JP2012503020A5

JP2012503020A5 -

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Publication number: JP2012503020A5
Application number: JP2011528052A
Authority: JP
Filing date: 2009-09-22
Publication date: 2014-05-01

Description

本発明による錠剤に使用するのに適した薬学的に許容される添加物には、限定はされないが、希釈剤（diluents）または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、およびこれらの組合せが含まれる。好ましい薬学的に許容される添加物には、増量剤および結合剤が含まれる。固定用量経口医薬配合物中の各添加物の量は、当技術分野で通常的な範囲内で変更することができる。

適切な希釈剤は、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖または蔗糖もしくはその他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体（微結晶セルロースなど）、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、ブドウ糖またはその他の単糖類、デキストリンまたはその他の多糖類、あるいはこれらの混合物である。存在するなら、希釈剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約１重量％〜約６０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５５重量％の範囲の量で採用できる。

好ましくは、多層錠剤、とりわけ二層錠剤は、双方の層中に希釈剤を含む。存在するなら、成分（ａ）を含む層中の希釈剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約１重量％〜約４０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３５重量％の範囲の量で採用できる。存在するなら、成分（ｂ）を含む層中の増量剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約１重量％〜約９５重量％の範囲の量で採用できる。

アムロジピンおよび／またはアリスキレンの薬用量が高い事例において、２種の薬物を組み合わせるなら、過度に大きな製剤を回避するために、賦形剤（excipients）の量を最小に保持することが極めて望ましい。その事実にもかかわらず、製剤は、上記要件のすべてを相変わらず達成するのは当然である。

したがって、一実施形態において、本発明の固定用量経口医薬配合物は、単層の形態で存在する。本発明による単層は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、例えばローラーコンパクションで造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、得られるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、（７）ステップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、（８）任意選択で、（７）から得られた篩いにかけられた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒に混合するステップ、（９）（８）で得られた混合物を圧縮して単層錠剤を形成するステップ、および（１０）任意選択で、得られた単層錠剤をフィルム被覆するステップを含む方法で製造することができる。それぞれの顆粒は、湿式または乾式造粒を利用して調製することができる。湿式造粒の例が、水性または有機湿式造粒、とりわけ後に記載するような有機湿式造粒である。乾式造粒の好ましい例には、例えば、後に記載するようなローラーコンパクションが含まれる。乾式造粒法は、これらが溶媒の使用を回避し、かつ付加的な乾燥ステップを回避するので、好ましい。一実施形態において、成分（ａ）は、湿式で造粒される。とりわけ、成分（ｂ）はローラーコンパクションで造粒される。

本発明による二層は、当技術分野で公知の方法で、例えば、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、得られるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、および（６）アムロジピン顆粒およびアリスキレン顆粒を一緒に圧縮して、二層錠剤を形成するステップを含む方法で製造することができる。

アムロジピン顆粒は、（１）アムロジピンおよび薬学的に許容される添加物を混合して、ブレンドされた材料を形成するステップ、（２）ブレンドされた材料を篩い分けるステップ、（３）さらなる賦形剤を混合するステップ、（４）ステップ（３）から得られた材料をローラーコンパクションで圧密し、篩いにかけて、アムロジピン顆粒を形成するステップを含む方法に従って調製することができる。

適切な結合剤には、限定はされないが、例えば、ＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆなどのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４０００；双方とも好ましくは中〜高粘度、例えば３または６ｃｐｓの粘度級のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；α化デンプン（pregegelatinized starch）、およびこれらの組合せが含まれる。もっとも好ましい結合剤は、ＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆである。存在するなら、結合剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％、例えば０．７重量％〜５重量％の範囲の量で採用できる。

（実施例）：生物学的同等性試験
本発明の固定用量経口医薬配合物のバイオアベイラビリティーを、対応する自由用量配合物のそれと比較した。被試験剤形（固定用量配合物）および参照剤形（自由用量配合物）を対象に経口で投与し、４８時間にわたって血漿検体を採取した。血漿検体を、アムロジピンおよびアリスキレンの濃度について分析した。被試験および参照剤形で得られた最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）について統計的比較を実施した。

