JP2012502892A - 金属ポルフィリン誘導体、それを含むナノ粒子、及び光線力学的療法へのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
xは0及び1から選択される整数を表し、
Mは遷移金属から選択される金属原子を表し、
Xはハロゲン化物、及び薬学的に許容されるカルボン酸のアニオンから選択される基を表し、
Rは以下のものから選択される基を表し:
任意でエーテル(−O−)、アミン(−NH−)、チオエーテル(−S−)、ケトン(−CO−)、エステル(−CO−O−)、アミド(−CO−NH−)、尿素(−NH−CO−NH−)、チオ尿素(−NH−CS−NH−)、オキシカルボニル(−O−CO−O−)及びカルバメート(−NH−CO−O−)から選択される1つ又は複数の基で中断されたC1〜C15アルキル鎖、
R’はC1〜C6アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
R’’は以下のものから選択される基を表し:
Y−は−COO−及び−SO3 −から選択され得る基を表し、
A−はハロゲン化物、及び薬学的に許容されるカルボン酸のアニオンから選択され得るアニオンを表し、
R1はC1〜C10アルキルを表す)。
好ましくは、MはZn、Pt、Pd、Mn、Gd、Ni、Cr及びRuから選択される金属原子を表す。
例えば、Rは以下のものから選択され得る:
式(I)の分子は、アミン官能基(function)を有するポルフィリン(II)をイソシアナトトリアルコキシシラン(又はRがNH−CS−NHR2を表す場合、イソチオシアナトアルコキシシラン)化合物と反応させる、下記スキーム1に記載されるプロセスを用いて調製することができる:
下記スキーム3に従ってカルボン酸基を有するポルフィリンから出発するカップリングを行うことが可能である:
スキーム4及びスキーム5のそれぞれに示されるSN2型カップリングを行うことが可能である。
スキーム6に示される方法に従ってカルバメートリンカーを形成することが可能である:
フェニル−CO2H基を有するカチオン性ポルフィリンが、H. Yamaguchi et al, Chem. Eur. J., 2004, 10, 6179に記載されている。−CO2H基を有するアニオン性ポルフィリンが、米国特許第4783529号に記載されている。ヒドロキシフェニル基を有するアニオン性ポルフィリンが、欧州特許第891977号に記載されている。
ポリエチレンイミンリンカー又はポリエチレングリコール(PEG)リンカーを用いてシリカ質ナノ粒子にグラフト化させることができる、マンノース等の糖の誘導体。メソ多孔性シリカナノ粒子へのマンノースのグラフト化は、特にI. Young Park et al., International Journal of Pharmaceutics, 359, 2008, 280-287に記載されており、同じ手順を用いることができる。別の手法は、図5に示されるようにフェニルスクアレート−α−マンノースを使用することである;
ホルモン標的(LH−RH)を有するペプチド等のペプチド;
マンノース、マンノース−6−リン酸、グルコース、ガラクトース等の幾つかの単糖類誘導体又は二糖類誘導体を有する糖デンドリマー(glycodendrimers)。
A 水溶性カチオン性ポルフィリン8の合成
合成スキーム:
Diane L. Dick et al, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2664-2669によって記載される方法を用いて得られた化合物3(1当量)を、類似のメタ化合物に関してMartine Perree-Fauvet et al., Tetrahedron. 1996, 52, 13569-13588に記載されるように、標準的なアドラー法(Adler procedure)に従ってピリジンアルデヒド(3当量)及びピロール(4当量)と共に縮合すると、クロマトグラフィーの後、5.7%の収率でポルフィリン4が得られる。誘導体5は化合物4から、水中、還流下でヒドラジンで処理することによって定量的に得られる。ポルフィリン5とペプチド酸(peptidic acid)6とを、ジクロロメタン中、カップリング剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)及びトリエチルアミンの存在下で反応させることによって、化合物7が得られる(収率:40%)(Daniel H. Rich, et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1004-1010)。化合物7を大過剰のヨウ化メチルで処理すると、水溶性ポルフィリン8が定量的に得られる。
