JP2012502037A - ホウ素含有小分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年9月4日に出願の、米国特許仮出願第61/094,405号の利益を主張し、あらゆる目的において、その全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)を含み、これらはともに、世界各地で発生頻度が増加している、特発性の慢性疾患である。米国では、毎年600,000人を超える人が罹患している。IBDには、小腸および大腸のいずれかまたは両方が関与し得る。CDには、胃腸管のあらゆる部分が関与し得るが、最も頻繁に生じるのは小腸末端および結腸である。直腸は免れるか、直腸周辺の排膿を伴う炎症または感染を起こすかのいずれかである。UCは、通常、大腸下部に潰瘍を生じ、直腸が起点になることが多い。IBDを患う患者は、腸上皮のバリア機能に障害があり、これが、上皮への細菌定着を許している。結果として、細菌産物および炎症誘発性サイトカイン(TNF−α、IL−1、およびIL−6)が、持続性の炎症性刺激をもたらす。細菌抗原は、粘膜の樹状細胞およびマクロファージによって免疫系に導入される。これに応答して、腸の食細胞(主に単球および好中球)が増殖し、炎症誘発性サイトカインの発現および分泌を増大させる。症状は多様であるが、下痢、発熱、および疼痛が含まれ得る。UCを長期間患う患者には、結腸癌を発症するリスクが増大する。感染および免疫的機序が提唱されてはいるが、IBDの原因が依然として不明なため、現在のところ満足のいく治療法がない。IBDの治療は、炎症症状の制御を目指しているので、従来的には、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、ならびに例えばアザチオプリン(6−メルカプトプリン)、メトトレキサート、およびシクロスポリン等の標準的免疫抑制剤が使用されている。これらのうち、唯一の疾患修飾性療法は、免疫抑制剤のアザチオプリンおよびメトトレキサートであるが、これらはともに、作用の発現が緩やかで、中等度の有効性しかない。長期療法は、肝損傷(線維症または肝硬変)および骨髄抑制を引き起こし得る。また、患者は、このような治療に対して不応性となることが多い。他の治療体制は、症状に対処するだけにすぎない(Rutgeerts,P.A,J Gastroenterol Hepatol,17 Suppl:S176−185(2002)、Rutgeerts,P.,Aliment Pharmacol Ther,17:185−192(2003))。
乾癬は、最も一般的な免疫媒介性の慢性皮膚疾患の1つで、形態も重症度も様々であり、米国では、人口の約2%または450万人を超える人が罹患し、そのうちの150万人が中等度から重度の疾患形態を有すると考えられている。乾癬患者の10〜30%は、関節炎の一形態である、乾癬性関節炎も発症し、これは関節周囲の骨および結合組織を損傷する。乾癬は、フレーク状の白色の積層で覆われた隆起した赤い皮膚のパッチとして現れる。吹き出物状(膿疱性乾癬)または火傷状(紅皮性)外観を有することもあり得る。また、乾癬は、強度の痒みおよび灼熱感も引き起こし得る。患者は、肉体的のみならず精神的にも苦痛を受ける。乾癬の治療には、局所治療、光線療法、および全身塗布を含む、いくつかの治療法が、現在、利用可能である。しかしながら、それらは、一般的に、疾患抑制的および疾患修飾的な治療法にすぎないと考えられ、いずれも疾患治癒的でない。さらに、多くの治療法は、美容上望ましくないか、長期使用に不便であるか、またはかなりの毒性を伴うかのいずれかである。
リウマチ様関節炎(RA)は、厄介な炎症性疾患の別の例を示す。これは、関節の内膜(滑膜)および/または他の内臓における慢性炎症を特徴とする一般的な慢性の炎症関連疾患である。また、炎症細胞は、骨および軟骨を侵襲し、損傷することもできる。その関節は、その形状および配置構造(アラインメント)を喪失し得るので、動きも失うことになる。RA患者には、関節の疼痛、硬直、温覚、発赤、および腫脹と、例えば発熱、疲労、および貧血等の他の全身的症状を有する。米国人口の約1%または210万人が、現在、罹患しており、女性(150万人)の方が男性(60万人)より多い。RAの病理は、十分理解されていないが、機序として不適切な免疫反応のカスケードが仮定されている。従来の治療は、残念なことに、RAにおいて不十分である(Bessis,N.,J Gene Med,4:581−591,(2002))(29)。この疾患は、1950年代より使用されているコルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む、対症薬物療法に完全に反応するわけではない。また、これらの薬物療法には、重大な有害作用のリスクもある。メトトレキサート(MTX)等の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)の治療効果は、一貫性に欠け、一時的であることが多い。
多発性硬化症(MS)は、自己免疫疾患で、米国で350,000〜500,000人の人がその診断を受けている。複数領域の脳や脊髄のミエリンの炎症と瘢痕化がこの疾患を意味している。MS患者は、ミエリンの瘢痕化の位置と範囲によって様々な程度の神経学的障害を示す。CNSの自己免疫性炎症時におけるケモカイン(IL−8ファミリーメンバー)の発現は、TNF等の一部の炎症誘発性サイトカインによって調節されているという証拠がある(Glabinski,A.R.,Scand J Immunol,58:81−88,(2003))。IL−1β、IL−6、およびIL−10等の他の前/抗炎症性サイトカインの役割も、EAE動物モデル(Diab,A.,J Neuropathol Exp Neurol,56:641−650,(1997)、Samoilova,E.B.,J Immunol,161:6480−6486,(1998)、Robertson,J.,J Cell Biol,155:217−226,(2001))、ならびにヒトで確認された(de Jong,B.A.,J Neuroimmunol,126:172−179,(2002))。IL−1βはMS病変部に存在する。IL−1受容体アンタゴニスト(IL−1Ra)は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の誘導を軽減する。MSのリスク増大は、高IL−1の個人にみられる(IL−1Ra産生比より3高い、およびIL−10産生比より高いTNF)(de Jong,B.A.,J Neuroimmunol,126:172−179,(2002))。MSの一般的症状は、疲労、衰弱、痙直、バランスの問題、膀胱および腸の問題、しびれ、失明、震え、およびうつ等である。MSの現在の治療は、症状を緩和するだけ、または障害の進行を遅らせるだけであり、幹細胞移植および遺伝子療法を含むMSのいくつかの新規治療は、保存療法的である(Fassas,A.,Blood Rev,17:233−240,(2003)、Furlan,R.,Curr Pharm Des,9:2002−2008,(2003))。抗TNF抗体は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)で保護的効果を示したが、MS患者では疾患をより一層悪化させるので、TNF−αの阻害のみでは不十分であることが示唆されている(Ghezzi,P.,Neuroimmunomodulation,9:178−182,(2001))。
