JPH03504725A - 金属ポルフィリン誘導体、その製造方法、治療法への適用及びハイブリッド分子製造での使用 - Google Patents

金属ポルフィリン誘導体、その製造方法、治療法への適用及びハイブリッド分子製造での使用

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JPH03504725A
JPH03504725A JP1506694A JP50669489A JPH03504725A JP H03504725 A JPH03504725 A JP H03504725A JP 1506694 A JP1506694 A JP 1506694A JP 50669489 A JP50669489 A JP 50669489A JP H03504725 A JPH03504725 A JP H03504725A
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ムーニエ，ベルナール
エトウマ‐モガダン，ギタ
ダン，リ
クロ，スユズイ
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サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク　（セー・エヌ・エール・エス）
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 金属ポルフィリン誘導体、その製造方法、治療法への適用及びハイブリッド分子 製造での使用 本発明は金属ポルフィリン（ｍｅｔａｌ　１ｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｅｓ）の新規 誘導体、該誘導体の製造方法、誘導体の治療法への適用、並びに治療に使用され るハイブリッド分子の製造における該誘導体の使用に係わる。
光線療法による癌の治療で成る種のヘマトポルフィリン誘導体を使用することは 、例えばＪ、Ｎｏ１ｎ（Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、Ｐｈｏｔｏ−ｃｈｅｍ、４３，６ ８１（１９８６））によって記述されている。これらの分子は腫瘍部分に蓄積さ れるという特性を有し、そのため生物学的マーカー又は治療剤として使用するこ とができる。
しかじかながらこれらの誘導体は、必ずしも明確に定義されない多様な組成の物 質の混合物として製造されることが多い。そこで、完全な合成によって得られ、 且つ光線療法による癌の治療でヘマトポルフィリンの代わりに使用できるような ポルフィリン誘導体の開発が提案されることになった。
一方、最近の研究で、合成ポルフィリン金属誘導体は酸化プロセスに従いｉｎ　 ｖｉｔｒｏで核酸（ＤＮＡ）を切断する能力と有することが判明した（ＥＰ−＾ −１１８９１３；Ｅ、Ｆｏｕｑｕｅｔ、（＋、Ｐｒａｔ−ｖｉｅｌ　、Ｊ　、Ｂ ｅｒｎａｄｏｕ及びＢ、Ｍｅｕｎｉｅｒ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、　、Ｃｈｅｍ 、Ｃｏｍｍｕｎ。
１１６９（１９８７））。水溶性金属ポルフィリンのこのヌクレアーゼ活性は、 ブレオマイシン（鉄イオン、分子状酸素及び還元剤の存在下で大きなヌクレアー ゼ活性を示す抗腫瘍抗生物質）の濃度を下回る極めて低い試薬濃度（約１０−６ 〜１０−’Ｍ）で観察されるだけに、より一層注目される。抗癌化学療法で主に 使用されている前記薬剤の分子薬理学的特性に関してここ数年の間に実施された 多くの研究によれば、この薬剤の細胞毒性的且つ抗腫瘍的活性は、腫瘍細胞のＤ ＮＡを破壊するという該薬剤の能力に起因し得る。
また、ＥＰ−＾−０１８６９６２によれば、腫瘍の治療及び部位検定に有用なテ トラ（フェニル置換）ポルフィリンが提案されている。
本発明では、下記の２つの特性をもつ金属ポルフィリンの合成と行った（この金 属ポルフィリンは、鉄イオン又はマンガンイオンの周りの配位球（ｓｐｈｅｒｅ 　ｄｅ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）がプレオマイシンのペプチドリガンドの構 造に従う）。ニー　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＤＮ屓二対するヌクレアーゼ活性を示 す。
−細胞全体に対して細胞毒性的活性を示す。
本発明者が知る限り、これらの特性は金属ポルフィリンについてはまだ開示され ていない、そこで本発明は、前記２つの特性を有する新規の金属ポルフィリン誘 導体を提供する０本発明では更に、核酸に対して親和性を示す物質にポルフィリ ン骨格が結合した時に前記２つの特性がハイブリッド分子中に保持され、且つこ れらの細胞毒性金属ポルフィリン（ポリアミン、ポリリシン、オリゴヌクレオチ ド等）の生物学的活性を変化させることができるという事実も明らかにする。
本発明の新規の金属ポルフィリン誘導体は下記の一般式： 前記式中、Ａ及びＢは各々が を表し、 ２゛はＮ”−Ｒ，又はＣ−Ｎ″Ｒ，Ｒ，Ｒ，を表し、但しＲ１はＣ３〜Ｃ１ｏの 直鎖もしくは分枝脂肪族基であり、Ｒ２及びＲ５は各々が水素原子もしくはＣ３ 〜Ｃ７゜の直鎖もしくは分校脂肪族基を表し、ＲはＮ）１２基、ＯＨ基、Ｃ００ ＩＩ基もしくは−Ｎ（Ｒ１）３基か又はハロゲン原子を表し、 ｎはＯ又は１〜１０の整数であり、対応するアルキレン基は直鎖もしくは分校状 であり得、 Ｍは遷移金属を表し、 Ｘ−は医薬的に許容し得るカルボン酸の陰イオンを表し、ｍは１〜５の整数であ り、 Ｙは結合か又は残基−０−１−ＣＯ−もしくは−ＣＯＮ）Ｉ−を表す。
好ましくは、Ｒ１がアルキル基、特にメチル又はエチルを表し、Ｒ２及びＲ１が 各々水素原子もしくはメチルを表し、Ｍが特にＣｒ、Ｍｎ、　Ｆｅ、　Ｃｏ、　 Ｎｉ、　Ｃｕ、　Ｚｎ又はＲｕ、好ましくはＭｎ又はＦｅを表す。
Ｘ−は主に、薬品類に広く使用されている可溶性カルボン酸、特に酢酸、プロピ オン酸、酪酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリ コール酸、マロン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸及びマンデル酸の陰イオン から選択する。
また、ｚｏは基Ｎ’４＋を表すのが好ましい。
式Ｉの化合物は下記の方法で製造し得る：（ａ）下記の式 ［式中、ｎ及びＹは式■の場合と同じ意味を表し、Ｒｏは任意に保護した式Ｉの 基Ｒであるコ で示されるフェニル−カルボキシアルデヒドと、下記の式 ［式中、ＺｏはＮ又は；ｃ−ＮＲ，Ｒ，を表し、Ｒ２及びＲ５は式Ｉの場合と同 じ意味を有するコ で示されるアルデヒドとを、酸性媒質中のビロールの存在下で縮合させて、４つ の部位５．１０．１５．２０で置換された下記の一般式 ［式中、Ｒｏ、ｎ、Ｙ及びＺｏは夫々式ＩＩ及びＩＩＩの場合と同じ意味を表し 、ｎｌ及びＲ２は１〜３の整数であり、但しｎｔ＋ｎ１＝４である］ で示されるポルフィリン（ＰＰ）を形成し、ｂ）場合によっては前記化合物ＩＶ を基Ｒ′の脱保護にかけて、４つの部位５．１０．１５．２０で置換された下記 の一般式［式中、２′は式ＩＩＩの場合と同じ意味を表し、ＰＰ、ｎ、及びｎ。
は式ＩＶの場合と同じ意味を表し、ｎ、Ｒ及びＹは式Ｉの場台と同じ意味を表す 〕 で示されるボルフイドリンを得、 Ｃ）基Ｒを任意に保護した後で弐Ｖの化合物をハロゲン化物Ｒ＋　−ｈ　ａ　ｌ 　［式中８１は式Ｉの場合と同じ意味を表し、ｈａｌは臭素又はヨウ素を表す］ を用いてアルキル化し、それによって４つの部位５．１０．１５．２０で置換さ れた下記の一般式で示されるポルフィリンを形成し、且つｄ）塩ＭＸｐ［式中、 Ｍ及びＸは式Ｉの場合と同じ意味を表し、ｐは金属Ｍの原子価に対応するコを用 いて前記化合物を金属化する。
ステップａ）は酸性媒質、特に還流下のプロピオン酸中で、無水酢酸を存在させ て行う。
基Ｒの意味によっては保護が必要なこともある０例えば、Ｒ＝　Ｎ　Ｈ２の場合 はＲとしてＮＯ□を選択し、従ってステップｂ）は特に強ａｉＪｘ質中の塩化第 一スズによりＮＯ，をＮＯ２に還元することからなる。Ｒ＝ＣＯＯＦｌの場合は 対応するアルキルエステル牽Ｒ゛として選択し、ステップｂ）はこのエステルを 加水分解することからなる。
アルキル化ステップＣ）は一般的な方法を用いて、還流下のジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）のような中性極性溶媒中で行う。
金属化（＋６ｔａｌ　１ａｔｉｏｎ）ステップｄ）も還流ＤＭＦ中で、特に２． ４．６−コリジンの存在下で実施し得る。
−変形例として、ステップＣ）及びｄ）を逆にすることもできる。
本発明は、治療に使用されるハイブリッド分子を製造する場合の化合物（１）の 使用にも係わる。このハイブリッド分子は、例えば９−メトキシ−エリブチシン のような挿入物（インサート（ｉｎｔｅｒｃａｌａｎｔ））に結合した金属ポル フィリン（Ｉ）を含む。このようにすれば、前記２つの成分の生物学的活性を両 方共有する分子が得られる。
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ　２５０　ＭＭ　ＦＴと称する装置を用い て測定した。質量スペクトルの測定では、ＤＣＩ（ＮＨ３）スペクトルには装置 Ｒｉｂｅｒｍａｇ　Ｒ１０１０を使用し、ＦＡＢスペクトルには磁場脱離Ｖａｒ ｉａｎ　Ｍａｔ　３１１＾又はＺＡＢを使用し、可視−ＵＶスペクトルにはＶａ ｒｉａｎ−Ｃａｒｙ　２３００を使用した。
Ｘ１ル− ５−（４−アミノフェニル）−１０，１５，２０−トリス（Ｎ−メチル−４−ピ リジル）−マンガン（ｒＩＩ）ポルフィリンペンタアセテート及び同族誘導体 ａ　）　５−（４−ニトロ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス（４−ピリ ジル）−ポルフィリン プロピオン酸１５８ｍ１に３ｇ（０，０２０モル、１．７５ｅｑ、）のニトロ− ４−フェニルカルボキシアルデヒドと８１の無水酢酸とを混入した混合物を撹拌 下で１１０℃に加熱する。この溶液に、３．２＋ａｌ　（０，０３４モル、３ｅ ｑ　、　）のピリジン−４−カルボキシアルデヒドと３．１＊Ｉ（０，０４５モ ル、４ｅｑ　、　）のビロールとを順次ゆっくり加え、この混合物を１時間３０ 分還流にかける。室温に戻ったら前記混合物を蒸発乾固させ、アンモニア水溶液 で中和する。ｙＡ後、沈澱物とジクロロメタンで数回洗浄する。
次いで有機相を濃縮し、乾燥シリカカラムで精製する（溶離液ニジクロロメタン 、次いで９５１５のジクロロメタン／エタノール）、単離生成物＝０．５２６ｇ ；収率＝７．１％。
ＣＣＭ　：　Ｒｆ＝０．５１（溶離液：　ＣＨｚＣ１ｚ／ＥｔＯＨ９５１５）。
可視ＵＶ（ＣＨＣＩ３）λ＜ｅ：　）　：　６４０（１，１ｘ　１０コ）　；　 ５８６（２，０ｘ　１０３）　；５４６（２，８ｘ　１０コ）　；　５１２（６ ，７ｘ　１０’）　；　４１８（１，６ｘ　１０’）（ソーレー帯）。
