cm−1;GC−MS:219 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸プロピルアミド
収率:40%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.42(bs,1H),3.59〜3.49(m,1H),3.21〜3.01(m,4H),2.47〜2.37(m,1H),2.14(t,J= 7.3,2H),1.92〜1.81(m,1H),1.70〜1.37(m,8H),0.88(t,J= 7.5,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.7,56.4,41.1,40.2,38.4,36.5,34.6,28.8,25.4,22.8,11.0;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:247 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸イソプロピルアミド
収率:30%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.35(bs,1H),4.11〜3.97(m,1H),3.59〜3.48(sx,J= 6.4,1H),3.20〜3.07(m,2H),2.48〜2.38(m,1H),2.11(t,J= 7.2,2H),1.97〜1.82(m,1H),1.74〜1.33(m,6H),1.11(d,J= 6.4,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.7,56.42,41.2,40.2,38.4,36.6,34.6,28.8,25.4,22.8;IR(CHCl3):νN=H 3439cm−1,νC=O 1658cm−1;GC−MS:247 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(3−エトキシ−プロピル)−アミド
収率:60%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:6.20〜6.90(m,1H),3.56〜2.58(m,9H),2.48〜2.30(m,1H),2.09(t,J=7.3,2H),1.92〜1.24(m,9H),1.13(t,J=7.0 ,3H);IR(CHCl3):νN=H 3450,3406 cm−1,νC=O 1660,1661cm−1;GC−MS:291 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(2−アセチルアミノ−エチル)−アミド
収率:55%
1H−NMR(CDCl3 CD3OD)300MHz:3.90〜3.81(m,1H),3.47〜2.91(m,6H),2.37〜2.20(m,1H),2.00(t,J=7.3,2H),1.90〜1.20(m,10H);13C−NMR(CDCl3 CD3OD)75MHz:174.5,172.0,56.1,39.9,39.0,38.9,38.1,35.7,34.2,28.5,25.0,22.2;IR(CHCl3):νN=H 3452cm−1,νC=O 1660cm−1;m.p.:144.6〜145.8°C;GC−MS:290 m/z(M+・).
5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(2−アセチルアミノ−エチル)−アミド
収率:50%
1H−NMR(CDCl3 CD3OD)300MHz:3.90〜3.81(m,1H),3.47〜2.91(m,6H),2.37〜2.20(m,1H),2.00(t,J=7.3,2H),1.90〜1.20(m,10H);13C−NMR(CDCl3 CD3OD)75MHz:174.5,172.0,56.1,39.9,39.0,38.9,38.1,35.7,34.2,28.5,25.0,22.2;IR(CHCl3):νN=H 3452cm−1,νC=O 1660cm−1;m.p.:144.6〜145.8°C;GC−MS:290 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸フェネチル−アミド
収率:32%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.32〜7.13(m,5H),5.52(bs,1H),3.56〜3.03(m,5H),2.82〜2.70(m,2H),2.47〜2.35(m,1H),2.10(t,J=7.2,2H),1.92〜1.81(m,1H),1.68〜1.33(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.7,138.8,128.7,128.6,126.5,56.4,40.5,40.2,38.4,36.4,35.6,34.6,28.8,25.3;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:309 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド
収率:35%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.29〜7.12(m,5H),5.61(bs,1H),3.58〜3.47(m,1H),3.28〜3.00(m,4H),2.63(t,J= 7.6,2H),2.47〜2.36(m,1H),2.11(t,J= 7.3,2H),1.91〜1.38(m,9H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,141.6,128.4,128.2,125.9,56.3,40.1,39.1,38.4,36.4,34.5,33.2,31.1,28.8,25.3;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:323 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸(4−フェニル−ブチル)−アミド