アルツハイマー病(AD)とパーキンソン病(PK)は2つの最も一般的な神経変性障害である。ADは、人の日常活動を遂行する能力に深刻な影響を及ぼす。思考、記憶、および言語を司る脳の部分にかかわる。通常、60歳以降の、約400万人の米国人が、ADを患っていると推定されている。
直腸およびS状結腸に対する放射線障害関連炎症性疾患は、骨盤領域の癌(頸部、子宮、前立腺、膀胱、および精巣の癌を含む)の放射線療法に伴う最も一般的な合併症である。放射線直腸S状結腸炎は、骨盤照射後の臨床的に明白な最も一般的な結腸損傷の形態で、5%〜20%の発生頻度を有する。患者は、典型的には、しぶり腹、出血、少量下痢、および直腸痛の症状を呈する。まれに軽度の閉塞または隣接臓器への瘻管を起こすこともあり得る。
環状ヌクレオチドの特定のホスホジエステラーゼ(PDE)は、様々な環状ヌクレオチドの一リン酸塩(cAMPおよびcGMPを含む)の加水分解を触媒する酵素のファミリーを示す。これらの環状ヌクレオチドは、細胞内セカンドメッセンジャーとして機能し、メッセンジャーとして、種々のホルモンおよび神経伝達物質が結合した細胞表面レセプターから刺激を運ぶ。PDEは、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節するように働き、それらのメッセンジャーの役割を終えたそのような環状モノヌクレオチドを分解することによって、環状ヌクレオチドのホメオスタシスを維持している。
上皮成長因子受容体(ヒトにおけるEGFR、ErbB−1、HER1)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリー(EGFファミリー)のメンバーについての細胞表面受容体である。上皮成長因子受容体は、受容体のErbBファミリーのメンバーである。EGFR発現または活性に影響を及ぼす突然変異は、癌をもたらし得る。
HM74AまたはGPR109Aは、ナイアシンに対するGタンパク質共役型受容体である。それは、Giαサブユニットに共役する。HM74Aは、ナイアシンの生合成に関与することで知られている。
ヒスタミンは、局所免疫応答に関与し、腸内の生理機能を調節し、神経伝達物質として役割を果たす、生体アミンである。ヒスタミンは、特定の細胞ヒスタミン受容体と組み合わせることにより、その動作を発揮する。発見された4つのヒスタミン受容体は、H1からH4で示される。H1は、平滑筋、内皮、および中枢神経系組織に見出される。H1受容体は、血管拡張、気管支収縮、平滑筋の活性化、内皮細胞の分離(じんま疹に関与)、ならびに虫刺されによる疼痛および痒みの原因になる。H1はまた、アレルギー性鼻炎の症状および乗り物酔いのための主要な受容体でもある。H2は、壁細胞上に位置し、主として、胃酸分泌に関与する。H3は、神経伝達物質の放出の減少に関与している。H4は、知られていない生理的役割があり、主として、胸腺、小腸、脾臓、結腸、ならびに好塩基球および骨髄に見られる。
ADRB2としても知られる、β−2アドレナリン作動性受容体(β2アドレナリン受容体)は、βアドレナリン作動性受容体であり、それをコードするヒト遺伝子を示す。この受容体は、その最大のエフェクターの1つ、クラスCのL型カルシウムチャンネルCaV1.2.に直接会合する。この受容体−チャンネル複合体はまた、Gタンパク質−Gsも含み、アデニリルシクラーゼ、cAMP依存性キナーゼ、および平衡化するホスファターゼ(PP2A)を活性化する。シグナル伝達複合体の集合は、このGタンパク質共役受容体による特定かつ迅速なシグナル伝達を確保する機序を提供する。2状態の生物物理および分子モデルは、これおよび他のGPCRのpHおよびREDOX感度を考慮することを提案している。β−2アドレナリン作動性受容体は、子宮中の平滑筋の弛緩に関与している。β−2アドレナリン作動性受容体は、胃腸管中の消化に関与している。β−2アドレナリン作動性受容体はまた、平滑筋の弛緩、血管の拡張(冠状動脈、肝動脈、および骨格筋への動脈等)にも関与している。β−2アドレナリン作動性受容体はまた、横紋筋の弛緩にも関与している。
KATPは、インスリン放出の抑制に関与している。
タンパク質キナーゼCは、約10個のアイソザイムからなるタンパク質キナーゼのファミリーである。それらは、それらのセカンドメッセンジャー要件:従来型(または古典型)、新型、および非定型に基づいて、3つのサブファミリーに分類される。従来型(c)PKCは、アイソフォームα、βI、βII、およびγを含有する。これらは、Ca2+、ジアシルグリセロール(DAG)、および活性化のためにホスファチジルコリン等のリン脂質を必要とする。新型(n)PKCは、δ、ε、η、およびθアイソフォームを含み、活性化のためにDAGを必要とするが、Ca2+は必要としない。したがって、従来型および新型PKCは、ホスホリパーゼCと同一のシグナル変換経路を通って活性化される。一方、非定型(a)PKC(タンパク質キナーゼMζおよびι/λアイソフォームを含む)は、活性化のためにCa2+もしくはジアシルグリセロールを必要としない。「タンパク質キナーゼC」という用語は、通常、アイソフォームの全ファミリーを指す。PKCは、他のタンパク質をリン酸化し、それらの機能を改変する。PKCは、通常、平滑筋収縮に関与している。血管系において、PKCは、血管収縮に関与している。気管支系において、PKCは、気管支収縮に関与している。
タンパク質キナーゼAは、活性が細胞中の環状AMP(cAMP)の濃度に依存する酵素のファミリーである。PKAはまた、cAMP依存性タンパク質キナーゼとしても知られている。タンパク質キナーゼAは、グリコーゲン、糖、および脂質代謝の調節を含む、細胞中のいくつかの機能を有する。それぞれのPKAは、2つの調節サブユニットおよび2つの触媒サブユニットからなるホロ酵素である。低濃度のcAMP下では、ホロ酵素は、変化せず、触媒能はない。cAMPの濃度が上昇すると(例えば、Gsに共役するGタンパク質共役受容体によるアデニル酸シクラーゼの活性化、cAMPを分解するホスホジエステラーゼの阻害)、cAMPは、調節サブユニットの2つの結合部位に結合して、触媒サブユニットの放出を起こす。次いで、遊離した触媒サブユニットは、セリンまたはスレオニン残基でのATPの末端リン酸塩のタンパク質基質への転移を触媒することができる。このリン酸化反応は、通常、基質の活性の変化をもたらす。PKAが、様々な細胞に存在し、異なる基質に作用するため、PKAおよびcAMPの調節は、多くの異なる経路に関与している。PKAは、通常、cAMPにより影響を受ける。また、触媒サブユニット自体は、リン酸化反応によって調整することができる。タンパク質キナーゼAの下方調節は、以下のフィードバックメカニズムによって生じる。キナーゼによって活性化される基質の1つは、ホスホジエステラーゼであり、これは、cAMPをAMPに迅速に変換し、ひいては、cAMPの量の減少は、タンパク質キナーゼAを活性化することができる。含脂肪細胞では、PKAは、脂肪分解に関与している。筋細胞では、PKAは、グルコースの産生および血管拡張に関与している。