5−[p−(3−イソインドリン−1’,3’−ジオンプロポキシ)フェニル]−10,15,20−トリ−p−ピリジルポルフィリン4
ポルフィリン4は、沸騰プロピオン酸(400ml)中に溶解させたアルデヒド3(6.2g、20mmol)及び4−ピリジンカルボキサルデヒド(6.4g、60mmol)から調製する。次いで、ピロール(5.36g、80mmol)を滴下する。還流を2時間維持する。溶液を真空蒸発させる。CH2Cl2/EtOH混合物(100/5(v/v))で溶出を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる1回目の精製を、最大量の不純物を除去するために行う。CH2Cl2、続いて漸増量のエタノール(0%から10%)で溶出を行う2回目の精製によって、6つのポルフィリンが分離される。5,10,15−トリピリジル−20−フェニルポルフィリン4は、CH2Cl2/EtOH混合物(94/6(v/v))によって溶出され(第3画分)、ジクロロメタン/メタノール混合物を用いて結晶化させると、青色の結晶の形態で得られる(収率:5.7%)。CH2Cl2中のUV−visスペクトル:λmax、nm(OD):418.5(1)、514.5(0.61)、549(0.31)、589(0.25)、646(0.16)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.05(m,6H,メタ−ピリジン)、8.95(d,J=4.7Hz,2H,ピロール)、8.85(s,4H,ピロール)、8.81(d,J=5Hz,2H,ピロール)、8.16(d,J=5.8Hz,6H,オルト−ピリジン)、8.07(d,J=8.4Hz,2H,メタ−フェニル)、7.93(dd,J=3.1,5.4Hz,2H,フタルイミド)、7.76(dd,J=3.0,5.4Hz,2H,フタルイミド)、7.12(d,J=8Hz,2H,オルト−フェニル)、4.35(t,8Hz,2H,O−CH2)、4.09(t,8Hz,2H,N−CH2)、2.40(m,2H,CH2)、−2.87(s,2H,NH)。
5−[p−(3−アミノプロポキシ)フェニル]−10,15,20−トリ−p−ピリジルポルフィリン5
ポルフィリン4(0.930g、1.13mmol)とヒドラジン一水和物(0.71ml、23mmol)との混合物を、16時間還流させた後、周囲温度で24時間攪拌する。HCl(10%溶液)を添加することによってフタルヒドラジドを沈殿させ、濾過する。NaOH(10%溶液)を添加することによって溶液を中和する。ポルフィリンをCH2Cl2/EtOH混合物(95/5(v/v))で水相から抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発乾固すると、ポルフィリン5(0.760g)が純粋な青色の粉末の形態で得られる(収率:97%)。CH2Cl2中のUV−visスペクトル:λmax、nm(ε L.mmol−1.cm−1):418(224.9)、515(13.1)、550(6.5)、590(5.4)、647(4.1)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.05(m,6H,メタ−ピリジン)、8.95(d,J=4.7Hz,2H,ピロール)、8.85(s,4H,ピロール)、8.81(d,J=5Hz,2H,ピロール)、8.16(d,J=5.8Hz,6H,オルト−ピリジン)、8.10(d,J=8.4Hz,2H,メタ−フェニル),7.31(d,J=8Hz,2H,オルト−フェニル)、4.38(t,J=8Hz,2H,O−CH2)、3.09(t,J=8Hz,2H,N−CH2)、2.14(m,2H,CH2)、−2.87(s,2H,NH)。
5−{p−[3−(2’,5’−ジオキソ−2’,5’−ジヒドロ−1H−ピロール−1’−イル)−N−(3−フェノキシプロピル)プロパンアミド]フェニル}−10,15,20−トリ−p−ピリジルポルフィリン7