収率:30%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.28〜7.10(m,5H),5.65(bs,1H),3.60〜3.48(m,1H),3.29〜3.02(m,4H),2.60(t,J= 7.6,2H),2.43〜2.38(m,1H),2.12(t,J= 7.3,2H),1.91〜1.78(m,1H),1.69〜1.36(m,10H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,142.0,128.3,128.2,125.7,56.3,40.1,39.2,38.4,36.4,35.4,34.5,29.1,28.8,28.6,25.4;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:337 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸シクロペンチルアミド
収率:20%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.72(bs,1H),4.19〜4.06(m,1H),3.59〜3.47(m,1H),3.17〜3.00(m,2H),2.48〜2.33(m,1H),2.09(t,J=7.3,2H),1.99〜1.23(m,15H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.2,56.3,50.9,40.1,38.4,36.4,34.5,33.0,28.8,25.4,23.6;IR(CHCl3):νN−H 3441cm−1,νC=O 1654cm−1;GC−MS:273 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸n−ペンチルアミド
収率:30%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:.55(bs,1H),3.63〜3.47(m,1H),3.27〜3.06(m,4H),2.52〜2.36(m,1H),2.15(t,J=7.2,2H),1.97〜1.73(m,1H),1.71〜1.20(m,12H),0.86(t,J=6.2,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.4,56.2,40.0,39.2,38.2,36.3,34.3,29.1,28.8,28.6,25.2,22.1,13.7;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1660cm−1;GC−MS:275 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸n−ヘプチルアミド
収率:40%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.61(bs,1H),3.61〜3.48(m,1H),3.26〜3.04(m,4H),2.51〜2.35(m,1H),2.14(t,J=7.3,2H),1.96〜1.72(m,1H),1.70〜1.15(m,16H),0.85(t,J=6.1,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.6,56.4,40.2,39.5,38.5,36.6,34.6,31.7,29.7,29.0,28.9,26.9,25.4,22.6,14.0;IR(CHCl3):νN=H 3446cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:303 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸ペンタン−3−イルアミド
収率:31%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.40〜5.32(m,1H),3.81〜3.66(m,1H),3.57〜3.46(m,1H),3.02〜3.01(m,2H),2.49− 2.35−(m,1H),2.15(t,J=7.4,2H),1.93〜1.81(m,1H),1.75〜1.22(m,10H),(0.85,t,J=7.4,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.3,56.3,51.7,40.1,38.4,36.7,34.6,28.8,27.4,25.5,10.2;IR(CHCl3):νN=H 3433cm−1,νC=O 1654cm−1;GC−MS:275 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸N−ベンジルアミド
収率:32%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.33〜7.23(m,5H),5.97(bs,1H),3.02(d,J=5.9,2H),3.57〜3.48(m,1H),3.19〜3.03(m,2H),2.47〜2.36(m,1H),2.19(t,J=7.3,2H),1.92〜1.81(m,1H),1.74〜1.35(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.5,138.3,128.6,127.7,127.4,56.3,43.5,40.1,38.4,36.3,34.5,28.8,25.3;IR(CHCl3):νN=H 3444cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:295 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)アミド
収率:51%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:6.88〜6.70(m,3H),6.05〜5.91(m,2H),4.29(d,J=5.5,2H),3.85(s,3H),3.63〜3.47(m,1H),3.22〜3.04(m,2H),2.50〜2.37(m,1H),2.18(t,J=7.7,2H),1.97〜1.80(m,1H),1.77〜1.33(m,7H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.4,145.9,145.7,131.3,119.3,114.0,110.6,56.2,55.8,43.0,40.0,38.3,36.2,34.4,28.7,25.2;IR(CHCl3):νN=H 3545cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:341 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸N−(シクロプロピルメチル)アミド