ＮＭＲ’Ｈ（ＣＤＣｌ２＞　：δ：９．０６（ｄ、６Ｈ，Ｊ：５．９　Ｈｚ、プ ロトン２，６−ピリジン）　：　８．８７（＋、６Ｈ，β−ビロール）　；　８ ．８１（ｄ、２Ｂ、Ｊ：４．９　Ｈｚ。
β−ピロール）　；　８．６６（ｄ、２Ｂ、Ｊ：８．６０　Ｈｚ、プロトン２． ６−ニトロ−４−フェニル）　；　８．３８（ｄ、２Ｈ，Ｊ：８．６０　Ｈｚ、 プロトン３．５−二トロー４−フェニル）　；　８．１５（ｄ、８Ｈ，に５．９ 　Ｈｚ、プロトン３．５−ピリジン）　；　２．８９（ｓ、２８．ＮＨビロール ）。
分析：（計算では、溶媒和水分子が１つ存在することを考慮した）Ｃ４１Ｈｚａ Ｈ＊’：ｈ　、Ｒ２０−ＣＨＮ 計算値％　　７２．３４　　４．１５　　　１６．４６測定値％　　７２．８７ 　　４．０６　　　１６．９３ｂ　）　５−（４−アミノ−フェニル）−１０， １５，２０−１−リス（４−ピリジル）−ポルフィリン ６Ｎ塩酸１８ｍ１に０．２５２ｇ（０，３８１ｏｌ）のポルフィリン（ａ＞を溶 解し、これに０　、６７２ｇ　（３ｍｍｏ　Ｉ、８ｅｑ　、　）の塩化第一スズ ニ水和物を加え、この混合物を室温で１５時間撹拌する０次いでこの混合物をＩ Ｎソーダ水で中和し、その後ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン 中にとり、ヘキサンを加えて沈澱させ（ＣＨ，Ｃ１□／ヘキサン＝１　／１０） 、その後濾過し且つ真空乾燥する。
単離生成物＝　０．２１ｇ　：収率＝８７％。
ＣＣＭ　：　Ｒｆ＝　０．２３（溶離液：　ＣＨ２ＣＩｚ／Ｅｔ０１１９５１５ ）可視ＵＶ（ＣＨＣ１３）λ（ε）　：　８５２（３，０ｘ　１０コ）　；　５ ９０（３，２ｘ　１０コ）；５５４（４，５ｘ　１０’）　；　５１６（７，８ ｘ　１０’）　；　４２０（８，８ｘ　１０’）（ソーレー帯）。
質量（ＤＣＩ）　：　Ｍ”＝　６３３、（ＦＤ）　：　Ｍ”−Ｈ＝６３２゜ＮＭ Ｒ’Ｈ（３０３にのＤＭＳＯｄ６）δ：９．１５（ｄ、６１．に５．５０　Ｈｚ 、ｐ−２，６−ピリジン）　；　８．９８（ｓ、８Ｈ，β−ビロール）　；　８ ．３６（ｄ、６１１．Ｊ＝５．５０．Ｈｚ。
ｐ−３，５−ピリジン）　；　７．９９（ｄ、２）１．に８．２０　Ｈｚ、ｐ− ２，６−アミノ−４−フェニル）　；　７．１４（ｄ、２）ｉ、Ｊ＝８．２０　 Ｈｚ、ｐ−３，５−アミノ−４−フェニル）　；　５．８７（ｓ、２Ｈ，ＮＦＩ ２）　；−２，８０（ｓ、２１．ＮＨビロール）。
ｃ　）　５−（４−ベンゾイル−アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−トリ ス（４−ピリジル）−ポルフィリン 水浴中に維持した無水ピリジン３＋ｉｌに０．０３０ｇ（０，０４７輪−ｏｌ） のポルフィリン（ｂ）を溶解した溶液に、０．０１０＋＊Ｉ（０，０８６ｍｍｏ ｌ、　１．８ｅｑ、）の塩化ベンゾイルを滴下する。この混合物を０℃で１時間 撹拌する。その後溶媒を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン中にとる。この 溶液を蒸留水と５％ソーダと蒸留水とで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、次いで蒸発乾固させる。残留物を真空乾燥する。単離生成物＝　０ ．０２５ｇ；収率＝７１％。
ＮＭＲ’　Ｈ（２９７にのＤＭＳＯｄ、）δ：１０．７２（ｓ、ＬＨ，ＮＦＩ） 　；　８．９６（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ、プロトン２．６−ピリジン）　 ；　８．９３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．７　Ｈｚ、β−ビロール）　；　８．８３（ ｓ、４Ｈ，β−ビロール）　；　８．８２（ｄ、２８．Ｊ＝４．７Ｈｚ、β−ビ ロール）　；　８．２２（ｍ、ＩＯＨ，プロトン３，５−ピリジン及びフェニル ）　；　８．１１（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝８．０　Ｈｚ、プロトン２．６−アミノ−４ −フェニル）　；　７．６５（ｍ、３Ｂ、プロトン−３，５−アミノ−４−フェ ニル及びフェニル−パラ）　；−２，８５（ｓ、２Ｈ，ＮＨピロール）。
ｄ　）　５−（４−アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リス（Ｎ−メチ ル−４−ピリジル）−ポルフィワンマンガン（ＩＩＩ）ペンタアセテート ＤＭＦ３ｍｌに０．０３０ｇ（０，０５ｍ＋＊ｏｌ）のポルフィリン（Ｃ）を溶 解し、これに０．０６２ｍ１　（０，０４７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ、）の２．４． ６−コリジンと０．０４７ｇｍｏｌ（１０ｅｑ、）のマンガン塩、鉄塩、亜鉛塩 もしくはニッケル塩とを順次加える。この混合物を３時間還流にかけ、次いで室 温で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を水で洗浄し、中和アルミ ナ乾燥カラムで精製する（溶離液ニジクロロメタン、次いでジクロロメタン／エ タノール）、このようにして得た金属ポルフィリンを３ｓｌのＤＭＦに導入し、 これにヨウ化メチル（１０ｅｑ、）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹 拌する。次いでこの混合物を蒸発乾固させる。９Ｍアンモニア溶液を加えてアミ ン基の脱保護を行う。この混合物を７０℃で３時間撹拌し、更に室温で１５時間 撹拌する。その後、前記混合物を蒸発乾固させ、６Ｍ塩酸で処理し、蒸発乾固さ せた後メタノール中にとる。
前記溶液にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＮ　７８タイプの脱水したイオン交換樹脂 を酢酸塩の形態で加え（４ｅｑ、）、その後室温で３時間撹拌し、濾過し且つ溶 媒を蒸発させると、標題の酢酸塩が得られる。この生成物をエーテルで粉砕する ことにより精製する。
この生成物の展開式（Ｎ＝Ｍｎ、Ｘ＝ＣＨ１Ｃ００）を添付図面に示す。
酢酸マンガン（Ｍｎ（ＣＨ＊Ｃ００）　２．４Ｈ２０）を夫々ＦｅＣＩｚ、４８ ２０　；Ｚｎ（ＣＨ＊Ｃ００）ｚ　、２Ｈ２０又はＮｉＣ１，，６ＨｚＯ（いず れも１０ｅｑ、）に代えて同様の方法で、対応する鉄誘導体、亜鉛誘導体及びニ ッケル誘導体を製造した。収率は６０〜７０％である。
マンガン誘導体：可視ｔｌＶ（７，７３ｘ　１０−’ＭのＨ２Ｏ）λ（ε）５９ ６（３，９ｘ　１０’）　；　５５４（８，６ｘ　１０３）　：　４６４（７， ５ｘ　１０”）。
亜鉛誘導体：可視ＬＩＶ（２３，９ｘ　１０−　’ＭのＨ２Ｏ）λ（ｅ　）６０ ６（２，５ｘｌＯコ）　　；　　５６２（５，Ｏｘ　　１０コ）　　；　　４３ ２（５，８ｘ　　１０’）。
ニッケル誘導体：可視ＵＶ（１４，３ｘ　１０−＠阿のＨ２Ｏ）λ（ε）５６８ （４，９ｘ　　１０コ）＋　　５３０（１，０ｘ　１０’）；　　４１７（１， １ｘ　１０’）。
ｅ）ポルフィリン（ａ）のメチル化とそれに次ぐニトロ基の還元とによる５−４ −（アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リス（Ｎ−メチル−４−ピリジ ル）−ポルフィリントリアセテートの製造変形例 ＤＭＦ２０ｍ　ｌに０．０１６ｇ（０，０２４ｍｍｏｌ）のポルフィリン（ａ） を溶解したものに、かなり過剰な量のヨウ化メチル（１＋ｍｌ）を加える。この 混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発乾固させる。残留物を３−１ の６Ｎ塩酸中にとる。塩化第一スズニ水和物を加えた後、室温で１５時間撹拌す る。溶媒を蒸発乾固させる。残留物をメタノール中にとる。
この溶液にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＮ　７８タイプの脱水したイオン交換樹脂 を酢酸塩形態で加え（４ｅｑ　、　）、次いで室温で３時間撹拌し、濾過し且つ 溶媒を蒸発乾固させると、対応する酢酸塩が得られる。残留物を水中にとり、Ｌ Ｈ２０カラムに通すと該ポルフィリンが精製される。収率＝８３％。
ＮＭＲ’１ｌ（ＣＤ、Ｃ００Ｄ）δ：９．５１（ｍ、６Ｈ，プロトン−２，６− ピリジン）；９．０４（鵬拡大、１４Ｆｌ、β−ビロール及びプロトン−３，５ −ピリジン）　；　８．３５（輪、２Ｈ，プロトン２．６−アミノ−４−フェニ ル）　；　７．８０ｂ、２Ｂ、プロトン−３，５〜アミノ−４−フェニル）　； 　４．９２（＋、９Ｈ，Ｎ−メチルー４−ピリジル）。
ｆ　）　５−（４−トリメチル−アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リ ス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）ポルフィリンヨウ化物ＤＭＦ４ｍｌに０．０１ ４ｇ（０，０２ｍｍｏｌ）のポルフィリン（ｂ）を入れたものに０．０１４ｍ１ （０，２−一０１．１０ｅｑ、）のヨウ化メチルを滴下し、この混合物を３時間 還流させる。この溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発乾固させる。
残留物をジクロロメタン、メタノール及びアセトンで順次粉砕する。
ｒ通接に生成物を真空乾燥する。単離生成物＝　Ｏ，０１９ｇ　；収率＝８３％ 。
可視ＵＶ　（ＭｅＯＨ／＾ｅＯＨ９９／１）λ（ｅ　）　：　６５５（１，３ｘ 　１０’）　；　５９０（４ｘｌＯコ）；　　５６０（４ｘ　ＬＯコ）；　　５ １５＜１．３ｘ　１０″）；　　４２１（７，Ｏｘ　１０’ン（ソーレー帯）。
質量（ＦＤ）　：　ｍ／ｅ＝６６０゜ ＮＮＲ’　Ｉ（（３０３にの［１Ｍ５Ｏ−ｄ６）δ：９．６０（ｄ、６［（、に ５．９　Ｈｚ、ｐ−２，６−ピリジン）　；　９．２７（ｍ、８Ｂ、β−ビロー ル）　；　９．１３（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ、ｐ−３，５−ピリジン）　 ；　８．１８（ｄ、２）！、Ｊ：８．６　Ｈｚ、ｐ−２，６−アミノ−４−フェ ニル）　；　７．３４（ｃｌ、２Ｆｌ、、ｂ８．６　Ｈｚ、ｐ−３，５−アミノ −４−７ｚ−ル）；４．８６（ｓ拡大、９Ｈ，Ｎ−メチル−４−ピリジル）　； 　３．４６（ｓ拡大、９Ｈ１Ｎ（ＣＬ）３）　；−２，７３（ｓ、ＮＨピロール ）。