化合物5(160mg、0.23mmol)をCH2Cl2(40ml)中に溶解させる。HOBt(48mg、0.35mmol)、EDC(67mg、0.35mmol)、トリエチルアミン(48ml、0.35mmol)及び5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオン酸(80mg、0.46mmol)を添加する。混合物をアルゴン下、周囲温度で3時間攪拌する。CH2Cl2/エタノール混合物(90/10(v/v))で溶出を行うシリカゲル薄層クロマトグラフィー分析によって反応の終了を確認する。溶液をCH2Cl2/エタノール混合物(95/5(v/v))で希釈し、水で洗浄し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後、真空下で濃縮する。生成物を、CH2Cl2/メタノール混合物(9/1(v/v))で溶出を行う薄層クロマトグラフィー(Al2O3)によって精製する。CH2Cl2/エタノール/ヘプタン混合物から結晶化させると、化合物7が青色の粉末の形態で得られる(110mg、収率:57%)。CH2Cl2中のUV−visスペクトル:λmax、nm(ε L.mmol−1.cm−1):418(190.6)、516(13.7)、550(8.3)、591(7.1)、652(6.7)。エレクトロスプレー質量スペクトル:C51H39N9O4に対する計算値841.9、実測値842.66、M+1。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.04(d,J=5.6Hz,6H,メタ−ピリジン)、8.92(d,J=5Hz,2H,ピロール)、8.83(s,4H,ピロール)、8.80(d,J=4.7Hz,2H,ピロール)、8.13(d,J=5.7Hz,6H,オルト−ピリジン)、8.10(d,J=8.5Hz,2H,メタ−フェニル)、7.30(d,J=8.6Hz,2H,オルト−フェニル)、4.32(t,8Hz,2H,O−CH2)、3.92(t,J=7.4Hz,2H,CH2−N)、3.63(t,J=7.8Hz,2H,CH2−NH−CO)、2.62(t,J=7Hz,2H,CH2−CO−NH)、2.19(t,2H,CH2)、−2.87(s,2H,NH)。13C NMR(300MHz、CDCl3)δ170.6(CON)、169.7(CO−NH)、158.8(パラ−フェニル)、150(ピリジン)、148.4(メタ−ピリジン)、135.7(オルト−フェニル)、134.3(エチレン)、134(フェニル)、131(ピロール)、129.4(オルト−ピリジン)、121.6(メソ−C)、117.4(メソ−C)、116.7(メソ−C)、112.8(メタ−フェニル)、66.6(C−O−)、37.5(C−NHCO)、34.9(C−N)、34.3(C−CONH)、29.2(C−C−O)。
5−{p−[3−(2’,5’−ジオキソ−2’,5’−ジヒドロ−1H−ピロール−1’−イル)−N−(3−フェノキシプロピル)プロパンアミド]フェニル]−10,15,20−トリ−p−ピリジニウムポルフィリントリクロリド8
ポルフィリン7(68mg、0.08mmol)及びヨウ化メチル(1ml)を、ジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解させ、周囲温度で3時間攪拌する。溶液を真空下で濃縮した後、メタノール(10ml)で希釈する。IRA400樹脂(0.9g)を溶液に添加した後、懸濁液を1時間半穏やかに攪拌する。溶液を濾過した後、蒸発させる。メタノール/ジエチルエーテル混合物から結晶化させると、純粋な化合物が青色の粉末の形態で得られる(80mg、収率:100%)。MeOH中のUV−visスペクトル:λmax、nm(μL.mmol−1.cm−1):427(98.3)、518(12)、557(6.1)、593(4.1)、652(2.5)。MALDI−TOF質量スペクトル:C54H48N9O4Cl3に対する計算値993.38、実測値886.44、M−3Cl−、887.44、M+H−3Cl−。
B 水溶性アニオン性ポルフィリン9の合成