プロテアーゼ活性化受容体は、それらの細胞外ドメインの切断によって活性化される関連Gタンパク質共役受容体のサブファミリーである。それらは、血小板だけでなく、内皮細胞、筋細胞、および神経細胞にも高度に発現する。PARは、トロンビン(PAR1に作用する)およびトリプシン等のセリンプロテアーゼの作用によって活性化される。これらの酵素は、受容体のN末端を切断し、同様に、連結リガンドとしての機能を果たす。切断状態では、受容体自体の一部は、アゴニストとしての機能を果たし、生理反応を引き起こす。
TLR3は、先天性の免疫系のパターン認識受容体のトール様受容体のメンバーである。2001年に発見された、TLR3は、レオウイルス等のいくつかのウイルスによって運ばれた遺伝子情報の形態の二本鎖RNAを認識する。認識すると、TLR3は、それらの抗ウイルス防御を増大させるために他の細胞に合図するI型インターフェロンの産生を増加させるようにNF−kBの活性化を誘発する。二本鎖RNAはまた、細胞質受容体RIG−IおよびMDA−5によっても認識される。TLR3はまた、CD283(分化283のクラスター)としても示されている。
による構造を有する化合物であって、
式中、Xは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され;Yは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され;aは0または1であり;bは0または1であり;Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hおよび非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択され;但し、XもしくはYがC(CN)である場合、aは0であり;但し、XもしくはYがCRbである場合、bは0であり;但し、XおよびYはともに、C(CN)であり得ず;但し、XおよびYはともに、CRbであり得ず;Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、任意に組み合わせて、5〜7員の置換または非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、またはその塩を提供する。
本明細書で使用される、単数形の「a」、「an」、および「the」には、文脈によって明らかに別様に指示されない限り、複数の指示対象が含まれる。例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤、ならびに2つ以上の異なる活性剤を組み合わせたものを含む。本教示は、本明細書に開示され、それ自体が異なり得る、特定の剤形、担体等に限定されないことを理解されよう。
解されよう。
本発明は、多数の態様を有する。これらの態様は、化合物、医薬製剤、状態を治療する、効果を増強させる、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を増大させる、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を減少させる、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を増大させる、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させる、またはホスホジエステラーゼを阻害する方法を対象にする発明を含む。
IIIa.
第1の態様において、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書で記載される化合物である。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書で記載される式によるものである。
による構造を有する化合物を提供し、
式中、Xは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択される。Yは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択される。aは0または1である。bは0または1である。Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hおよび非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択される。但し、XまたはYがC(CN)である場合、aは0である。但し、XまたはYがCRbである場合、bは0である。但し、XおよびYはともに、C(CN)ではあり得ない。但し、XおよびYはともに、CRbではあり得ない。Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。但し、R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、任意に組み合わせて、5〜7員の置換または非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
による構造を有し、
式中、Xは、NまたはCHまたはCRbである。Yは、N、CH、およびCRbからなる群から選択される。Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hおよび非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択される。但し、XまたはYがCRbではなく、bが0でない場合、bは1である。但し、XおよびYはともに、CRbであり得ない。Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。但し、R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、任意に組み合わせて、5〜7員の置換または非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する。
であり、式中、m3は、1または2または3または4または5または6である。例示的な実施形態において、m3は1である。
による構造を有する化合物を提供し、
式中、Rdは、H、非置換のC1−C6アルキルおよび−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hまたは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rdは、H、メチル、およびt−ブトキシカルボニルからなる群から選択される。例示的な実施形態において、Rdは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。例示的な実施形態において、R10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
による構造およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのR4およびR5は、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造
およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造
およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造
およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造
およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造
およびその塩を有し、式中、RbおよびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、Rbは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造を有し、
式中、R4は、非置換のC1−C6アルキルであり、XはCHまたはNであり、YはCHまたはNであり、Rdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは、非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造を有し、
式中、R4は、非置換のC1−C6シクロアルキルであり、XはCHまたはNであり、YはCHまたはNであり、Rdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは、非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造を有し、
式中、R4は、非置換のC1−C6アルキルであり、XはCHまたはNであり、YはCHまたはNであり、Rdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは、非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。
による構造を有し、
式中、R4、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、R4、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。
による構造を有し、
式中、R4は、非置換のC3−C8シクロアルキルであり、XはCHまたはNであり、YはCHまたはNであり、Rdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは、非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、およびR4は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、R4、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、R4、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。
による構造を有し、
式中、nは、1〜6から選択される整数であり、R11は非置換のC3−C8シクロアルキルであり、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、nは1である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、nは2である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、nは3である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、nは4である。例示的な実施形態において、X、Y、n、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、n、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、n、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、n、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、n、およびR11は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R11、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R11、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。
による構造を有し、
式中、nは、1〜6から選択される整数であり、R12は、Hまたは非置換のC1−C6アルキルまたは−C(O)R13であり、式中、R13は、非置換のC1−C6アルキルであり、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR12は、本明細書に記載される通りであり、nは1である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR12は、本明細書に記載される通りであり、nは2である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR12は、本明細書に記載される通りであり、nは3である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびR12は、本明細書に記載される通りであり、nは4である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびnは、本明細書に記載される通りであり、R12はHである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびnは、本明細書に記載される通りであり、R12はメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびnは、本明細書に記載される通りであり、R12はエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびnは、本明細書に記載される通りであり、R12はイソプロピルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、およびnは、本明細書に記載される通りであり、R12はC(O)CH3である。例示的な実施形態において、X、Y、R12、およびnは、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、R12、およびnは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、R12、およびnは、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、R12、およびnは、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、R12、およびnは、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。
による構造を有し、