ｇ　）　５−（４−トリメチル−アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リ ス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）−ポルフィリンマンガン（ＩＩＩ）ペンタアセ テート ＤＭＦ４ｍ　ｌに０．０５３ｇ（０，０５ｍｍｏｌ）のヨウ化ポルフィリン（ｃ ）を溶解し、これに０．０６２ｍ１（０，０４７ａ＋ｍｏｌ、１０ｅｑ、）の２ ．４．６−コリジンと０　、０４７ｍｍｏ　Ｉ　（１０ｅｑ　、　）の酢酸マン ガンＭｎ（ＣＨｓＣＯＯ）ｚ、４Ｈ２０とを順次加える。この混合物を３時間還 流にかけ、次いで室温で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を水で 洗浄し、次いでメタノール中にとる。前記溶液に＾ｍｂｅｒ−１ｉｔｅ　ＩＲＮ 　７８タイプの脱水したイオン交換樹脂を酢酸塩の形態で加え（４ｅｃ＋　、　 ）、その後室温で３時間撹拌し、濾過し且つ溶媒を蒸発させると、標題の酢酸塩 が得られる。この生成物をメタノール／アセトン混合物中で沈澱させて精製する 。収率＝８０％、融点は２４０℃以上である。
この化合物の展開式を本明細書本文の最後のページに示した。
ｈ）前記ステップｆ）及びｇ）を逆にした製造変形例ＤＭＦ３ｍ　ｌに０．０３ ０ｇ（０，０５ｍｍｏｌ）の脱保護ポルフィリン（ｃ）を溶解し、これに０．０ ６２ｍ１（０，０４７ｍｍｏｌ、１ｏｅｑ、）の２．４．８−コリジンと０．０ ４７＋ｓｍｏｌ（１０ｅｑ、）のマンガン塩Ｍｎ（ＣＨｓＣＯＯ）２，４Ｈ２０ 、鉄塩又は亜鉛塩とを順次加える。この混合物を３時間還流にかけ、次いで室温 で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を水で洗浄し、中和アルミナ 乾燥カラムで精製する（溶離液ニジクロロメタン、次いでジクロロメタン／エタ ノール）。このようにして得た金属ポルフィリンを３ｍｌのＤＭＦ中に導入し、 これにヨウ化メチル（１０ｅｑ、）を加え、該混合物を４時間還流させ、その後 室温で１５時間撹拌する。
この混合物を蒸発乾固させ、次いでメタノール中にとる。
前記溶液に＾−ｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＮ　７８タイプの脱水したイオン交換樹脂 を酢酸塩の形態で加え（４ｅｑ、）、その後室温で３時間撹拌し、濾過し且つ溶 媒を蒸発させると、標題の酢酸塩が得られる。この生成物をメタノール／アセト ン混合物中で沈澱させて精製する。収率＝８２％。この化合物の展開式（Ｍ・Ｍ ｎ、　Ｘ＝ＣＨ５ＣＯＯ）を添付図面に示す、酢酸マンガンを夫々ＦｅＣｌ２， ４Ｈ２０又はＺｎ（ＣＨｓＣＯＯ）ｚ　、２８２０＜各々１０ｅｑ、）に代えて 同様の方法で対応する鉄誘導体及び亜鉛誘導体を製造した。
Ｋ１燵エ ポルフィリンのヒドロキシフェニル誘導体ｉ　）　５−（４−ヒドロキシフェニ ル）４０，１５．２０−　）リス（４−ピリジル）−ポルフィリン プロピオン酸２０５１中３．１９ｇ（０，０２６モル、１．７５ｅｑ、）のヒド ロキシ−４−フェニルカルボキシアルデヒドと１０１の無水酢酸との混合物を撹 拌下で１１０℃に加熱する。この溶液に、４．２７ｍ１（０，０４５モル、３ｅ ｑ、）のピリジン−４−カルボキシアルデヒド り加え、この混合物を１時間３０分還流にかける．室温に戻ったら前記混合物を 蒸発乾固させ、アンモニア水溶液で中和する．７濾過後、沈澱物をジクロロメタ ンで数回洗浄する。
有機相を濃縮し、その後乾燥シリカカラムで精製する（溶離液：　９５１５のジ クロロメタン／エタノール９５１５）　、単離生成物＝　０．５２ｇ　；収率＝ ５、５％．　ＣＣＭ　：　Ｒｆ＝０．１４（溶離液：Ｃ１２ＣＩ２／エタノール ９５１５）　。
可視υＶ（７．２ｘ　１０−’ＭのＣＨＣＩ，）λ（ｅ　）　＋　６４２（３． ２ｘ　１０３）　；５８７（７．９ｘ　　１０コ）　　；　　５４５（９．４ｘ 　　１０コ）　　；　　５１１（２．８ｘ　　１０’）　　；　　４１６（５． P ｘｌＯ’＞（ソーレー帯）。
ＮＭＲ　Ｉ　Ｈ　（２９４ＨのＣＤＣ１．）δ：９．０４（ｄ．６Ｈ，Ｊ・５． ２　Ｈｚ．プロトン−２。
６−ピリジン）　；　８．９５（ｄ，２Ｂ，Ｊ：４．８　Ｈｚ，β−ビロール） 　；　８．８８（曽。
６Ｈ，β−ビロール）　；　８．２０（ｄ、２８．Ｊ＝８．３Ｈｚ、プロトン− ２，６−フエツキシー４）；８．１６（ｄ、６Ｂ、に５．５　Ｈｚ、プロトン− ３，５−とリジン）；７．５２（ｃｌ、２ＬＪ４．３　Ｈｚ、７０トン−３，５ −フェノキシ−４）　；　２．８０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ、ＣＩ’１２ ＣＨａ）　；　２．５０（ｍ、２Ｈ，Ｏｆ＋）　；　１．４２（ｔ、３ｆｌ、Ｊ ＝７．５ｆｌｚ、Ｃ１１，ＣＨｚ）　；　−２，８９（ｓ、　２Ｈ，Ｎｉｌピロ ール）。
分析＝（計算では、溶媒和のエタノール分子１つも考慮した）ｃ４１Ｈ２ｔＮｔ Ｏ，ＥｔＯＩＩ。
ＣＨＮ 計算値％　　７５．９６　　４．９７　　　１４．４３測定値％　　７６．０８ 　　４．７７　　　１３．０９ｊ）シス−５，１０−ビス（４−ヒドロキシ−フ ェニル）−１５，２０−ビス（４−ピリジル）−ポルフィリン 前記反応性混合物を乾燥シリカカラムで精製すると、シス−５，１０−ビス（４ −ヒドロキシ−フェニル）−１５，２０−ビス（４−ピリジル）−ポルフィリン も得られる（溶離液：　ＣＨｔＣＩ２／Ｅｔ０１１゜９７．５／２．５）　：単 離生成物＝　０．７４．　、収率＝７．７％；　ＣＣＭ：Ｒｆ＝０．２１（溶離 液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ，９５１５）。
可視ＵＶ（７，２ｘ　１０−’ＭのＣＨＣｌ３中）λ（ｅ　）　：　８４２（２ ，１ｘ　１０コ）；５８６（４，４ｘ　１０コ）；　　５４Ｂ（５，８ｘ　　１ ０３）；　　５１２（１，５ｘ　１０’）；　　４１５（３ｘ１０’）（ソーレ ー帯）。
ＮＭＲ’ｔｌ（ＣＤＣＩ２）δ：９．０３（ｄ、４Ｈ，Ｊ＝５．８　Ｈｚ、プロ トン−２，６−ピリジン）　；　８．９４（ｄ、２１（、Ｊ：４．９　Ｈｚ、β −ビロール）　；　８．９１（ｓ、２Ｈ。
β−ビロール）　：　８．８４（ｓ、２Ｈ，β−ビロール）；　８．８１（ｄ、 ２＋１．Ｊ＝４．９　Ｈｚ、β−ビロール）　：　８．２０（（１，４Ｈ，Ｊ＝ ８．５８２．プロトン−２゜６−フエツキシー４）　；　８．１７（ｄ、４Ｈ， Ｊ＝５．８　Ｈｚ、プロトン−３，５−ピリジン）　；　７．５１（ｄ、４０． Ｊ：８．５　Ｈｚ、プロトン−３，５−フェノキシ−４）：２．８０（ｃｌ、２ Ｈ，に７．５　Ｈｚ、ＣＬＣＨ，）　；　１．４２（ｔ、３１．Ｊ＝７．５　Ｈ ｚ。
ＣＨ２Ｃｌ２）　：　−２，８８（ｓ、　２Ｂ、Ｎｕピロール）。
分析二計算では、１．７５の溶媒和エタノール分子が存在することを考慮した。
　Ｃ＜Ｊ２ｓＮｓＯｚ、１．７５ＥｔＯＲ。
ＣＨＮ 計算値％　　７４．９５　　５．２８　　　１１．５３測定値％　　７４．３３ 　　４．９９　　　１１．２３ｋ　）　５−（４−ピリジル）−１０，１５，２ ０−トリス（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン 前記と同じ方法で５−（４−ピリジル）−１０，１５，２０−トリス（４−ヒド ロキシ−フェニル）−ポルフィリンを製造する（溶離液ニジクロロメタン）、単 離生成物＝　０．６２ｇ　；収率＝６，３％；ＣＣＭ：Ｒｆ＝０．３１（溶離液 ：　ＣＬＣＬ／ＥｔＯ）１９５１５）。
可視ＵＶ（１，２ｘ　１０−’ＨのＣＦＩＣ＋、中）λ（ε）　：　６４２（２ ，６ｘ　１０コ）；５８フ（４，４ｘｌＯり）；　　５４８（５，５ｘ　１０コ ）；　　５１２（１，３ｘ　１０’）；　　４１６（３，３ｘｌＯ’）（ソーレ ー帯）。
ＮＭＲＩＨ（ＣＤＣ１ｆｆ）δ：９．０２（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝５．９　Ｈｚ、プロ トン−２，６−ピリジン）　；　８．９１（ｄ、２Ｈ，Ｊ：４．９　Ｈｚ、β− ビロール）　；　８．８９（ｓ、４Ｂ。
β−ビロール）　；　８．７９（ｄ、２ｔｌ、Ｊ＝４．９　Ｈｚ、β−ビロール ）　、　８．２０（ｃｌ、６８．Ｊ４．４　Ｅｚ、プロトン−２，６−フエツキ シー４）　；　８．１６（ｄ、２１１゜Ｊ＝５．９　Ｈｚ、プロトン−３，５− ピリジン）　；　７．５１（ｄ、６ｆｌ、Ｊ　＝８．４　Ｈｚ。
プロトン−３，５−フェノキシ−４）　：　２．７９（ａ、２Ｆｌ、Ｊニア、５ 　ｆｉｚ。
ＣＨ２Ｃｌ−）　；　１．５８（ｍ、６ｔｌ、０）ｌ）　：　１．４２（ｔ、３ Ｈ，Ｊ＝７．５　ｔｌｚ、Ｃ）Ｉ＊ＣＨ２）；−２，８６（ｓ、　２Ｂ、ＮＨビ ロール）。
分析：計算では、２つの溶媒和エタノール分子が存在することを考慮した。　Ｃ ４）Ｈｚ＊Ｎ５Ｏｓ、２ＥＬＯＨ。
ＣＨＮ 計算値％　　７４．６７　　５．４７　　　９．２７測定値％　　７４．４９　 　５．０６　　　８．４５１　）　５−＜４−ｈ　トＣ７キシ７　ｘ　ニル）− １０，１５，２０−トリス（４−ビリジル）−ポルフィリンマンガンアセテート 実施例１のポルフィリン＜ｇ）について説明した操作手順で金属化反応を行う。
質量（ＦＡＢ’）　：　ｍ／ｅ６８７（Ｍ”）。
ｍ　）　５−（４−ヒドロキシフェニル）−１０，１５，２０−）リス（トメチ ル−４−ピリジル）−ポルフィリントリアセテートＤＭＦ中でのヨウ化メチルに よる実施例（ｉ）のポルフィリンのメチル化と、それに続く酢酸塩へのヨウ化物 イオン交換反応とを、実施例（ｆ）と同じ方法で行う（収率＝８８％）。
ＮＭＲ’Ｈ（ＣＤ３Ｃ００［１）δ：９．４６（ｗ、６Ｈ，プロトン−２，６− ピリジン）；９．３５（−，２８，β−ビロール）　；　９．１４（論、４Ｈ９ β−ピロール）；８．９９（論、６Ｈ，プロトン−３，５−ピリジン）　：　８ ．７１（ｍ、２Ｂ、β−ビロール）　；　８．１５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．６　Ｈ ｚ、プロトン−２，６〜フェノキシ−４）　；　７．５６（ｄ、２Ｂ、Ｊ□７． ６　Ｈｚ、プロトン３．５−フェノキシ−４）；４．９１（ｓ拡大、９Ｈ，Ｎ− Ｍｅ）。
ｎ　＞　５−（４−ヒドロキシ７　ｘ　ニル）−１０，１５，２０−ト！Ｊ　ス （Ｎ−メチル−４−ピリジル）−ポルフィリンマンガンテトラアセテート 酢酸マンガンによるポルフィリン（ｉ）の金属化とその後のヨウ化メチルによる メチル化反応とを実施例（ｈ）と同じ条件で行い、イオン交換樹脂で酢酸塩への ヨウ化物対イオン交換を行うと所期の物質が得られる。
単離生成物＝　０．０１８ｇ　：収率＝７６％。
可視ＵＶ（６，１ｘ　１０−’Ｎ）ＨｚＯ中＞Ａ　（ε）　：　６００（２，９ ｘ　１０’）　；５６０（６，６ｘ　１０コ）　；　４６４（７，３ｘ　１０’ ＞（ソーレー帯）。