収率:42%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.77 (bs,1H),3.63〜3.45(m,1H),3.24〜2.96(m,4H),2.52〜2.34(m,1H),2.16(t,J=7.3,2H),1.93〜1.82(m,1H),1.75〜1.33(m,6H),0.98〜0.84(m,1H),0.53〜0.41(m,2 H),0.21〜0.10(m,2H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.4,56.2,44.1,40.0,38.3,36.3,34.4,28.7,25.3,10.5,3.2;IR(CHCl3):νN=H 3448cm−1,νC=O 1660cm−1;GC−MS:259 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸N−(ブテン−3−イル)アミド
収率:45%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.82〜5.62(m,2H),5.12〜4.98(m,2H),3.60〜3.48(m,1H),3.35〜3.25(m,2H),3.18〜3.01(m,2H),2.49〜2.34(m,1H),2.25〜2.18(m,2H),2.13(t,J=7.3,2H),1.92〜1.81(m,1H),1.72〜1.33(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.5,135.1,116.9,56.2,40.0,38.3,38.2,36.3,34.4,33.6,28.7,25.2;IR(CHCl3):νN=H 3446cm−1,νC=C 2252cm−1,νC=O 1662cm−1;GC−MS:259 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アミド
収率:37%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:3.66〜3.40(m,9H),3.21〜3.00(m,2H),2.49〜2.33(m,1H),2.31(t,J=7.7,2H),2.07(s,3H),1.94〜1.79(m,1H),1.74〜1.34(m,6H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.3,169.1,56.2,45.8,44.9,41.3,41.2,40.0,38.3,34.5,32.7,28.8,24.6,21.2;IR(CHCl3):νC=O 1637cm−1;GC−MS:316 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸N−(3−アセトキシ−4−メトキシベンジル)アミド
収率:70%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:7.12〜7.07(m,1H),6.94〜6.88(m,2H),5.89(bs,1H),4.31(d,J=5.9,2H),3.80(s,3H),3.62〜3.48(m,1H),3.22〜3.04(m,2H),2.53〜2.37(m,1H),2.28(s,3H),2.17(t,J=7.3,2H),1.97〜1.31(m,7H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.4,168.9,150.3,139.5,130.8,136.3,122.3,112.3,56.2,55.8,42.6,40.0,38.3,36.2,34.4,28.7,25.2,20.5;IR(CHCl3):νN=H 3444cm−1,νC=O 1763cm−1,νC=O 1668cm−1;GC−MS:383 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸1−(4−メチルピペリジン−1−イル)アミド
収率:60%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:4.58〜4.52(m,1H),3.81〜3.76(m,1H),3.61〜3.52(m,1H),3.21〜3.05(m,2H),3.01〜2.91(m,1H),2.55〜2.39(m,2H),2.31(t,J=7.5,2H),1.95〜1.84(m,1H),1.78〜1.38(m,9H),1.11〜0.99(m,2H),0.93(d,J=6.4,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:170.9,56.4,45.9,41.9,40.2,38.4,34.7,34.6,33.7,33.1,31.0,29.1,25.0,21.7;IR(CHCl3):νC=O 1643cm−1;GC−MS:287 m/z(M+・).
電磁撹拌機を装着した二口丸底フラスコをアルゴン流下で火炎加熱し、次いで銀紙で覆って光への暴露を回避した。次に、(RS)−α−リポ酸(比較例15a、16a)又は(R)−α−リポ酸(実施例15〜18)(1モル)のDMF溶液を調製した。この溶液を撹拌後、K2CO3(1.15モル)を加えた。得られた混合物を、約2時間撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で室温に保持した。この時間の後、ハロゲン化物(1.2モル)を加えた。TLC分析(SiO2、MeOH/CHCl3:5/95、Et2O/ヘキサン:1/1)が出発生成物の消失(GC−MS分析によっても確認)を示すまで、反応混合物を撹拌しながら、室温に放置した。
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
収率:45%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.73(s,2H),3.60〜3.47(m,1H),3.21〜3.03(m,2H),2.50〜2.37(m,1H),2.35(t,J=7.3,2H),1.95〜1.81(m,1H),1.74〜1.38(m,6H),1.18(s,9H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:176.9,171.9,79.2,50.0,40.1,38.9,38.3,34.4,33.5,28.4,26.7,24.2;IR(CCl4)νC=O 1757,1749cm−1;GC−MS:320 m/z(M+・).