この化合物は、5,10,15,20−テトラフェニルポルフィリンから、Kruper et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2753-2756によって記載される方法を用いて全収率43%で調製される。
A アニオン性ポルフィリンDB 003、DB 005ナノ粒子を封入するメソ多孔性ナノ粒子の合成
。
B ナノ粒子表面でのアミノプロピルトリエトキシシラン(APTS)のグラフト化−DB 015ナノ粒子、DB 019ナノ粒子
C アニオン性ポルフィリンを封入するシリカライトナノ粒子の合成−DB 008ナノ粒子
D カチオン性ポルフィリンを封入するシリカライトナノ粒子の合成−DB 011ナノ粒子
X線回折:構造化されたネットワーク
DLS:92nm
BET:100m2/g。
E カチオン性ポルフィリンを封入するメソ多孔性ナノ粒子の合成−OH21ナノ粒子
F カチオン性ポルフィリンを封入するメソ多孔性ナノ粒子の合成−OH22粒子
G ナノ粒子表面でのα−マンノースのグラフト化
DB016粒子:
DB 021ナノ粒子:
H ナノ粒子表面でのα−マンノース−6−カルボキシレートのグラフト化(DB 054粒子)
III 生物活性:
生体分子によって官能基化されていないか、又は官能基化された様々なナノ粒子の光線力学的療法(PDT)における活性を、様々な細胞株において評価する。癌細胞中に内在化されたナノ粒子の細胞毒性効果を、封入されたポルフィリンの単一光子励起の後、試験する。PDTの効果は、非照射粒子の相対的無害性(innocuousness)によって示される。ナノ粒子の標的化及びエンドサイトーシスの特異性は、官能基化ナノ粒子と対応する生体分子との共インキュベーション(coincubation)によって示される。
実験条件:37℃及び5%CO2の加湿雰囲気下で、10%のFCSを添加したダルベッコ変法イーグル培地中での培養下に維持したMDA−MB−231乳癌細胞を、100μlの培地中、1ウェル当たり30000個の細胞の密度で96ウェルプレートに播種する。食作用を行う能力を有するMDA−MB−231乳癌細胞を、20μg/mlのナノ粒子と共に24時間インキュベートし、650nmのレーザー(出力:2mW/cm2〜10mW/cm2)を用いて40分間照射する。照射の2日後、生細胞を、MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma)酵素アッセイを用いて定量化する。
結果:光線力学的療法の効果は、細胞増殖の92%の阻害に反映される。非照射ナノ粒子の毒性がないこと、及びナノ粒子の非存在下で照射の毒性がないことから、これらのナノ粒子を用いた光線力学的療法の特異性が実証される。細胞をDAPIによる核の蛍光標識によって可視化する。得られた画像から、本発明のナノ粒子を用いた光線力学的療法の特異性が示される。細胞死は、照射領域内及びナノ粒子の存在下において明らかであり、限定的である。
実験条件:実施例1に記載されるように培養下に維持したPOE14細胞を、10μg/mlに低下させたナノ粒子濃度で24時間インキュベートし、実施例1に記載されるように照射する。照射の2日後、培地にMTTを添加することによって、生細胞数を定量化することが可能となる。
結果:POE14細胞と共にインキュベートしたナノ粒子への照射によって、対照細胞又は照射のみを行った細胞と比較して82%の細胞死が誘発される。この細胞型では、非照射ナノ粒子は、生細胞数のおよそ30%の減少を誘発する。この毒性から、特異的標的化の必要性が実証される。
実験条件:実施例1と同一。
結果:得られる結果によって、アニオン性ポルフィリン又はカチオン性ポルフィリンのいずれかを含有するナノ粒子の効果を比較することが可能となる。図8は、試験した全ての照射ナノ粒子が、照射前の最初の細胞播種に相当するT0値と比較して、MDA−MB−231細胞の増殖を完全に阻害することを示す。また、カチオン性ポルフィリンを含有するOH21ナノ粒子及びOH22ナノ粒子への照射は、対照(非処理細胞)と比較してそれぞれ51.3%及び57.2%の細胞死を誘発する。アニオン性ポルフィリンを含有するDB003ナノ粒子及びDB005ナノ粒子は、照射後にそれぞれ37.1%及び54%の細胞死を誘発する。或る特定の非照射ナノ粒子の(低いが有意である)細胞毒性によって、マンノースによる特異的標的化の利点が実証される。