実施例３ ポルフィリンのアミノ−プロピルオキシフェニル誘導体ｏ　）　５−７４−（３ −アミノ−プロピルオキシ）−フェニル／−１０゜１５．２０−トリス（４−ピ リジル）−ポルフィリン実施例（ｉ）のポルフィリン０．０５１４（０，８ｍｍ ｏｌ）を３−１のＤＭＦに溶解した溶液に、室温で、０．６５ｇ（１６，４＋ｅ ｍｏｌ　；２０．５ｅｑ、ンの粉砕ソーダを加える。溶液の色が紫から緑に変化 したら、この混合物を１５分間撹拌する。この溶液に０．０１７ｇ（０，８８ｍ ＋ｓｏｌ　；１．１ｅｑ、）のブロモ−３−プロピルアミン臭素水相物を加え、 ３時間撹拌する。この反応の進行状態をＣＣＭで観察する（シリカプレート；Ｐ Ｊｊｌｉ液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ５０１５０）、前記３時間の撹拌後、０． ０１７ｇのブロモ−３−プロピルアミン臭素水和物を再度加え、この混合物を更 に２時間撹拌する。その後、該反応混合物に２ｍｌのメタノールと５１＃１の蒸 留水と含加える。得られた溶液をジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸留水で （２回）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた生成物を 塩基性アルミナ乾燥カラムでのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液： メタノール／酢＠　８０／２０）　、単離生成物＝　０．０９５ｇ　；収率−８ ５％。
ＣＣＭ　：　Ｒｆ＝　０．２９（溶離液：１％のＮＨ４０）１を含むＣ）１２Ｃ １□／ＥｔＯＨ８０／２０）。
可視ＬＩＶ（１，３３ｘ　１０−５ＭのＨｅＯＨ中）λ（ε）　：　６４２（１ ，６ｘ　１０コ）：５８３（３，１ｘ　１０’）；　　５４４（３，８ｘ　１０ ’）；　　５１０（９，８ｘ　１０’）；　　４１２（１，８−ｘ　１０’）（ ソーレー帯）。
ＮＨＲ’　Ｈ（２９４にのＭｅＯＨｄ、）δ：８．９８（ｄ、６Ｂ、Ｊ＝５．５ 　ｔｌｚ、プロトン−２，６−ビリジ：／）　：　８．９７（ｍ、８ｆｌ、β− ビロール）　；　８．２５（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ、プロトン−３，５− ピリジン）　；　８．１８（ｄ、２８．Ｊ：８．５　Ｈｚ、プロトン−２，６− フエツキシー４）　；　７．４７（ｄ、２Ｈ，Ｊ・８．５　Ｈｚ、プロト７−３ ．５−７　ｘ　Ｊ　’ｒ　シー４）　；　５．０（ｍ、２Ｈ，Ｎｔｌｚ）　；　 ４．５３（ｔ、２ｆｌ、Ｊ＝５．６［２，０ＣＨ２）　；　３．４（−，２１１ ，ＣＢ、Ｎ）　；　２．４５（五重項、２Ｈ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ。
ＣＤ２）。
質量（ＤＣＩ／ＮＦＩｓ）　：　ｍ／ｅ＝　６９２ＣＭ”＋４１）；フラグメン ト：６３４（Ｍ”−（ＣＨ２）３ＮＨ２）。
ｐ）シス−５，１０−ビス／４−（３−アミノ−プロピルオキシ）−フェニル／ −１５，２０−ビス（４−ピリジル）−ポルフィリン実施例（ｏ）と同じ操作方 法で、但しポルフィリン（ｊ）を出発材料として、シス位に２つのリンクをもつ ポルフィリンジピリジルを製造する。
単離生成物＝　０．０６６、　、収率＝７９％、　ＣＣＭ：Ｒｆ＝Ｏ（溶離液： Ｃ）！２ＣＩ□／ＥｔＯ１ｌ　８０／２０＞。
可視ＵＶ（９，２ｘ　１０−’Ｍ）ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３，９５１５中）Ａ　（ ε）　：　６４４（２，２ｘｌＯコ）　　；　　５８Ｂ（３，３ｘ　　１０コ） 　　；　　５４８（４，９ｘ　　１０’）　　；　　５１２（９，２ｘ１０’） 　；　４１４（１，８ｘ　１０’）（ソーレー帯）。
ＮＭＲ’　Ｈ（ＣＤＣＩ　３　）δ：９．０１（ｄ、４Ｈ，に５．８１４２．プ ロトン−２，６−ピリジン）　：　８．９２（ｄ、２Ｈ，Ｊｚ４．９　Ｈｚ、β −ビロール）　；　８．８９（ｓ、２Ｂ。
β−ビロール）　；　８．８１（ｓ、２Ｂ、β〜ルビロール）　；　８．７７（ ｄ、２Ｂ、Ｊ＝４．９　Ｈｚ、β−ビロール）　；　８．１４（ｄ、４１．に５ ．８　Ｈｚ、プロトン−３，５−ピリジン）　；　８．０８（ｄ、４ｔｌ、に８ ．４　Ｈｚ、プロトン−２，６−フエツキシー４）ニア、２７（ｄ、４Ｈ，Ｊ： ８．４　！ｌｚ、プロトンー３．５−フェノキシ−４）；４．３２（ｔ、４Ｈ， 、Ｃ５，９Ｂ２，０ＣＨ２）　：　３．０８（ｔ、４Ｂ、Ｊ＝６．０　Ｉ（ｚ、 Ｃｌ２Ｎ）　；２．３２（ｍ、　４Ｂ、ＣＨ２）　；　−２，８４（ｓ、２８． ８０ピロール）。
質量（ＤＣＩ）　：　ｍ／ｅ　７６５（Ｎ”＋２）　；　７０７及び８４９のフ ラグメント分析：計算では、３つの溶媒相エタノール分子が存在することを考慮 した。　Ｃ４５ＨｎＪｓＯ□、２．５ＥｔＯＨ。
ＣＨＮ 計算値％　　７２．４８　　８．５５　　　１２．７６測定値％　　７２．００ 　　６．６７　　　１２．４４ｑ　＞　５−／４−（Ｎ−トリメチル−３−アミ ノプロピルオキシ）フェニル／−１０，１５，２０−）リス（Ｎ−メチル−４− ピリジル）−ポルフィリンテトラアセテート 実施例（１ｆ〉で説明した方法によるポルフィリン＜ｉ＞のメチル化とその後の 酢酸塩へのヨウ化物対イオン交換とを行って、対応する物質３得る。収率＝８５ ％。
可視ＵＶ（４，４ｘ　１０−’Ｍ〕１２０中）λ（ε）　：　６４０（１，８ｘ 　１０’）　；５８０（６，４ｘ　１０’）　；　５５６（６，８ｘ　１０”） 　：　５１８（１，３ｘ　１０’）　：　４２２（１，９ｘ　１０’）（ソーレ ー帯）。
ＮＭＲ’）Ｉ（ＣＤ、Ｃ００Ｄ）δ：９．４８（ｄ、６Ｂ、Ｊ＝５．８　Ｈｚ、 プロトン−２，６−ピリジン）；９．ＬＮｓ拡大、６Ｈ１β〜ビロール）　；　 ９．０８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、β−ビロール）　；　９．００（ｄ、６ Ｈ，Ｊ：５．８　Ｈｚ、プロトン−３，５−ピリジン）　；　８．２７（ｄ、２ ０．Ｊ＝８．３　Ｈｚ、プロトン−２，６−７ｚ−１ニル）；　７．５１（ｄ、 ２８．Ｊ□８．３　Ｈｚ、プロトン−３，５−フェニル）　；　４．９１（ｓ拡 大、９Ｂ、Ｎ−Ｍｅ−４−ｔ’　リジル）：４．５３＜ｍ、２Ｈ，０ＣＨｚ＞： ３．８７（＠、２Ｈ。
ＮＣＨ２）；３．４１（ｓ、９Ｈ，−ＮＭｅ＋）；　　２．６３（ＩＩ、　　２ Ｈ，−ＣＢ２−）。
ｒ）シス−５，１０−ビス／４−トトリメチルー３−アミノプロピルオキシ）フ ェニル／−１５，２０−ビス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）−ポルフィリンマン ガン（Ｈｌ）ペンタアセテート化合物（ｊ＞を出発材料として実施例（１ｈ）と 同じ操作方法に従い、マンガンで金属化され、ピリジン核でメチル化され且つフ ェニル核のパラ位に２つの３−トリメチル−アミノプロピルオキシ−リンクを有 するポルフィリンを製造する。
単離生成物＝　０．０１５．　、収率−６５％。
可視ＵＶ（９，３ｘ　１０−’Ｈ）Ｈ，Ｏ中凧（ｅ　）　：　６００（６，９ｘ 　１０３）　：５６４（１，１ｘ　１０’）　；　４６７（８，７，ｘ　１０’ ）（’／−レー帯）。
Ｋ１ｍ ポルフィリンのくアミノ−ブチリル）アミノフェニル誘導体ｓ　）　５−／４− （Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブチリル）アミノフェニル／−１０，１５，２０−）リス −（４−ピリジル）−ポルフィリンこの誘導体を合成するためには、下記の方法 でＮ−Ｂｏｃ−（ＣＨｚ）ｎ−ＣＯＯＨタイプのアミノ酸を製造する。ｎはこの 場合３である。
Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ酪酸： ０．４ｇ（０，００４モル）の４−アミノ−酪酸と、０．１５５ｇ（０，００４ モル、ｌｅｑ、）の酸化マグネシウムと、４−１のＩＮソーダとをジオキサン／ 水（６／１）混合物中に懸濁させたものに、０．９６ｇ（０，００４４モル、１ ．１ｅｑ、）のジカルボン酸ジーｔｅｒｔ−ブチルをゆっくり加える。この混合 物を室温で２０分間撹拌する。濾過後、残留物を水で洗浄する。Ｐ液を濃縮し、 次いで水を加える。エーテルで洗浄した後、水相を１０％酢酸でｐＨ２〜３にな るまで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 し、且つ蒸発乾固させる。得られた橙色の油状物質をヘキサンで粉砕し、その後 ６０℃で真空乾燥する。
そ結果、白色固体状の物質が得られる。
単離生成物＝０．７１６．；収率＝９０％。
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｖ（ｃｍ−’　）３３４３（ＮＨ及びＣ００Ｈ）　；　 １６８９（拡大；ｃｏｏｎ及びＣ００ｔＢｕ）。
質量（ＤＣＩ）　：　ｍ／ｅ＝２０４（Ｍ”＋１）；２２１（Ｍ’＋１８）。
ＮＮＲ’Ｈ（ＣＤＣＩ”）δ：ｆ１．３４（ｍ、ＩＩ、ＣｏｏＨ）　；　３．１ ４（ｔ、二重、２Ｈ，Ｊ＝６．７５　Ｈ２，ＣＨ２Ｎ）　；　２．３Ｂ（ｔ、２ Ｈ，ＪＪ、８１（Ｚ、Ｃ［１２ＣＯ）　；　１．７９（五重項、２Ｈ，Ｊ４．８ 　ｆｌｚ、−ＣＬ−）　；　Ｌ、４１（ｓ、９Ｈ，ｔＢｕ）。
この誘導体を用いて、下記の方法によりポルフィリン（ｓ）を製造することがで きる。
水浴中に保持した無水ジクロロメタン６＋ｅｌ中０．０６３ｇ（０，３１４ｅｑ 、）のトリエチルアミンと０．０２９ｓ＋ｌ（０，３ｍｍｏｌ、　３．３ｅｑ、 ）のクロロギ酸エチルとを順次加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌する。次 いで、この混合物を蒸発乾固させ、６−１の乾燥ジクロロメタン中にとり、水浴 で冷却する。０．０５０曽１（０，３６ｍｍｏ１）のトリエチルアミンと０．０ ６６ｇ（０，１ｍｍｏｌ）の実施例（Ｉｂ）のポルフィリンとを順次加える。
この混合物を０℃で１時間撹拌し、更に室温で２時間撹拌する０次いで溶媒を蒸 発乾固させ、残留物を蒸留水で十分に洗浄する。
この残留物をジクロロメタン中にとる。この溶液を５％重炭酸ナトリウムで（２ 回）洗浄し、更に蒸留水で（３回）洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し 、次いで蒸発乾固させる。得られる生成物はほぼ純粋であるが、アルミナ乾燥カ ラムで精製すると極めて純度の高い物質が得られる（溶離液：　Ｃｌｌ２ＣＩ□ ／ＥｔＯ１（９９，５１０，５）、単離生成物＝　０．０６６［１；収率＝７７ ％。
質量（ＦＡＢ”）　：　ｎ／ｅ＝８．１９（Ｍ”１）　；フラグメント、７６３ （Ｍ−ｔＢｕ）　；７１９（Ｎ−ＣＯＯｔＢｕ）　；６３３（Ｎ−Ｃ（ＣＨ２） ＪＨＣＯＯｔＢｕ）。
可視ＵＶ（２，０４ｘ　１０−’ＨのＣｌＣｌ、中）λ（ε）　：　６４２（２ ，９ｘ　１０’）；５８６（５，２ｘ　１０’）　：　５４８（６，８ｘ　１０ ’）　；　５１２（１，６ｘ　ＩＯＪ　；　４１８（１，６ｘ　ｌ０Ｊ（ソーレ ー帯）。
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｖ（ａｍ−’）　：　３３１９（Ｎｕ）　；　１６８９ （Ｃ；０）　；　１５９３（＾ｒ）。