式中、nは、1〜6から選択される整数であり、R12は、Hまたは非置換のC1−C6アルキルまたは−C(O)R13であり、式中、R13は非置換のC1−C6アルキルであり、R14は、Hまたは非置換のC1−C6アルキルであり、X、Y、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、X、Y、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りであり、nは1である。例示的な実施形態において、X、Y、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りであり、nは2である。例示的な実施形態において、X、Y、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りであり、nは3である。例示的な実施形態において、X、Y、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りであり、nは4である。例示的な実施形態において、X、Y、n、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りであり、R12はHである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R14は、本明細書に記載される通りであり、R12はメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R14は、本明細書に記載される通りであり、R12はエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R14は、本明細書に記載される通りであり、R12はイソプロピルである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R14は、本明細書に記載される通りであり、R12はC(O)CH3である。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、R14はHである。例示的な実施形態において、X、Y、Rd、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、R14はメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、R14、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、RdはHである。例示的な実施形態において、X、Y、R14、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC1−C6アルキルである。例示的な実施形態において、X、Y、R14、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、X、Y、R14、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、X、Y、R14、n、R12は、本明細書に記載される通りであり、Rdは非置換のC3アルキルである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、R14、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、以下の式
による構造を有し、
式中、n、R12、およびRdは、本明細書に記載される通りである。
による構造を有する化合物であって、
式中、Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hおよび非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択され、R2、R3、R4、R5、およびR6の可能性を、以下の表に表す、化合物、またはその塩を提供する。
例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、RdはHである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはイソプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC4アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは、ブチル、イソブチル、secブチル、およびt−ブチルからなる群から選択される。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC5アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはイソペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC6アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はC1−C6非置換のアルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OCH3である。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OCH2CH3である。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はn−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はt−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はsec−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はヘキシルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OHである。
による構造を有する化合物であって、
式中、Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hまたは本明細書に記載される非置換のC1−C6アルキルであり、R3、R4、R5、およびR6の可能性を、以下の表に表す、化合物、またはその塩を提供する。
例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、RdはHである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはメチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはエチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはイソプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC4アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは、ブチル、イソブチル、secブチル、およびt−ブチルからなる群から選択される。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC5アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdはイソペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは非置換のC6アルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はC1−C6非置換のアルキルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OCH3である。