実験条件:実施例1と同一。
結果:得られる結果によって、マンノースで被覆されていないか、又は被覆されたアニオン性ポルフィリンを含有するナノ粒子の効果を比較することが可能となる。表面にマンノース残基がグラフト化されたDB016ナノ粒子及びDB021ナノ粒子は、それぞれ100%及び99%の細胞死を誘発する。これらの結果から、マンノースによる標的化によるナノ粒子の細胞毒性効果の増大が実証される。
実験条件:細胞を、20μg/mlのナノ粒子(DB021又はDB005)の存在下又は非存在下で、任意でマンノース(10−2M)を添加した培地中で6時間インキュベートする。6時間のインキュベーション後、培地中のナノ粒子を取り除き、細胞を2回すすいだ後、100μlの新鮮培地中で培養する。次いで、細胞を40分間、2mW/cm2〜10mW/cm2の出力で630nm〜680nmの波長でのレーザー照射に付す。照射の48時間後、生細胞をMTTによって明らかにし(A)、定量化する(B)。
結果:図10Aは、非処理細胞における対照レベルのMTT蓄積を示す。照射に付したDB021ナノ粒子と共に細胞をインキュベートすることによって、細胞死がもたらされる。この現象は、過剰のマンノースとのプレインキュベーションによって阻止される。照射DB005ナノ粒子は細胞死を誘発しない。生細胞の定量化(図10B)によって、これらの所見が確認される。6時間インキュベートしたDB021ナノ粒子による細胞毒性は、わずか2%〜10%であるが(±マンノース)、DB021ナノ粒子への照射によって、70%の細胞死が誘発される。過剰のマンノースの添加によって、この効果が大幅に妨げられ、それにより内在化の特異性が実証される。さらに、照射又は非照射DB005ナノ粒子はわずか5%〜10%の細胞死しか誘発しない。
実験条件:実施例1と同一。
結果:得られる結果から、DB008及びDB011シリカライトナノ粒子が、照射しなかった場合、8.3%及び5.3%という低い毒性を示すことが示される。これらのナノ粒子と共に(24時間)インキュベートした細胞への照射によっては、完全な増殖の阻害及びおよそ60%の細胞死が誘発される。
実験条件:ヒト前立腺癌細胞(LNCaP)を、過剰のM6Pの存在下又は非存在下で、DB054ナノ粒子と共に無血清培地中、37℃で1時間インキュベートした後、レーザー照射に付す(660nm、6mW/cm2〜7mW/cm2、40分間)。生細胞の割合を、MTS試験(Promega)を用いて測定する。グラフ表示は3回の独立実験の平均に相当する。
結果:得られる結果から、DB054ナノ粒子が1時間の処理の後、47%の細胞死を誘発することが示される。この効果は、培地に10mM M6Pを過剰に添加することによって阻止され、それによりM6Pに対する膜受容体を介したDB054ナノ粒子の内在化が実証される。
実験条件:ヒト前立腺癌細胞(LNCaP)を、種々の期間(1時間、3時間、24時間)、DB054ナノ粒子と共にインキュベートした後、レーザー照射に付す(660nm、6mW/cm2〜7mW/cm2、40分間)。生細胞の割合を、MTS試験(Promega)を用いて測定する。グラフ表示は3回の独立実験の平均に相当する。
結果:得られる結果から、DB054ナノ粒子が1時間、3時間及び24時間の処理の後、それぞれ47%、96%及び100%の細胞毒性(cyttotoxicity)を誘発することが示される。これらの結果によって、ナノ粒子の急速な作用が実証される。
実験条件:ヒト網膜芽腫細胞(Y−79)を、DB054ナノ粒子及びDB016ナノ粒子と共に完全培地中、37℃で1時間インキュベートした後、レーザー照射に付す(660nm、6mW/cm2〜7mW/cm2、40分間)。生細胞の割合を、MTS試験(Promega)を用いて測定する。グラフ表示は3回の独立実験の平均に相当する。
結果:得られる結果から、DB054ナノ粒子及びDB016ナノ粒子が、それぞれ33%及び38%の細胞毒性(cell cytotoxicity)を誘発することが示される。このことから、マンノース−6−リン酸又はマンノースで官能基化されたナノ粒子が、Y−79細胞の表面に存在する様々なレクチンを介して効率的に内在化され得ることが実証される。
Claims (14)
- 下記式(I)に相当する分子:
xは0及び1から選択される整数を表し、