5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
収率:73%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.73(s,2H),3.59〜3.50(m,1H),3.20〜3.05(m,2H),2.49〜2.33(m,3H),1.94〜1.83(m,1H),1.68〜1.63(m,4H),1.51〜1.41(m,2H),1.94(s,9H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.7,172.0,79.3,56.2,40.1,38.7,38.4,34.5,33.7,28.5,26.8,24.3;IR(CCl4)νC=O 1746cm−1;GC−MS:320 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
収率:40%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.72(s,2H),3.62〜3.47(m,1H),3.23〜3.03(m,2H),2.50〜2.28(m,5H),1.95〜1.80(m,1H),1.73〜1.34(m,8H),0.93(t,J=7.3,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.1,171.9,78.9,56.1,40.0,38.3,35.6,34.3,33.5,28.4,24.1,17.9,13.3;IR(CCl4)νC=O 1751cm−1;GC−MS:306 m/z(M+).
5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
収率:63%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:5.69(s,2H),3.55〜3.46(m,1H),3.17〜3.01(m,2H),2.46〜2.26(m,5H),1.91〜1.79(m,1H),1.68〜1.38(m,8H),0.89(t,J=7.4,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:172.0,171.9,78.8,56.1,40.0,38.3,35.6,34.3,33.5,28.4,24.1,17.9,13.4;IR(CCl4)νC=O 1752cm−1;GC−MS:306 m/z(M+).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸1−アセトキシ−エチルエステル
収率:35%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:6.81(q,J=5.4,1H),3.59〜3.47(m,1H),3.20〜3.02(m,2H),2.50〜2.36(m,1H),2.29(t,J=7.2,2H),2.03(s,3H),1.94〜1.80(m,1H),1.74〜1.55(m,6H),1.43(d,J=5.4,3H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:171.3,168.8,88.4,56.2,40.1,38.4,34.5,33.7,28.5,24.2,20.8,19.5;IR(CHCl3):νC=O 1751,1751 cm−1;GC−MS:292 m/z(M+・).
(R)−5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンタン酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシエチルエステル
収率:42%
1H−NMR(CDCl3)300MHz:6.80(q,J=5.5,1H),3.60〜3.48(m,1H),3.22〜3.03(m,2H),2.50〜2.38(m,1H),2.31(t,J=7.3,2H),1.97〜1.83(m,1H),1.75〜1.46(m,6H),1.44(d,J=5.5,3H),1.18(s,9H);13C−NMR(CDCl3)75MHz:176.4,171.4,88.5,56.2,40.2,38.6,38.5. 34.5,33.8,28.5,26.8,24.4,19.4;IR(CHCl3):νC=O 1749cm−1,νC=O 1732cm−1;GC−MS:336 m/z(M+・).