ＮＭＲＩ　Ｈ（ＣＤＣＩ　２　）δ：９．０４（（６Ｈ，プロトン−２，６−ピ リジン）；８．９７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ、β−ビロール）　：　８． ８４（ｓ、４Ｈ，β−ビロール）　＋　８．８１（ｄ、２Ｈ，１４，９Ｈｚ、β −ビロール）　；　８．１６（ｄ、６８．Ｊ＝５．９　Ｈｚ、プロトン−３，５ −ピリジン）　；　８．０８（曽、４Ｂ、プロトン−フェノキシ−４）　；　４ ．２７（ｍ、２Ｈ，Ｃ）Ｉ、Ｎ）　：　２．５７（ｔ、２１１．Ｊ＝６．５　Ｈ ｚ。
Ｃ８，Ｃ＝０）；　　２．０２（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２−）；　　１．５３（ｓ、 　　９Ｈ，ｔＢｕ）：　　−２，９０（ｓ。
２）１．ＮＨビロール）。
ｔ　）　５−／４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブチリル）アミノフェニル／−。
１０．１５．２０−　）リス−（４−ピリジル）−ポルフィリンマンガン（ＩＩ Ｉ）アセテート ＤＭＦ中での酢酸マンガンによる実施例（Ｓ）のポルフィリンの金属化を実施例 （１ｇ）の方法で行うと、所期のマンガンポルフィリンが得られる。
単離生成物：　ｍ　＝　０．０２４ｇ、収率＝７０％。
可視ＵＶ（２，１５ｘ　１０−’ＭのＣＨＣｌ　ｓ中）λ（ｅ　）６１３（６， ７ｘ　１０’）　；５７８（７，４ｘ　１０’）　；　４７５（８，９ｘ　１０ ’）（ソーレー帯）。
ｕ　）　５−７４−（アミノブチリル）アミノフェニル／−１０，１５゜２０− トリス（４−ピリジル）−ポルフィリンジクロロメタン中２５％のトリフルオロ 酢酸溶液Ｉ４＠１にポルフィリン（ｓ）を０．０２７ｇ（０，０３ｍｍｏｌ）溶 解した溶液を室温で１時間撹拌する１次いで、溶媒を蒸発乾固させる。残留物に かなり過剰な量の無水エーテルを加え、沈澱物が大量に形成されるまで強く撹拌 し続ける。濾過後、沈澱物を水に溶解し、次いで５％重炭酸ナトリウムで中和す る。得られた水相をジクロロメタンで（３回）抽出する。有機相をまとめて硫酸 マグネシウムで乾燥し、その後蒸発乾固させる。
ジクロロメタン／ヘキサン混合物によって沈澱させることにより生成物を精製す る。
単離生成物＝０．０２０．．収率＝８４％。
可視ＵＶ（３，６２ｘ　１０−’ＨのＣ１（Ｃ１，中）λ（ε）６４５（１，１ ｘ　１０’）　；５８８（１，７ｘ　１０’）　；　５４８（２，２ｘ　１０’ ）　；　５１３（３，３ｘ　１０’）　；　４１９（６，５ｘｌＯ’）（ソーレ ー帯）。
ＩＲ（ＣａＦｚ板）ｎ（ｅｍ−’　）３２００（ＮＯ拡大）　；　１６２９（Ｃ ＝Ｏ拡大）。
質量（ＦＡＢ”）　：　ｍ／ｅ７１９（Ｎ＋１）”。
ＮＭＲ’　Ｈ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：９．３（ｄ、６Ｈ，に５．１　Ｈｚ、プロ トン−２，６−ビ１ノジン）　；　８．８３（ｍ、８０．β−ビロール）　；　 ８．１５（ｄ、６Ｈ，に５．１　Ｈｚ、プロ）７３，５−ピリジン）　；　７． ９７（ｄ、２１１．Ｊ：８．Ｉ　Ｈｚ、プロトン２．６−アミノ＋フェニル）　 ；　７．０８（ｄ、２Ｌに８．１　Ｈｚ、プロトン３．５−アミノ＋フェニル） 　：　３．２４（ｍ、２Ｂ、ＣＨ２Ｎ）　；　２．０３（ｍ、４Ｈ。
ＣＬＣ＝０及び−ＣＬ）　；　−２，９０（ｍ、２Ｈ，８Ｈビロール）。
ｖ　）　５−／４−（）リスチルアミノブチリル）アミノフェニル／−１０，１ ５，２０−）リス〈Ｎ−メチル士ピリジル）−ポルフィリンマンガン（ＩＩＩ） ペンタアセテートＤＭＦ中での酢酸マンガンによるポルフィ１ノン（Ｕ）の金属 化とそれに次ぐＤＭＦ中でのヨウ化メチ１１番こよるメチＪし化とを実施例（１ ｈ）の方法で行うと、酢酸塩形態ヨウ化物対イオン交換の後で、対応する金属ポ ルフィリンカイ９尋られる。
単離生成物：　０．０２１ｇ　；収率＝８７％。
可視ＵＶ（３，７６ｘ　１Ｏ−５Ｈの８２０中）λ＜ｅ　）５９Ｂ（１，３ｘ　 １０コ）　、　５６０（２，８ｘ　１０コ）　；　４６２（２，８ｘ　１０’） （ソーレー帯）。
質量（ＦＡＢ”）　：　ｓ／ｅ　　８４４゜寒ｍ 金属ポルフィリン−インサートのパイ１１月ンド分子の調製（１１）Ｎ’−（４ −エトキシカルボニル−ブチル）−９−メトキシーエリブチシニウムブロミド ２ｘｌの無水ＤＭＦ中の９−メトキシ−エリブチシン庫（０，１０２ｇ。
０．３７ｍｍｏｌ）と５−ブロモーエチルバレラート＜０．０５８ｚ１；０．３ ７Ｉｏｌ；１当量）とを攪拌下に１２０℃で４時間加熱する。室温で１晩攪拌を 維持し、次いで混合物にエーテルを添加する。
ｒ通接に得られたオレンジ色粉末をエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥する。単 離生成物０．１５６ｇ、収率８７％。
ＵＶＩ視（ＣＨＣｊ！ｓ）λ　（ε　）：４０６（３，９Ｘ　１０’）；３９０ （４，１５ｘ　　１０コ）；３４８（３，４Ｘ　１０コ）；３３２（６，５Ｘ　 １０’）。
ＮＭＲＩＨ（ＤＭＳＯ−ｃ１６，３０３Ｋ）δ：１０，１１（ｓ、１１．Ｈ＋） ；８．５７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ　、Ｈ３）　；８．４３（ｄ、　ＩＨ、 Ｊ＝　７．１Ｈｚ　、Ｈ４）　；７．８２（ｄ、　ｌｌ’ｌ　、Ｊ＝　１．９Ｈ ｚ　。
Ｌ　ｅ）　；７，６２（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ　＝　８．８Ｈｚ　、Ｌ）ニア、３３ （ｄｄ、　ｉｌｌ　、Ｊ＝　２．２Ｈｚ　、８．７１ｈ　、）Ｉｓ）：４．８３ （ｔ　、２Ｈ、Ｊ　＝　７．１Ｈｚ　、（ＣＨ２）＋　ｚ）；４．１６（ｑ　、 ２１（、Ｊ＝　７．１Ｈｚ　、　（ＣＨ２Ｌ　ｔ）　：４．０２（ｓ　、６Ｈ、 ＣＬＯ）　＋３．４４（ｓ　、３Ｈ，（ＣＬ）＋　＋　）　：２．８４（ｓ、３ Ｈ、（ＣＦ＋３）Ｓ）；２．５３（ｔ　、２Ｈ、Ｊ＝　７．３Ｈｚ　、（ＣＨｔ ）＋　ｓ）；２．１６（ｍ　、２Ｈ。
（ＣＨ２）　１．）＋１．７３（＋ａ、２）１　、　（ＣＨ２）　＋　４）　＋ １．２８（ｔ　、３Ｈ、Ｊ　＝　７．１１（ｚ　。
（Ｃａ１３）、、）、　９−メトキシ−エリブチシンの窒素２を出発点としてア ームの炭素原子に１２から１８までの番号を付けた（エステル部分のメチルは番 号１８である。
車この化合物及びその活性は特にＪ、　Ｌｅ　Ｍｅｎ他、Ｒｅｖ、　Ｅｕｒｏｐ 。
Ｅｔｕｄ、　Ｃｌ１ｎ、　＆　Ｂｉｏｌ、　１９７０．　Ｘｖ、　５３４〜５３ ８に記載されている。
（ｂ）Ｎ２−（４−カルボキシブチル）−９−メトキシ−エリブチジニウムクロ リド １４Ｍ１のＩＮ塩酸に０．１４８ｙ（０，３ａｎｏｌ）のエステル（ａ）を攪拌 下に３時間還流して加熱する。室温で攪拌を１晩維持する。
次に混合物を蒸発乾固する。残渣をメタノールに入れ、エーテルによってオレン ジ色粉末の形態の生成物を沈殿させる。濾過後に得られた生成物を減圧乾燥する 。単離生成物ｏ、ｉｚ５ｇ、収率＝９９％、硝酸銀試験によって塩素イオンの存 在を確認した。
ＵＶ−可視（ＣＨＣｌ−／ＭｅＯｔｌ）λ（ｅ　）　：４５２（１，２９Ｘ１０ コ）：３８６（２，５×　１０３）；３２１（１，８Ｘ　ｉｏ’）。
質量（ＤＣＩ）　＝　Ｍ”　＝　３７７゜分解点２１０℃。
ＮＭＲ’Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、３０３Ｋ）δ：１２．１９（ＩＨ，ｓ、Ｃ００Ｈ ）　：１０．２２（１）１．ｓ。
Ｈｌ）　；８．６５（ｄ、　Ｉｌｌ、Ｊ＝　７．２Ｈｚ　、Ｌ）；８．５９（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ　＝　７．２Ｈｚ　、Ｈ，）；８．０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　２．３ Ｈｚ　、Ｈ，ｏ）　；７．７３（ｄ、ＩＲ，Ｊ　＝　８．７１（ｚ、Ｈ７）　； ７．４４（ｄｄ　、ＩＨ、＋８．７Ｈｚ　、Ｊ　＝　２．３Ｈｚ　、Ｈａ）　： ４．８４（ｔ　、２８　、Ｊ　＝　７．０Ｈｚ　。
（Ｃ）＋２＞、ｚ）　；４．０６　（ｓ　、３）！　、　ＣＨｚＯ）　；３．４ Ｂ（ｓ、　３Ｈ、（ＣＨ３）＋　＋　）　：３．４３（ｓ　B ＬＨ、Ｎ）ｌ）　＋２．９７（ｓ　、３８　、　（ＣＨ２）Ｓ）　；２．４５（ ｔ　、２Ｈ、Ｊ　＝　７．４Ｈｚ　、　（ＣＨ２）ｌｓ　；２．１６（ｍ、２１ （、（ＣＬ）、３）：１．７０（＋ａ、２Ｌ（ＣＨ２）ｚ）−得られた塩化物を メタノールに溶解する。＾ｍｂｅｒ／ｌ１ｔｅＩＲＮ　７８タイプの酢酸塩の形 態の脱水イオン交換樹脂（４当量）をこの溶液に添加し、次いで室温で３時間攪 拌し、溶媒を？過し蒸発させると、対応する酢酸塩が得られる。次にメタノール ／エーテル混合物中で沈殿させることによって生成物を精製する。
ＩＲ（ＮａＣ１層）　：　７　ＣＯ＝　１６５６ｃｍ−’。
ＵＶ−可Ｍ　（ＣＨ３０Ｈ）　Ａ　（ε）　：３８５（５，７ｘ　１０’）　； ３１８（５，７Ｘ　１０’　）。
同じ合成方法を使用し、Ｎ２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−９−メト キシーエリブチシニウムブロミド及びＮ２−（５−エトキシカルボニル−ペンチ ル）−９−メトキシーエリブチシニウムブロミド並びに酸官能基を保有するこれ らの同族体を調製した。
（ｃ）Ｎ２−（２−カルボキシエチル）−９−メトキシ−エリブチジニウムクロ リド 単離生成物０．０９ｈ、収率９８％。
ＵＶ−可視（２，２ｘ　１０−５ＭのＭｅＯＨ中）λ＜ｅ　）：４１０（５，３ ｘ　１０コ）；３８０（８，Ｏｘ　１０’　）　；３０５（６，２ｘ　１０’　 ）　；２９５（６，５ｘ　１０’　）　；２７４　（５，９ｘ１０’）。
ＮＭＲ’Ｈ（ＭｅＯ）１−ｄｎ）δ：９．７６（ｓ、ＩＨ，Ｌ）；８．３８（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝　７．０Ｈｚ。
Ｌ）；８．３１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　７．０Ｈｚ　、Ｈ−）ニア、７８（ｄ、 １）１　ｊ　＝　２．０）１ｚ　、Ｈｔ　ｏ）　；７．５４（ｄ　、　１８　、 Ｊ　−８，８Ｈｚ　、＋１７）；７．２８（ｄ　、　１）１．Ｊ＝　８．８Ｈｚ 　、Ｊ　＝　２．０Ｈｚ　。
Ｂｓ）　＋４．９８（ｍ、　１Ｂ　、　（ＣＨ２）ｌ　２）　；４．０２（Ｓ　 、３１（、ＭｅＯ）　：３．２５（ｓ、３Ｈ、Ｎｅｔ　１）@； ２．８４（ｍ、２Ｈ，（ＣＩ（２）１３＞：２．７９（ｓ、３Ｈ，Ｈｅｓ＞。
（ｄ）Ｎ２−＜５−カルボキシペンチル）−９−メトキシーエリアチシニウムク ロリド 単離生成物０．１７０ｇ。収率９９％。
ＵＶ−可視（３，３ｘ　１０−５ＭのＭｅＯＨ中）λ＜ｅ　）：４４０（２，４ ｘ　１０’）；３８２（６，Ｉ　Ｘ　１０コ）；３．１３（５，５ｘ　　１０’ ）。