Mは遷移金属から選択される金属原子を表し、
Xが0を表す場合、(M−X)は2個の水素原子で置換され、
Xはハロゲン化物、及び薬学的に許容されるカルボン酸のアニオンから選択される基を表し、
Rは以下のものから選択される基を表し:
任意でエーテル(−O−)、アミン(−NH−)、チオエーテル(−S−)、ケトン(−CO−)、エステル(−CO−O−)、アミド(−CO−NH−)、尿素(−NH−CO−NH−)、チオ尿素(−NH−CS−NH−)、オキシカルボニル(−O−CO−O−)及びカルバメート(−NH−CO−O−)から選択される1つ又は複数の基で中断されたC1〜C15アルキル鎖、
R’はC1〜C6アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基を表し、
R’’は以下のものから選択される基を表し:
Y−は−COO−及び−SO3 −から選択され得る基を表し、
A−はハロゲン化物、及び薬学的に許容されるカルボン酸のアニオンから選択され得るアニオンを表し、
R1はC1〜C10アルキルを表す)。 - MがZn、Pt、Pd、Mn、Gd、Ni、Cr及びRuから選択される金属原子を表し、
XがCl−、Br−、I−、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナメート、シトレート、フマレート、グリコレート、マロネート、タートレート、マレート、マレエート、マンデレート及びトシレートから選択される基を表し、
Rが以下のものから選択される基を表し:
任意でエーテル(−O−)、アミン(−NH−)、チオエーテル(−S−)、ケトン(−CO−)、エステル(−CO−O−)、アミド(−CO−NH−)、尿素(−NH−CO−NH−)、チオ尿素(−NH−CS−NH−)、オキシカルボニル(−O−CO−O−)及びカルバメート(−NH−CO−O−)から選択される1つ又は複数の基で中断されたC1〜C10アルキル鎖、
R’がC1〜C3アルキルから選択される基を表し、
R1がC1〜C3アルキルから選択される基を表し、
Z+がK+、Li+、Na+及びNH4 +から選択され得るカチオンを表し、
A−がCl−、Br−、I−、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナメート、シトレート、フマレート、グリコレート、マロネート、タートレート、マレート、マレエート、マンデレート及びトシレートから選択され得るアニオンを表す、請求項1に記載の分子。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)に相当する少なくとも1つの光増感剤を含むシリカ系ナノ粒子の組成物。
- 前記ナノ粒子が組織的な多孔性を有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記シリカナノ粒子がメソ多孔性である、請求項6に記載の組成物。
- 前記メソ多孔性シリカナノ粒子が、直径80nm〜400nmの範囲の粒径、800m2/g〜1000m2/gの範囲の比表面積、及び2nm〜6nmの範囲の細孔径を有する、請求項7に記載の組成物。
- 前記シリカナノ粒子が微孔性である、請求項6に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が40nm〜80nmの直径、100m2/g〜450m2/gの範囲の比表面積、及び2Å〜20Åの範囲の細孔径を有する、請求項9に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子の表面上に新生物組織に特異的な標的化分子がグラフト化されている、請求項5〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記標的化分子が糖、特にマンノースの誘導体から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 薬物として使用される、請求項5〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌の治療及び/又は予防及び/又は検出において使用される、請求項13に記載の組成物。
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