細胞生存率の評価
細胞生存率に対する効果を評価するために、合成した化合物の用量依存的な濃度の研究をヒト肝細胞癌細胞(HepG2細胞)について行い、対照標準と定義したα−リポ酸の、ヒト肝細胞癌細胞(HepG2細胞)に対する効果と比較した。
方法
α―LA、及び、ラセミ形(RS)(比較例2a及び10a)又はエナンチオマー形(R)(実施例2及び10)の本発明の2種の化合物500μMで48時間処理した後に得られた結果を、対照(DMSO 0.5%)と比較した細胞生存率として、図1に示す(図1において、*は、シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich)社から購入した(RS)−α―LA及び(R)−α−LAを意味する)。
インビトロでの酵素加水分解の研究
実施例29の結果からの知見を考慮して、どの合成誘導体がα−リポ酸前駆体、即ち、加水分解によってα−リポ酸を遊離できるプロドラッグとして挙動するかを更に明確にする目的で、インビトロ酵素加水分解アッセイを行った。これとは異なり、加水分解を受けなかった誘導体を、潜在的なα−LA類似体とみなした。
・野生型マウスの肝臓を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で洗浄することによって過剰の血液を取り除いた。
前述した、薄層クロマトグラフィーの実験条件下で、本発明の合成エナンチオマーは、(R)−α−リポ酸とは異なる「先端比(Ratio frontis)」(Rf)を有するものと確認された。したがって、(R)−α−リポ酸を加水分解物として検出すること、及び(R)−α−リポ酸を本発明のエナンチオマーと差別化することが可能であった。
薬物動態の研究
合成した一部の化合物(比較例1a、実施例2、比較例2a、実施例3、比較例3a、実施例10、比較例15a、比較例16a及び実施例24)のバイオアベイラビリティを、ラットにおいて単回経口投与(48.5μmol/kg)後に研究し、対照(R)−又は(RS)−α―LAと比較した。
各処理は、化合物当たり雄ラット(スプラーグドーリー(Sprague−Dawley)SDラット)6匹の群について実施した。定時に採血を行い、血漿中α−LA(図5、7、9)及び投与された残留化合物(図6、8)の濃度をHPLC−MSによって測定した。
血漿中α−LA濃度の測定を、比較例1a、2a、15a、16a(図5)、実施例2、実施例3、比較例3a及び実施例10(図7)、並びに実施例2及び24(図9)の化合物について行った。分析は、化合物又は対照の経口投与後の、図示した時間(時間)に行った。この一連の例では、遊離α−LAの最大血漿濃度もまた、30分にあることがわかった。実施例2の(R)−エナンチオマー(図7)は、対応するラセミ化合物(図5)より直線的な加水分解プロフィールを示した。非加水分解化合物の量(<<2ng/ml)に関する図6及び8に示したデータから、実施例2、比較例2a及び実施例10は、α−リポ酸プロドラッグに分類された。最後に、実施例3の(R)−エナンチオマー及び比較例3aの対応するラセミ化合物については、採血時間のいずれについても、遊離α−リポ酸も化合物自体も検出されなかった。
α−LA及び本発明の化合物の存在下におけるNADH及びNADPH濃度の変動の研究
高血糖状態ではα−LAが肝細胞においてAMPKの活性化を誘発することが知られているが、この生化学プロセスに関与する分子レベルのメカニズムは未だ不明である。本明細書中で予想したように、本発明の発明者らは、α−LAによるAMPKの活性化が、酸化還元プロセスにおけるα−LA及び/又はその類似誘導体の干渉による、細胞中に存在するNADH及びNADHPの量の変化の結果であるという仮説を提起した。この仮説を立証するために、次第に増加する濃度の分析中の化合物の存在下で、総NAD(P)に対するNAD(P)Hの細胞内濃度の変動を分析できる市販キット(Valter Occhiena)を使用した(総NAD=NADH+NAD+、総NADP=NADPH+NADP+)。
・HepG2細胞を滅菌プレート(直径60mm)中に、培地(10%ウシ胎児血清(FBS)を補充し、2mMグルタミン、200U/mlペニシリン及び200U/mlストレプトマイシンで強化したRPMI)4ml中細胞2×105個/プレートの濃度で播種した。
図10は、種々の化合物((R)−α−LA、比較例3a並びに実施例5、11、7及び8の化合物)での処理後に得られたNADHの量(総NADH/NAD比として評価)に関する結果を、参照対照について得られた値に対する誘発倍率として示したものを図示している。
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
Aは、ハロゲンであり、
nは、0〜6の整数である]
からなる群から選択される方法に関する。
Claims (62)
- 式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 式III
[式中、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C4脂肪族基であり、
nは、0である]
を持つ、請求項1に記載の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項2に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項2に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項2に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項2に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項2に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式III
[式中、
R1が−(CH2)n−R2であって、
R2が−NH−CO−(CH2)n−CH3、5若しくは6員脂肪族環、5員芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってYがCH−(CH2)n−CH3若しくはN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、且つnが0〜6の整数であるか、
R2がフェニルであり且つnが2〜6の整数であるか、
R2がモルホリニルであり且つnが3〜6の整数であるか、
R2が−O−(CH2)n−CH3であり且つnが1〜6であり、或いは
R1が直鎖、分岐鎖又は環状C5〜C10脂肪族基である]