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OCH2CH3である。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソプロピルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はn−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はt−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はsec−ブチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はイソペンチルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OR10であり、式中、R10はヘキシルである。例示的な実施形態において、上表の項目のいずれかにおいては、Rdは−C(O)OHである。
本発明で用いる化合物は、市販の出発物質または既知の中間体を用いて調製することができる。本発明で用いる化合物は、当該技術分野において既知の合成方法または本明細書に記載の合成方法を用いて調製することができる。
抽出中、水性ホウ酸を用いて有機層を洗浄することによって、水を用いて粗生成物を洗浄することによって、または精製後、生成物を凍結乾燥させることによって、ピナコールを除去する。
5−N−置換誘導体の代替的な産生のための戦略Bを、以下に説明する。
本発明の化合物はまた、さらなる治療剤と組み合わせて使用してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つのさらなる治療剤と一緒に本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、さらなる治療剤は、本発明の化合物である。例示的な実施形態において、さらなる治療剤には、ホウ素原子が含まれる。例示的な実施形態において、さらなる治療剤には、ホウ素原子を含有しない。例示的な実施形態において、さらなる治療剤は、III項a)〜e)で説明される化合物である。
a)サイトカインおよび/またはケモカインの産生を減少させること
別の態様において、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を減少させるための方法を提供し、この方法には、本発明の化合物と細胞を接触させることを含み、細胞によるサイトカインまたはケモカインの産生が減少される。別の態様において、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を減少させるための方法を提供し、この方法には、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と細胞を接触させることを含み、細胞によるサイトカインまたはケモカインの産生が減少される。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、細胞は、治療有効量の化合物と接触させる。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を増大させるための方法を提供し、この方法には、本発明の化合物と細胞を接触させることを含み、細胞によるサイトカインまたはケモカインの産生が増大される。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載されるものか、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、細胞は、治療有効量の化合物と接触させる。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの放出を減少させるための方法を提供し、この方法には、本発明の化合物と細胞を接触させることを含み、細胞によるサイトカインまたはケモカインの放出が減少される。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、細胞は、治療有効量の化合物と接触させる。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を増大させるための方法を提供し、方法には、本発明の化合物と細胞を接触させることを含み、細胞によるサイトカインまたはケモカインの放出が増大される。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載される。例示的な実施形態において、細胞は、治療有効量の化合物と接触させる。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、ホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害するための方法を提供し、方法には、本発明の化合物とホスホジエステラーゼを接触させることを含み、ホスホジエステラーゼが阻害される。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、化合物の量は、治療有効量である。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、動物における、状態を治療するおよび/または予防する、または効果を増強させる方法を提供し、方法は、本発明の化合物のある量をその動物に投与し、それによって、状態を治療するまたは予防することを含む。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、その量は、治療有効量である。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、「ホスホジエステラーゼを阻害すること」と題された項目に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。
g)
別の態様において、本発明は、(a)本発明の化合物と、(b)医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。例示的な実施形態において、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な実施形態において、化合物は、C1、C2、C3、C4、およびC5からなる群から選択される。例示的な実施形態において、製剤は、単位剤形である。例示的な実施形態において、製剤は、経口単位剤形または局所単位剤形である。例示的な実施形態において、局所単位剤形は、ローション、軟膏、およびクリームからなる群から選択される。例示的な実施形態において、製剤は、局所使用用である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、本明細書に記載の方法に使用することができる。
による構造を有する化合物であり、