[１]
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのヘミフマル酸塩、
ｂ）治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのベシル酸塩を含む固定用量経口医薬配合物であって、ｐＨ２で１０分後に６０％以下および２０分後に９８％以下の成分（ａ）のｉｎｖｉｔｒｏ溶出、ならびに２０分後に５０％以上および３０分後に７０％以上の成分（ｂ）の溶出プロフィールを示す、固定用量経口医薬配合物。
[２]
固定用量経口医薬配合物が、固形剤形である、前記[１]に記載の固定用量経口医薬配合物。
[３]
単層錠剤の形態にある、前記[１]から[２]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[４]
成分（ａ）が、成分（ｂ）から物理的に隔てられている、前記[１]から[３]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[５]
成分（ａ）を含む層、および成分（ｂ）を含む層を含む二層錠剤の形態にある、前記[１]から[４]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[６]
錠剤の２〜１５重量％の量の崩壊剤を含み、前記重量パーセンテージが任意選択のフィルム被覆を施す前に決定されたものである、前記[１]から[５]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[７]
成分（ａ）が、湿式造粒で入手可能な顆粒の形態である、前記[１]から[６]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[８]
成分（ｂ）が、ローラーコンパクションで入手可能な顆粒の形態である、前記[１]から[７]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[９]
成分（ａ）が、単位剤形につき７５〜３００ｍｇの範囲、とりわけ３００ｍｇの遊離塩基の量で存在する、前記[１]から[８]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[１０]
成分（ｂ）が、単位剤形につき１〜２０ｍｇの範囲、とりわけ１０ｍｇの量で存在する、前記[１]から[９]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
[１１]
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全、とりわけ高血圧を治療するための、前記[１]から[１０]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の使用。
[１２]
前記[１]、[２]および[４]から[１０]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、および（６）アムロジピン顆粒およびアリスキレン顆粒を一緒に圧縮して、二層錠剤を形成するステップを含む方法。
[１３]
前記[１]から[３]、および[６]から[１０]のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、（７）ステップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、（８）任意選択で、（７）から得られる篩いをかけた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステップ、（９）（８）で得られたブレンド物を圧縮して、単層錠剤を形成するステップ、および（１０）任意選択で、得られる単層錠剤にフィルム被覆を施すステップを含む方法。

Claims

（ａ）固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして１０〜４５重量％の範囲である治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして０．５〜５重量％の範囲である治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｃ）前記錠剤の２〜１５重量％の量の崩壊剤、
（ｄ）１重量％〜６０重量％の量の希釈剤、
（ｅ）０．１重量％〜２０重量％の量の結合剤、
（ｆ）０．１重量％〜５重量％の量の滑沢剤、
（ｇ）０．０５重量％〜５重量％の量の流動促進剤、
を含む、単層錠剤の形態にある固定用量経口医薬配合物であって、
各成分（ａ）〜（ｇ）の重量パーセンテージを決定した後に前記配合物はフィルム被覆が施されてもよい、前記配合物。
アリスキレンがそのヘミフマル酸塩の形態にある、請求項１に記載の配合物。
アムロジピンがそのベシル酸塩の形態にある、請求項１または２に記載の配合物。
成分（ａ）が、湿式造粒で入手可能な顆粒の形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。
成分（ｂ）が、ローラーコンパクションで入手可能な顆粒の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
成分（ａ）が、単位剤形につき遊離塩基で７５〜３００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
成分（ａ）が、単位剤形につき遊離塩基で１５０ｍｇまたは３００ｍｇの量で存在する、請求項６に記載の配合物。
成分（ｂ）が、単位剤形につき１〜２０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合物。
成分（ｂ）が、単位剤形につき５ｍｇまたは１０ｍｇの量で存在する、請求項８に記載の配合物。
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖もしくは蔗糖またはその他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、ブドウ糖またはその他の単糖類、デキストリンまたはその他の多糖類、あるいはこれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合物。
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の配合物。
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、クチナ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の配合物。
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガムから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の配合物。
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の配合物。
前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記希釈剤が微結晶セルロースであり、前記結合剤がポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、そして、前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の配合物。
フィルム被覆が施された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の配合物。
前記フィルム被覆材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、および着色剤などの材料を含むポリマー系フィルム被覆材料である、請求項１６に記載の配合物。
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための医薬の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固定用量経口医薬配合物の使用。
前記医薬が高血圧の治療に用いられるものである、請求項１８に記載の使用。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法であって、
（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、
（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、
（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、
（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、
（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、
（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、
（７）ステップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、
（８）任意選択で、（７）から得られる篩いをかけた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステップ、および
（９）（８）で得られたブレンド物を圧縮して、単層錠剤を形成するステップ、
を含む方法。
（１０）（８）で得られた単層錠剤にフィルム被覆を施すステップ、をさらに含む、請求項２０に記載の方法。