を持つ、請求項1に記載の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。 - R1が直鎖、分岐鎖又は環状C7〜C10脂肪族基である、請求項8に記載の(R)−エナンチオマー。
- 式II
[式中、R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が少なくとも1つの分岐がα位にある分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
を持つ、請求項1に記載の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項23に記載の化合物。 - 式
を持つ、請求項23に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項23に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項23に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式IV
[式中、Yは、−CH−(CH2)n−CH3又は−N(CO)(CH2)n−CH3であり、nは、0〜3の整数である]
を持つ、請求項1に記載の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項28に記載の(R)−エナンチオマー。 - 式
を持つ、請求項28に記載の(R)−エナンチオマー。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の(R)−エナンチオマーの製造方法であって、(R)−α−リポ酸と試薬とを、不活性ガス雰囲気下で室温において光を遮蔽して反応させるステップを含み、前記試薬がNH2−R1、
及び
[式中、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
Aは、ハロゲンであり、
nは、0〜6の整数である]
からなる群から選択される方法。 - 前記(R)−α−リポ酸及び試薬が等モル量である、請求項31に記載の方法。
- 医薬品として使用するための、式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2は、直鎖、分岐鎖若しくは環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3、ヘテロ原子を任意選択で含む5若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C3若しくは分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又はR3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマー。 - 糖尿病、糖尿病性神経障害、肥満及びこれらに関連する病態の治療用医薬品を製造するための、式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2が直鎖C1〜C3脂肪族基であり且つnが0〜2の整数であるか、或いは
R2が分岐鎖又は環状C1〜C6脂肪族基、−O−(CH2)n−CH3、−NH−CO−(CH2)n−CH3であり且つnが0〜6の整数であるか、或いは
R2が、ヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、又は1若しくは2個の置換基で置換されている5員若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってnが0〜6の整数であり、且つYがO、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が、少なくとも1つの分岐がα位に存在する分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又は
R3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
の化合物の(R)−エナンチオマーの使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、−(CH2)n−R2であり、
R2が直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C3脂肪族基であり且つnが1であるか、或いは
R2が−NH−CO−(CH2)n−CH3、−O−(CH2)n−CH3、5員若しくは6員脂肪族環若しくは芳香環、1若しくは2個の置換基で置換されている5員若しくは6員芳香環であって前記置換基が−OH、−O(アルキルC1〜C3)及び−OCO(アルキルC1〜C3)からなる群から選択されたもの、又は
であってYがO、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であるものであり、且つnが1〜6の整数であり、
R3がH若しくはC1〜C3脂肪族基であり且つR4が、少なくとも1つの分岐がα位に存在する分岐鎖C3〜C12脂肪族基であるか、又は
R3がC1〜C3脂肪族基であり且つR4が直鎖C1〜C6脂肪族基である]
を持つ、請求項34に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項41に記載の使用。 - 腫瘍治療において腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する医薬品を製造するための、式I
[式中、
Xは、−NH−R1又は
であり、
R1は、直鎖C6〜C12脂肪族基であるか、又は少なくとも1つのエチル分岐がα位に存在する分岐鎖C5〜C12脂肪族基であり、
Yは、O、CH−(CH2)n−CH3又はN(CO)(CH2)n−CH3であり、
nは、0〜6の整数である]
の化合物の(R)−エナンチオマーの使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項57に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項57に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項57に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
を持つ、請求項57に記載の使用。 - 前記(R)−エナンチオマーが式
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