式中、Xは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され;Yは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され;aは0または1であり;bは0または1であり;Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、式中、R10は、Hおよび非置換のC1−C6アルキルからなる群から選択され;但し、XもしくはYがC(CN)である場合、aは0であり;但し、XもしくはYがCRbである場合、bは0であり;但し、XおよびYはともに、C(CN)であり得ず;但し、XおよびYはともに、CRbであり得ず;Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、任意に組み合わせて、5〜7員の置換または非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、またはその塩である。
C1. 5−[N−tert−ブトキシカルボニル−(4−シアノフェニルアミノ)]−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシベンゾキサボロール
窒素バルーン下、氷水浴で、N,N−ジメチルホルムアミド(160mL)中の4−フルオロベンゾニトリル(12.61g、104mmol)および4−ブロモ−3−メチルアニリン(15.36g、82.56mmol)の混合物に、カリウムtert−ブチルオキシド(18.53g、165.12mmol)を少量ずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。次いで、粗物を、酢酸エチルから再結晶し、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)ベンゾニトリル(5.675g、24%)を得た。
tert−ブチル5−[N−tert−ブトキシカルボニル−(4シアノフェニルアミノ)]−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシベンゾキサボロール(1.43g、4.08mmol)を、室温で一晩、ジオキサン(60mL)中の4mol/L 塩化水素で処理した。次いで、混合物を、pH=6〜7まで、1mol/L 水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣物をシリカゲルカラム(3:7 ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、5−(4−シアノフェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−1−ヒドロキシベンゾキサボロールを得た。ES(−)MS m/e=249(M−1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm4.9(s,2H)7.2(m,4H)7.6(m,3H)9.0(s,1H)9.1(s,1H)
2−ブロモ−5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノフェニルアミノ]酢酸ベンジル(3.02g、6.78mmol)を、室温で2時間、ジオキサン(20mL)中の4mol/L 塩化水素で処理した。これを、氷水浴中で、PH=6〜7まで、1mol/L 水酸化ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、2−ブロモ−5−(4−シアノフェニルアミノ)酢酸ベンジルを得、精製せずに次の工程で使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−ブロモ−3−メチルアニリン(5g、26.88mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(11.73g、53.75mmol)およびトリエチルアミン(7.5mL、53.75mmol)を添加した。反応物を、室温で3日間撹拌した。水(100mL)を添加し、生成物を溶液から沈殿させ、これを濾過し、減圧下で乾燥させた。沈殿物をヘキサンを添加することによって洗浄し、5分間超音波分解した。固体を濾過し、tert−ブチル4−ブロモ−3−メチルフェニルカルバミン酸塩(3.863g、50%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(s,9H),2.23(s,3H),7.16(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.43(s,1H),9.41(s,1H)。
ジオキサン(20mL)中の4mol/L 塩化水素中のtert−ブチル5−シアノ−6−メトキシピリジン−2−イル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イル)カルバミン酸塩(0.944g、2.48mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。次いで、溶液を、pH=6〜7まで、6mol/L 水酸化ナトリウムで中和した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。水層は、沈殿物を含有し、これを濾過によって収集し、減圧下で乾燥させた。残渣物をCombiflashで精製し、6−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−5−イルアミノ)−2−メトキシニコチンニトリル(0.086g、9.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.95(s,2H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=1.4Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,
1H),9.00(s,1H),9.94(s,1H)。
生体外アッセイ
炎症誘発性サイトカインまたはホスホジエステラーゼを阻害するための本明細書に記載の化合物の能力を試験した。
凍結したヒト末梢血単核細胞(PBMC)を解凍し、遠心分離した。低温保存培地を細胞ペレットから吸引し、細胞を96ウェルプレート中でRPMI 1640および10% FBSを含む新しい培養培地(CM)に再懸濁した。試験物質をDMSOに溶解し、10mM 試料(DMSO、100%)を形成した。10mM 試料を、CM(DMSO、1%)中で100μMまで希釈し、次いで、200μLのCM(n=3)中で10、1、0.1、0.01μMまでさらに希釈した。TNF−αに対しては、誘導物質(1μg/mL)LPSまたはIFNγ、IL−2、IL−4、IL−5、およびIL−10に対しては、20ug/mL PHA。THP−1細胞を用いて、100ng/mL IFN−g+1mg/mL LPSで、IL−23を誘導した。ビヒクル(1% DMSO)を、この実験の対照として使用した。誘導物質のないビヒクルを、陰性対照として使用した。細胞は、37℃で5% CO2でインキュベートした。上清を24時間(TNF−α、IL−2、およびIFNγに対して)および48時間(IL−4、IL−5、IL−10、およびIL−23に対して)で抽出し、−20℃で保存した。上清を解凍し、蛍光色素標識したサイトカイン特異的ビーズおよびBD FACSArray(商標)を用いて、サイトカイン発現についてアッセイした。IL−23は、市販のELISAキット(R&D Systems)を用いてアッセイした。