質量（ＤＣり：Ｍ”＝３９１゜ ＮＭＲ’Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄｉ　、２９４Ｋ）　δ：２．２４（ｓ、　Ｉｔ（、Ｃ ００）ｌ）　：１０．２０（ｓ　、　ＬＨ。
Ｌ　）　；８．６２（ｄ、　ｔｏ　、Ｊ＝　７．Ｏ１’ｌｚ　、＋３）　：８． ５６（ｄ、　１）１　、Ｊ＝　７．０Ｈｚ　、Ｈ４）；８．０２（ｄ　、　ＬＨ ，Ｊ＝　２．２ｆｌｚ　、Ｌ　ｏ）ニア、７２（ｄ、　ｉｔ（、Ｊ＝　８．８） １ｚ　、Ｌ）　；７．４２（ｄｃｌ、　ＩＨ，Ｊ＝　８．８Ｈｚ　、Ｊ　＝　２ ．２Ｈｚ　、）Ｉａ）；４．８１　（ｔ　、２Ｈ、Ｊ＝　７．２Ｈｚ　。
（ＣＬ）＋　２）；４．０５（Ｓ　、３Ｈ、Ｍｅｎ）　；３．４４（ｓ　、３８ 　、　Ｍｅ、　＋　）　；２．９５（ｓ　、３Ｈ。
Ｈｅ５）；２．３６（ｔ、２）Ｉ、Ｊ＝７．０）１ｚ、（Ｃ）１２）、ｂ）；２ ．１３（ｍ、２ｔｌ、（ＣＨｚ）１３）；１．７０（ｍ、２Ｈ，（ＣＨ２）１ｓ ）：１．４７（ｍ、２Ｈ，（ＣＨ２）＋４＞。
（ｅ）５−／４−１５−　（９−メトキシＮ２−エリブチジニウム）ブチリル− アミノ／−フェニル／−１０，１５，２０−トリス−（４−ピリジル）ポルフィ リン ２ｘ１の無水ジクロロメタン中の０．０５４ｙ（０，１３ｍｎ＋ｏｌ、５．４当 量）の化合物（ｂ）に０．０２３ｔｌ（０，１８ｍ＋ｍｏｌ、６６７当量）のト リエチルアミンと０．０２１ｉ１（０，２２ｍｍｏｌｅ、９，１当量）のエチル りロロポーメートと順次添加し、混合物を攪拌下に室温で３０分間維持する。次 いで混合物を蒸発乾固し、２ｚ（ｌの無水ジクロロメタンに入れる。０．０２３ ＊ｎ（０，１６ｍ＋＊ｏｌ）のトリエチルアミン及び０．０１５ｇ（０，０２４ ｍｍｏｌ）の実施例１（ｂ）のポルフィリンを順次添加し、混合物を還流下に４ 時間維持する０反応の進行をＣＣＨによって追跡する６次いで混合物を室温に戻 し、溶媒を蒸発乾固する。ジクロロメタンに入れた残渣を光を遮断してシリカプ レートで精製する（溶離剤ＥｔＯ）１／ＣＨ２ＣＮ２：２０／８０）。生成物を メタノール及び酢酸に入れる。ｒ液を蒸発乾固し、蒸留水で洗い、次いで減圧乾 燥する。
単離生成物０．０１１ＦＩ、収率４５％。
質量（ＦＤ）　：Ｍ’−Ｈ＝　９９１ １１Ｌ可視（ＣＨ３０Ｈ／Ａｃ０）ｌ　：９９／　１）　Ａ　（ｅ　）　：３１ ８　（７、６Ｘ　１０’　）　；４１４（５，２ｘ　１０’）；５０８（３，７ ｘ　１０’）。
ＮＭＲ’Ｈ（ＤＭＳＯ−Ｈ６，３０３Ｋ）δ：１．０．３２（ｓ、１１．Ｈｔ） ；９．１６（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、ｐ−２，６−ピリジン）；９．ＯＨｍ 、８）１．β−ピロール）；８．７３（＋＊。
ＩＨ山）；８．６７（鮪、ＩＩ（、Ｈ，）：８．３８（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝　５．３ Ｈｚ、ｐ−３，５−ピリジン）；８．２１（ｍ、４Ｈ，アミ八４−フェニル）、 ８．０９（拡大ｓ、１１（、Ｌｏ）ニア、７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈ ｔ）ニア、４４＜拡大ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈｍ）：４．９６（ｍ　、２ Ｈ（ＣＨ２）１２）　；４．１０　（ｍ　、　１）１　、ＮＨ）　；４．０２（ ｓ　、３Ｈ，Ｃ８−０）　：３．５３（ｓ　、３Ｂ　、Ｍｅ、　、　）　；３． ０１　（ｓ　、３Ｈ、Ｍｅｓ）　；２．３４（ｍ　、２Ｈ、（ＣＦ１２Ｌ　ｓ） 　；２．１０（ｍ、４Ｈ，（Ｃ）１２）Ｉ　ｓ及び、ン；−２，９０（ｓ、２Ｈ ，ＮＨビロール）。
ｆ）５−　＋４−７５−　（９−メトキシＮ２−エリブチジニウム）ブチリルア ミノ／フェニル）−１０，１５，２０−トリス直Ｎ−メチル士ピリジル）ポルフ ィリンテトラアセテート ＮｊＵｔｌｉｔ（ｅ）ノ’Ｆｌ渣ヲ３＊１ノ１ｄｉＤＮＦ４：入し、０．０２１ ｉｆ（０，３４ｍｍｏｌ、１０当ｊＬ）のヨウ化メチルを添加し、次いで混合物 を３時間還流する。混合物を攪拌下に室温で１５時閉維持する。
次いで溶媒を蒸発乾固し、残渣を数回水洗する。濾過後に得られた沈殿物をアセ トンで滴定し、次いで濾過して減圧乾燥する。
単離生成物０．０４１４゜収率７６％。
ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ＜ε）：６５５（２，１９ｘ　１０３）；５９２（３ ，４Ｘ　１０’）；５５５（５，Ｏｘ　１０’）；５１９（８，４Ｘ　１０コ） ；４２５（１，ＯＯＸ　１０５）（ソーレー帯）；３１８（５，９Ｘ　１．０’ ）。
＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＮ　７８タイプの酢酸塩の形態の脱水イオン交換樹脂 にこの生成物のメタノール溶液を添加すると酢酸塩中でヨウ素イオン交換が優れ た効率で得られる。室温で２〜３時間攪拌後に混合物を濾過し、溶媒を蒸発乾固 する。
残渣をアセトンで滴定し、濾過して減圧乾燥する。
収率８０％。
ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（ｅ　）：６５２（１，７ｘ　１０コ）：５９０（１ ，５ｘ　１０コ）；５４５（２，３ｘ　１０３）；５１２（５，３Ｘ　１０’） ；４１５（７，７ｘ　１０’）（ソーレー帯）；３１８（２，７ｘ　１０’）。
質量＜ＨＣＮ中のＦＡＢゞ）、１０９］。
ＮＭＲ’　）Ｉ　（ＤＭＳＯ−ｃ１６　、２９６Ｋ）δ：１０．３２（ｓ、１！ Ｉ、Ｌ）；９．１６（ｄ、６ｆｔ、Ｊ＝５．１）１ｚ、ｐ−２，６−ピリジン） ；９．００（ｍ、８Ｈ，β−ピロール）；８．７３（＋ｍ。
１、Ｈ、Ｌ）；８．６１　（ｍ、ＬＨ，Ｈｓ）　：８．３７（ｄ、６）１　、Ｊ 　＝　５．１Ｈｚ　、ｐ−３，５−ピリジン）；８．２４（ｓ、４Ｈ，アミノ− ４−フェニル）；８．０３（ｓ、ＩＨ，Ｈ，、）；７．７３（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ 　＝　８．７０Ｈ２、Ｈ７）　；７．４２（ｄｄ　、　ＬＨ、Ｊ　＝　８．７０ Ｈｚ　、Ｊ＝　２．４Ｈｚ　。
Ｉｓ）　；４．９８（ｍ　、２８　、　（ＣＨ２）　＋　２）　；４．０１　（ ｓ　、３Ｈ，０ＣＬ）　；３．７０（ｓ　、３１１　。
Ｍｅ、１）　；３．４８（ｓ　、９Ｈ、ＣＬ）　；２．９８（ｓ　、３Ｈ、Ｍｅ ｓ）：２．３３（ｓ　、２Ｈ，（ＣＦ１２Ｌ　ｓ　：２．１３（ｍ、４８．（Ｃ １（２）ｔ＊及び＋４）：２．０３（ｓ、３Ｈ，ＣＬＣＯＯ−）：　　２．９１ （ｓ。
２Ｈ，ＮＨビロール）。
この分子を対応するポルフィリンと同様に実施例（１ｇ）に従って金属付加して もよい。しかしながら、この実施例の段階（ｅ）と（ｆ）とを組み合わせた以下 の方法を使用するのが好ましい。
（ｇ）９−メトキシ−エリブチシンから成るインサート分子に結合した水溶性金 属ポルフィリンの一般的合成方法３ｚ１の無水ジクロロメタン中の０．０７０ｇ （０，１７ｍｆｉｏｌ、４．８当量）の化合物（ｂ）（これは（ｃ）及び（ｄ） にも適用できる）に、０．０３７ｉ１’（０，２６ｍｍｏｌ　、７．６当量）の トリエチルアミン及び０　、０３５ｚ１（０，３７ｍｍｏｌ、１０．６当量）の エチルクロロホーメートを順次添加し、混合物を攪拌下に室温で３０分間維持す る０次に混合物を蒸発乾固し、次いで３ｘｌの乾燥ジクロロメタンに入れる。０ ．０３７ｖｆ（０，２６ｍ麟ｏ１）のトリエチルアミン、０．０２２ｇ（０，３ ５＋＋＊ｏｌ）の実施例１（ｂ）のポルフィリンを順次添加し、混合物を４時間 還流させる１、次に混合物を蒸発乾固し、３ｘｌの無水ＤＭＦに入れ、この溶液 に、０．０５０ｉｊ！（０，３８１ｏｌ、１１当量）の２．４．６−コリジン、 ０．３９ｍｍｏｌ（１１当量）のマンガン塩、鉄塩、または亜鉛塩（Ｍｎ（ＣＨ ，Ｃ００）２．４”ｄ２０：ＦｅＣｌ２，４Ｈ２０；Ｚｎ（Ｃ）ＩｚＣＯＯ）ｚ 　。
２）１２０）を順次添加する。混合物を１４０℃で３時間加熱し、室温に戻して １５時間攪拌する０次いで溶媒を蒸発乾固する。
残渣を蒸留水で洗い、次いで乾燥した中性アルミナカラムで精製する（溶離剤と してＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨｚＣｂ／ＭｅＯＨを順次用いる）。
このように得られた金属ポルフィリンを３ｘｌの無水ＤＭＦに入れる。溶液にヨ ウ化メチル（１０当量）を添加する。混合物を３時間還流し、次いで室温で１５ 時間攪拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をメタノールに入れる。酢酸塩の形態の Δｎｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＮ　７８タイプの脱水イオン交換樹脂（４当Ｉ）を添 加し、室温で３時間攪拌すると、溶媒の濾過及び蒸発後に対応する酢酸塩が得ら れる１次に残渣をジクロロメタンで洗浄し、メタノール／アセトンの混合物中で 再結晶させる。種々のハイブリッド分子の収率及び物理化学的データを以下に記 載する。
実施例（１ｂ）のポルフィリンと実施例（５ｂ）のエリブチジニウムとの結合に よって得られたインサート−金属ポルフィリンのハイブリッド分子（２つの成分 を結合するアームの長さは７リンク）。
収率６０〜８０％。
３つの金属付加ハイブリッド化合物即ち誘導体のＵｖ−可視（Ｈ２Ｏ）λ（ε） は夫々： （Ｈｎ）：５６５（４，８Ｘ　１０コ）；４６５（３，７ｘ　１０’）（ソーレ ー帯）：３１６（４，７×　１０噌）； （Ｆｅ）　：４３０（２，７Ｘ　１０’）（ソーレー帯）；３１５（２，４ｘ　 １０’）：（Ｚｎ）：６１５（５，０１Ｘ　１０’）；５７０（９，９ｘ　１０ ’）；４４２（９，５ｘ　１０’）（ソーレー帯）；３．１５（６，ｉＸ　１０ ’）質Ｊｌ（ＦＡＢ”）：（Ｍｎ）では１１８２及び（Ｆｅ）では１１８３゜金 属ポルフィリンＭｎ及びＦｅは常磁性なのでＮＭＲＩ　Ｆ［スペクトルは（Ｚｎ ）化合物のものだけしが観測できない。
ＮＭＲ’■ＤＭＳＯ−ｄａ　、３０３Ｋ）δ：１０．２４（ｓ、ＩＨ，Ｈｌ）； ９．５４（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｆｌｚ、ｐ−２，６−ピリジン）；９．１０（ ｓ、４Ｈ，アミノ−４−フェニル）；９．００（ｍ、８Ｈ，β−ビロール）；８ ，６２（ｍ、２Ｈ，Ｈｉ及びし）；８．２０（ｓ、６Ｈ。
ｐ−３，５−ピリジン）：８．０９（拡大ｓ、ＩＨ，Ｈ１ｏ）；７．７７（ｄ、 ＩＦｌ、Ｊ＝　８．７Ｈｚ　、Ｌ）；７．４５（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ＝　８．７１ １ｚ　、Ｈｉ）；５．０２（ｍ、２Ｈ、（ＣＨ２）、２　；４．８３（拡大ｓ、 ９Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　：４．０４（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｚン：３．５５（ｓ、３Ｈ， Ｍｅｌ、）：３．０３（ｓ　、３Ｈ、Ｍｅｓ）　：２．３４（ｍ　、２Ｂ　、　 （ＣＩ’１２　）　１ｓ）　：２．１２（ｍ　、４Ｈ、（ＣＬＬ　３及びｌ−） ；２．０２（ｓ、３Ｈ，ＣＨｚＣＯＯ−）。
実施例１（ｂ）のポルフィリンと実施例５（ｄ）のエリブチジニウムとの結合に よって得られたインサート−金属ボルフィリンのハイブリッド分子（２つの成分 を結合するアームの長さは８リンク）。
５−　＋４−／６−　（９−メトキシＮ２−エリブチジニウム）ペンタノイル／ アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リス−（Ｎ−メチル−４−ピリジル ）ポルフィリンマンガン（Ｉ［［）のペンタアセテート収率７９％。
Ｕｖ４視（１，８６Ｘ　１０−５Ｍ）Ｉｆ２０中）λ（ε）：６００（４，３Ｘ 　１０’）；５６４（７，４ｘ　１０コ）；４６４（１，６ｘ　１０’）（ソー レー帯）；３１４（５，６ｘ　１０’）。
５−　（４−／６−　（９−メトキシＮ２−エリブチジニウム）ペンタノイル／ アミノ−フェニル）アミノ−フェニル）−１０，１５，２０−）リス−（４−ピ リジル）ポルフィリン亜鉛（ＩＩ）のテトラアセテート収率７９％。
Ｕｖ−可視（３，Ｏｘ　１０−’ＭのＭｅＯＨ中）λ＜ｅ　）：５９４（５，３ ｘ　１０’）；５５４（１，６ｘ　１０’）：４２０（４，２２Ｘ　１０５）（ ソーレー帯）：３１４（６，３ｘ１０’）。
ＮＮＲに関しては、優れた８８８分解能を有するピリジニウムの非第四誘導体の ＮＭＲを観測する。
ＮＭＲ’）Ｉ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、　、３０３Ｋ）δ：１０．３０（ｓ、ＬＨ，Ｈ ＋）；９．１２（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５　、０ＯＨｚ　、プロトン２．６−ピリジン ）；８．９４（＋、８１．β−ビロール）；８．７２（ｄ　、　１）１　、Ｊ　 ＝　７．１０Ｈｚ　、Ｉｓ）　；８．６２（ｄ　、　１Ｂ　、Ｊ＝　６．８５Ｈ ｚ　、　Ｈ，）　；８．R２ （ｄ、６Ｂ、Ｊ＝５．０ｆ（ｚ、プロトン３．５−ピリジン）；８．１７（＋、 ４Ｈ，プロトンアミノー４−フェニル）；８．０７（ｃｌ、１８．Ｊ＝　２．１ ０Ｈｚ、ｔｌ＋ｏ）ニア、７０（ｄ、ｉｎ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、Ｈ？）；７．３ ９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７０Ｆｌｚ、Ｊ＝２．２０１１ｚ、Ｌ）：４．９３（＋ 、２Ｈ，（ＣＢ２）＋２）；３．９８（ｓ、３）１．Ｍｅｎ）；３．５２（ｓ、 ３Ｈ，Ｍｅ＋１）；２．９７（ｓ、３Ｈ，Ｎｅ５）；２．２９（ｍ、２Ｂ、（Ｃ Ｂ２）＋　ｓ）；１．９５（ｍ、４Ｂ、（ＣＨｚ）＋　３及び＋ｓ）；１．６ｓ （醜、２１．（Ｃ１１２）、、）。
実施例（３ｏ）のポルフィリンと実施例（５ｂ）のエリブチジニウムとの結合に よって得られたインサート−金属ポルフィリンのハイブリッド分子（２つの成分 を結合するアームの長さは１１リンク）。
一対応するマンガン（Ｉｆｆ）　　　　　　　　　　　の金属ポルフィ　リン（ Ｎ−メ＋ル−今−ビリシ゛ル）収率６５％。
ＵＶ−可視（１，１ｘ　１０−５８のＢ２０）λ（ｅ　）：５９６（１，９Ｘ　 １０コ）　、５６４（３，６ｘ　１０コ）；４６４（３，５ｘ　１０’＞（ソー レー帯）；３１４（２，３Ｘ　１０’）。
ＮＭＲに関しては、優れた８８８分解能を有するピリジニウムの非第四亜鉛誘導 体Ｚｎ（ＰＰ）（ｐｙ）ｓニーＰｈ−０−ＣＯ２”−Ｃ）１２”−ＣＨ２’フー Ｎｕ（Ｃｏ）−ＣＢ、”−ＣＨ２”−ＣＨ２Ｉｆｆ−ＣＨ２”−Ｎ”−Ｅｌｌｉ ｐのＮＭＲを観測する。
収率６０％。
ＵＶ−可視（１，６Ｘ　１０−’ＭのＭｅＯＨ中）λ（Ｅ　）：５９６（６，３ Ｘ　１０’）；５５４（２，２ｘ　１０’）；４２０（５Ｘ　１０’）；（ソー レー帯）；３１４（７，５ｘ　１０’）。
質量（ＦＡＢ”＞：ｍ／ｅｌｌ１４（Ｍ”）。
ＮＭＲ’Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３０３Ｋ）δ：１０．２６（ｓ、ＩＨ，Ｈ，）； ９．１１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ、プロトン２．６−ピリジン）；８．９ ３（ａ＋、８Ｈ，β−ビロール）；８．６６（ｄ　、　１１　、Ｊ　＝６．７５ 　、Ｌ）　；８．５８（ｄ　、　ＩＢ　、Ｊ　＝　６．７５Ｈｚ　、Ｈ４）　； ８．３２（ｄ。
６Ｈ，Ｊ、＝　４．６５Ｈｚ、プロトン３．５−ピリジン）：８．１５（ｄ、２ １１．Ｊ＝　８．４５Ｈｚ、プロトン２，６−フエツキシー４）　：８．０１（ 拡大ｓ、１Ｂ、Ｆｌ＋。）；７．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　８．６０）１ｚ、Ｂ２ ）；７．４３（ｄ、２８．Ｊ＝　８．４５Ｈｚ、プロトン３．５−フェノキシ− ４）；７．３５（ｄ、Ｉｆｆ、Ｊ＝　８．８Ｆｌｚ、Ｈ−）；４．８８（ｍ、２ Ｈ。
（ＣＢ２）１２）　；４．３９（ｍ　、２１’ｌ　、　（ＣＨ２）、＊）　；４ ．００（ｓ　、３Ｈ、Ｎｅｏ）　；３．４５（ｓ　、３Ｈ。
Ｍｅ＋　□）；２．９１　（ｓ、３Ｂ　、Ｍｅｓ）；２．３９（ｍ、２Ｈ，（Ｃ Ｈ２）ｌ　ｓ）；２．１７（ｍ、４８゜（ＣＨ２）１−及び、□）；１．７６（ 論、４Ｈ，（ＣＬＬ＜及び、〕）。
実施例（４ｕ）のポルフィリンと実施例（５ｂ）のエリブチジニウムとの結合に よって得られたハイブリッド分子（２つの成分を結合するアームの長さは１２リ ンク）。
一対応するマンガン（Ｉ［Ｉ）（Ｎ−メチル−４−ピリジル）の金属ポルフィリ ン 収率４７％。
ＵＶ−可視（１，１ｘ　１０−’ＭのＭｅＯｔＩ中）λ（ε）：５９８（３，６ Ｘ　１０コ）；５５６（１，３Ｘ　１０’）；４２１（２，８ｘ　１０’）；３ １５（５，７ｘ　１０’）。
ＮＭＲに間しては、優れた８８８分解能を有するピリジニウムの非第四亜鉛誘導 体Ｚｎ（ＰＰ）　（ｐＦ）３　ニー０−Ｎｕ（ＣＯ）−ＣＨ，’　”−ＣＨ２” 　−ＣＨ２’フーＮ１１（ＣＯ）−ＣＨ２１５−ＣＦ１２Ｉ４−ＣＦ１２’コー ＣＨ２１２−Ｎ”−ＥｌｌｉｐのＮＭＲを観測する。
ＮＭＲｌｌｌ（ＤＭＳＯ−ｄＧ、３０３Ｋ）δ：１０．２１（ｓ、ＩＨ，■、） 、９．１０（ｄ、６１１．Ｊ＝５．６０Ｈｚ、プロトン２．６−ピリジン）；８ ．９Ｂ（ｄ、６ｔｌ、Ｊ＝　４．７Ｈｚ、β−とロール）；８．９３（ｓ、４Ｂ 、β−ビロール）；８．８９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝　４．７Ｈｚ。
β−ビロール）；８．６３（ｃｌ、１８．Ｊ＝　７．１０Ｈｚ、Ｌ）；８．５２ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ、Ｈ−）；８．３１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝　５．６０ Ｈｚ、プロトン３，５−ピリジン）；８．１９（拡大ｓ、４１．プロトン−アミ ノ−４−フェニル）；７．９６（ｄ、ｉｌｌ。
Ｊ＝　２．１０Ｆｌｚ、Ｈ，ｏ）　；７．６８（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝　８．７Ｈｚ 　、Ｈｙ）；８．３８（ｄ、１Ｂ　、Ｊ＝８．７８Ｈｚ　、Ｊ＝　２．２Ｈｚ　 、Ｉｓ）　；４．８７（ｔ　、２Ｈ、Ｊ　＝　６．８０Ｈｚ　、　（ＣＨ２）Ｉ 　２）　；３．９９（ｓ　、３１（、Ｍｅｎ）　；３．３９（ｓ　、３Ｈ、Ｍｅ 、　＋　）；２．９０（ｓ　、３Ｈ，Ｍｅｓ）　；２．３９（ｔ　。
２Ｈ，Ｊ＝６．９０）１ｚ、（ＣＨｚ）＋ｓ）：２．１８（１，４８，（ＣＩ’ １２）＋ｓ及び、、）、１．９９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ、（ＣＨａ）＋ ｓ＞：１．７６（ｓ、４ＦＩ、（ＣＬ）、−及び、フ）。
実施例（３ｏ）のポルフィリンと実施例（５ｄ）のエリブチジニウムとの結合に よって得られたハイブリッド分子（２つの成分を結合するアームの長さは１２リ ンク）。
一対応するマンガン（Ｉｆｆ）（Ｎ−メチル−４−ピリジル）の金属ポルフィリ ン 収率４４％。
ｕｖ−可視（５，３ｘ　１０−’Ｍ）　Ａ　（ε）：６２０（５，２ｘ　１０’ 、）　；６７４（８，５ｘ　１０コ）、４６６（７，４Ｘ　１０’）（ソーレー 帯）：３１５（７，５ｘ　１０’）。
−亜鉛（４−ピリジル）の金属ポルフィリン収率４１％。
ＵＶ−可視（８，７ｘ　１０−　’ＭのＨｅ０１１）λ（ε）：６００（３，７ Ｘ　１０３）；５５８（１，２Ｘ１０鴫）；４２２（２，４ｘ　１０５）；３１ ６（７，６Ｘ　１０’）。
ＮＭＲに関しては、優れた８μＨ分解能を有するピリジニウムの非第四亜鉛誘導 体Ｚｎ（ＰＰ）（ｐＦ）＊ニーＰｈ−０−ＣＨ２”°−ＣＨ，’１−Ｃ１（２１ ”−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ）１２　”−ＣＨ２”−ＣＨ２”−ＣＨａ　”−ＣＨ２” −Ｎ’−ＥＩ　Ｉ　ｉｐのＮＭＲを観測する。
８μＨ’Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３０３Ｋ）δ：１０．０９（拡大ｓ、ＩＨ，ｔ（ 、）；９．１０（ｄ、６ｔｌ。
Ｊ＝４．３０Ｈｚ、プロトン２．６−ピリジン）：８．９７（ｄ、２）！、Ｊ＝ 　４．７０Ｈｚ。
β−ビロール）；８．９Ｈｓ、４Ｈ，β−ビロール）；８．８９（ｄ、２Ｂ、Ｊ ＝４．７０）１ｚ、β−ビロール）：８．５６（ｄ、１８．Ｊ＝　６．１０Ｈｚ 、Ｈｐ）；８．４３（ｄ。
１８、Ｊ＝　６．１０Ｈｚ、）！−）；８．３１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝　４．３０Ｈ ｚ、プロトン３，５−ピリジン）；８．１９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ、プ ロトン２．６−フエツキシー４）、７．８９（拡大ｓ、１８．Ｈ，ｏ）；７．６ ７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　８．５０Ｈｚ、Ｈｔ）；７．４２（ｄ。
２Ｂ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、プロトン３．５−フェノキシ−４）ニア、３７（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝　　−８，５０Ｈｚ、Ｌ）：４．７９（ｍ、２Ｈ，（ＣＨ２）＋２） ；４．３４（＋１１，２Ｂ、（ＣＬＬ　ｏ）；３．９８（ｓ　、３Ｈ、ＭｅＯ； ３．２７（ｓ　、３Ｂ　、Ｍｅ、　ｌ）；３．０１　（ｓ　、３１１　、Ｍｅｓ ）；２．３１　（ｔ　。
２１１、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、（ＣＨ２）＋６）：２．１３（ｍ、４１．（ＣＨ２ ）＋ｓ及び＋ｓ）：１．７８（験、４Ｈ，（ＣＬ）＋ｓ及び＋ａ）；１．５０（ ｍ、２１１．（ＣＨ２）＋−）。
これらの各化合物で融点２４０℃以下は全く観察されなかった。
本発明の水溶性金属ポルフィリンの生物活性。
文献に記載されている方法（Ｃ，Ｐｉｏｌｅｔｔｉ、　Ｓ、　Ｃｒｏｓ他。
ＣｈｅＬＢｉｏ、　Ｉｎｔｅｒａｃｔ、、　２５．４５（１９７９））を用い、 Ｌ１２１０型のマウス白血病細胞に対する細胞障害性を測定しな、細胞増殖に対 する効果を細胞増殖を５０％阻害する薬用量（ＩＤ、。）で示す。生物学的見地 から有意であると考えられるのは、ＩＤ、。の値が２μＨ未満のものだけである 。
細胞障害性の結果を表１にまとめる。高い酸化度に到達し得る中心金属を有する かまたは酸素もしくは酸素の還元誘導体の存在下に金属オキソ化合物を形成し得 るポルフィリン化合物だけがかなりの細胞障害性を示す、亜鉛金属と結合した化 合物は有意な障害性を示さない（表１）、鉄金属と結合した化合物の障害性はマ ンガン金属と結合した同族化合物の障害性よりも弱い。
この系列の最も注目すべき本発明の化合物は実施例に記載のマンガンの水溶性誘 導体である。この誘導体は、１〜３個のピリジニウム基及び１〜３個のフェニル 基を有しアミンまたはアルコール官能基を含み、従ってこの分子は、核酸に親和 性をもつ別の物質（「ベクター」）にアームを介して結合し得る。これらの金属 ポルフィリン誘導体は、生物標的（腫瘍細胞、ウィルスなど）に適したベクター （インサート、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、タンパク質またはタンパ ク質フラグメント）と共に細胞障害性ハイブリッド分子を合成し得る。これらの 例（インサート）は実施例５に記載した。
更に、これらの細胞障害性分子はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＤＮＡに対してヌクレアー ゼ活性を有する。この活性は、バクテリオファージφＸ１７４のＤＮＡのスーパ ーコイル状形ｎ（Ｉ形）に対する切断作用を研究することによって証明された（ 表２参照）。
３つのピリジニウム基を有する化合物（１ｈ）による切断作用は極めて副署であ る。実際、２５０ｎＨの金属ポルフィリンと５μＨの水素化過硫酸カリウムＫＨ ＳＯ５との存在下に２分間維持したときＩ形の鎖は１３％しか残っていない、■ 形（開環状２本鎖ＤＮ＾）は■形（直鎖状２本鎖ＤＮ＾）になる前に蓄積される ので、この化合物の作用は鎖を１本ずつ切断することである。実験条件及び分析 方法の詳細は参考文献として挙げたＦｏｕｑｕｅｔ他の著作に記載されている（ １頁参照）。
ハイブリッド分子の生物活性 ベクターであるピリド−カルバゾール系のインサート、即ち９−メトキシ−エリ ブチシンに結合した金属ポルフィリン（Ｉ）をハイブリッド分子として選択した 。
最も細胞障害性のハイブリッド分子は、中心金属がマンガンからなる分子である （化合物（５ｆ）のＩＤ、。は０．５８μＮ、表１参照）、類似の鉄化合物は細 胞障害性を維持しているが（１０，。は３．２μＨ）、金属が亜鉛から成る化合 物の細胞障害性は顕著に低下している。このことは、ポルフィリン部分の金属が これらのハイブリッド分子の障害性の発現に重要な役割を果たすことを証明する 。このような中心金属の作用はベクターに結合していない金属ポルフィリンでも ｌＩ！！察された。
実施例５の分子が、実施例１（ｈ）よりは弱いが、まだかなりのヌクレアーゼ活 性を維持していることに注目されたい。
４μ−の濃度の化合物（５ｆ）はＩ形から■形へのほぼ完全な転換を生起させる 。
本発明のハイブリッド分子は、金属塩の存在下にＤＮＡを酸化的に分解する抗腫 瘍薬であるプレオマイシンの最初の生物活性モデルである（Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ 他、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１７゜２７４０（１９７８））　。
結論として、本発明のベクター結合用官能基を有する水溶性金属ポルフィリンは 、腫瘍細胞に対する細胞障害活性とｉｎ　ｖｉｔｒｏ核酸切断能との双方を有す る。
これらの２つの生物活性は、核酸に対する細胞障害性分子の親和性または相互作 用を調節し得るベクターにアームを介してこれらの金属ポルフィリンを結合させ た場合にも維持されている（上記の場合ではインサートであるベクターは、オリ ゴヌクレオチド、オリゴまたはポリペプチドまたはポリアミンなどである）。
これは核酸を標的とする新規な系列の細胞障害性分子である。これら３種々のベ クターと結合させ、腫瘍細胞、ウィルスなどの多様な細胞に対して細胞障害性を 発揮させることが可能である。
従って本発明の化合物は、治療、特に抗腫瘍薬、抗白血病薬及び抗ウィルス薬と して有用である６本発明はまた、本発明化合物を医薬的に許容されるベクターま たは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
友Ｌ Ｌ１２１０　　　　に　　　　る　　　　　　　４　　のｉｎ　　ｖｉｔｒ。
火ｎΦ」２叙〕−唄比値１ １ｈ）（Ｍｎ）　　　　　　　０．５４１ｈ）（Ｆｅ）　　　　　　　２．１ １ｈ）（Ｚｎ）　　　　　　１０．９ ２ｎ）（Ｍｎ）　　　　　　　０．６８５ｂ）　　　　　　　　＞　２３ ５ｆ）（Ｍｎ）　　　　　　　０．５８５ｇ）　（Ｍｎ）　　　　　　　０．８ ４５ｆ）（Ｆｅ）　　　　　　　３．２ ５ｆ）（Ｚｎ）　　　　　　＞　７．５宍じし ロース　ルー　パ　によるエンド　フレアーゼ　　の　７、化合物　金属ポルフ ィリン１μＨ Ｋｌ（Ｓ０５５μＨ 条件　　ブレインキュベーション時間 （ＤＮ＾＋金属ポルフィリン）：（ａ）２０分（ｂ）１分インキュベーション時 闇 （ｗｉ化剤の存在下）：２分 国際調査報告 国際調査報告 ＦＲＢ９００２７９ ＳＡ　　　　２９３８４

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ａ及びＢは夫々 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｚ＋ はＮ＋−Ｒ１またはＣ−Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３でＲ１はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状または 分枝状脂肪族基、Ｒ２及びＲ３の各々は水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の直鎖状ま たは分枝状脂肪族基、Ｒは基ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ１）３ま たはハロゲン原子、ｎは０または１〜１０の整数であり、対応するアルキレン基 は直鎖状または分枝状であり得、 Ｍは遷移金属、 Ｘ−は医薬として許容されるカルボン酸のアニオン、ｍは１〜５の整数、 Ｙは結合または基−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示す〕を有する金属ボ ルフィリン誘導体。
  2. ２．Ｒ１がメチル基またはエチル基を示すことを特徴とする請求項１に記載の化 合物。
  3. ３．Ｒ２及びＲ３の各々が水素原子を示すことを特徴とする請求項１に記載の化 合物。
  4. ４．ＭがＭｎまたはＦｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. ５．Ｚが基Ｎ＋Ｒ１を示すことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化 合物。
  6. ６．５−（４−アミノフェニル）−１０，１５，２０−トリス（Ｎ−メチル−４ −ビリジル）ボルフィリマンガン（ＩＩＩ）ペンタアセテート。
  7. ７．（ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、ｎ及びＹは式Ｉと同義、Ｒ′は 任意に保護された式ＩのＲ〕のフェニル−カルボキシアルデヒドと、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｚ′はＮまたは，▲数式、化 学式、表等があります▼でＲ２及びＲ３は式Ｉと同義〕のアルデヒドとを酸溶媒 中でビロールの存在下に縮合させることによって、５，１０，１５，２０位が置 換された一般式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ′、ｎ、 Ｙ及びＺ′は式ＩＩ及び式ＩＩＩと同義であり、ｎ１及びｎ２はｎ１＋ｎ２＝４ を満たす１〜３の整数〕のテトラ置換ボルフィリン（ＰＰ）を生成し、 （ｂ）任意に、化合物ＩＶの基Ｒ′を脱保護することによって、５，１０，１５ ，２０位が置換された一般式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｚ′は式ＩＩＩと同義、ＰＰ、ｎ１及びｎ２は式ＩＶと同義、ｎ、Ｙ及 びＲは式Ｉと同義〕のテトラ置換ボルフィリンを生成し、（ｃ）式Ｖの化合物の 官能基Ｒを任意に保護した後で式Ｖの化合物をハロゲン化物Ｒ１−ｈａｌ〔Ｒ１ は式Ｉと同義、ｈａｌは臭素またはヨウ素〕によってアルキル化することによっ て、５，１０，１５，２０位が置換された一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩのテトラ置換ボルフィリンを生成し、 （ｄ）得られた化合物を塩ＭＸｐ〔Ｍ及びＸは式Ｉと同義、ｐは金属Ｍの原子価 に対応する〕によって金属化する段階を含む請求項１に記載の化合物（Ｉ）の製 造方法。
  8. ８．段階（ｃ）と（ｄ）とを入れ換えることを特徴とする請求項７に記載の方法 。
  9. ９．請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容されるベヒ クルまたは賦形剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
  10. １０．治療に有用なハイブリッド分子を製造するための請求項１から６のいずれ か一項に記載の化合物の使用。
  11. １１．９−メトキシ−エリプチシンとのハイブリッド分子が得られことを特徴と する請求項１０に記載の使用。
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