凍結したヒト末梢血単核細胞(PBMC)を解凍し、遠心分離することができる。低温保存培地を細胞ペレットから吸引することができ、細胞を96ウェルプレート中でRPMI 1640および10% FBSを含む新しい培養培地(CM)に再懸濁することができる。試験物質をDMSOに溶解し、10mM 試料(DMSO、100%)を形成することができる。10mM 試料を、CM(DMSO、1%)中で100μMまで希釈し、次いで、200μLのCM(n=3)中で10、1、0.1、0.01μMまでさらに希釈することができる。IL−1βまたはIL−6等のサイトカインに対しては、誘導物質(1μg/mL)LPS。ビヒクル(1% DMSO)を、この実験の対照として使用することができる。誘導物質のないビヒクルを、陰性対照として使用することができる。細胞は、37℃で5% CO2でインキュベートすることができる。上清を24時間(IL−1βまたはIL−6に対して)で抽出し、−20℃で保存することができる。上清を解凍し、蛍光色素標識したサイトカイン特異的ビーズおよびBD FACSArray(商標)を用いて、サイトカイン発現についてアッセイすることができる。
組換えヒトPDE酵素は、バキュロウイルス系において発現された。アッセイは、Thompson & Appleman(Biochem.10:311−316,1971)の2工程法の修正であり、96ウェルプレートの形式に適していた。100% DMSO中の40mMで、ストック溶液を調製した。最終[DMSO]は5%であった。それぞれの化合物を、100mMの出発濃度で4回の連続希釈中1回を行うことによって試験した。それぞれの濃度を、二重に試験した。IC50は、11個の点の曲線で生成され、Prismソフトウェア(GraphPad Inc.)を用いて分析した。試験したPDEアイソフォームには、PDE1A3(cAMP)、PDE1A3(cGMP)、PDE2A3、PDE3Cat、PDE4Cat、PDE4A4、PDE4B2、PDE4C2、PDE4D3、PDE5Cat、PDE6AB、PDE7A1、PDE8A1、PDE9A1、PDE10A1(cAMP)、PDE10A1(cGMP)、PDE11A1(cAMP)、およびPDE11A1(cGMP)が含まれる。
ヒトU−937骨髄性白血病細胞から部分的に精製されたPDE4を使用した。試験物質および/またはビヒクルは、25℃で20分間、0.2mg 酵素およびトリス緩衝液pH7.5中の0.01mM [3H]cAMPを含有する1mM cAMPでインキュベートした。2分間煮沸させることによって反応を停止させ、10mg/mL 蛇毒ヌクレオチダーゼを添加し、37℃で10分間さらにインキュベートすることによって、得られたAMPをアデノシンに変換する。加水分解されなかったcAMPをAG1−X2樹脂に結合させ、残存している[3H]アデノシンをシンチレーションカウンターで計測する。試験物質を、IC50決定のために10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、および0.001μMで試験した。
生体内アッセイ
1. ホルボールエステル誘発マウス耳浮腫モデルにおける生体内での抗炎症活性
ホルボール12−ミリステート13−酢酸塩(PMA、20μLのアセトン中の5μg)は、それぞれ5匹の雄マウス(重量22±2g)に由来するCD−1(対照)の8つの群に対して、右耳の前および後表面に局所的に適用することができる。試験物質およびビヒクル(アセトン:エタノール/1:1、20μL/耳)をそれぞれ、PMA適用から30分前および15分後に、局所的に両耳に適用することができる。デキサメタゾン(1mg/耳×2)は、陽性対照として使用することができ、同様の適用日程を用いて試験動物に局所的に投与することができる。次いで、耳の腫脹を、炎症の指標としてPMA適用してから6時間後に、Dyerモデルマイクロメータゲージによって計測することができる。阻害パーセントを式 [(Ic−It)/Ic]×100%(式中、IcおよびItは、それぞれ対照マウスおよびび治療マウスにおける耳の厚さの増加分(mm)を指す)に従い計算することができる。耳の腫脹において、30パーセント以上の阻害パーセントを有意な抗炎症活性と見なすことができる。
体重23±2gの5匹のBALB/c雄マウスの群を使用することができる。試験動物の予め剃られた腹部を、アセトンに溶解した100μLの1.5% オキサゾロン溶液を適用することによって感作することができる。初期感作から7日後、試験物質、およびビヒクル(アセトン:エタノール/1:1、20μL/耳)をそれぞれ、局所経路を介して、オキサゾロン(アセトン中の1%、20mL/耳)の第2の適用による適用の30分前および15分後、右耳の前および後表面に局所的に投与することができる。陽性対照として、インドメタシン(0.3mg/耳×2)を、試験化合物と同様の治療レジメンを用いて局所的に投与することができる。オキサゾロンの第2の適用から24時間後、それぞれのマウスの耳の厚さをDyerモデルマイクロメータゲージを用いて計測することができる。ビヒクル対照と比較して30パーセント以上の阻害が、有意と見なし、可能な抗炎症活性を示すことができる。
前述されるように、本発明の化合物は、様々な受容体およびこれらの受容体の下流標的に対して生物学的活性を有する。これらの性質は、例えば、以下に設定される1つ以上の手順を用いて評価され得る。
(a)EGFRキナーゼを阻害する試験化合物の能力を決定する体外アッセイ
受容体キナーゼ(EGFR)活性を阻害する化合物の能力は、HTScan(商標)EGF受容体キナーゼアッセイキット(Cell Signaling Technologies,Danvers,Mass.)を用いてアッセイすることができる。EGFRチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトEGFR(His672−Ala1210)(GenBank受託番号NM−−005228)を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて産生することができるGST−キナーゼ融合タンパク質として得ることができる。タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワン工程親和性クロマトグラフィーで精製することができる。抗ホスホチロシンモノクローナル担体、P−Tyr−100を使用して、ビオチン化基質ペプチド(EGFR、ビオチン−PTP1B(Tyr66)のリン酸化反応を検出することができる。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGF受容体キナーゼ中で酵素活性を試験することができる。DELFIA(商標)Europium−標識抗マウスIgG(PerkinElmer,#AD0124)、DELFIA(商標)増強溶液(PerkinElmer,#1244−105)、およびDELFIA(商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート(PerkinElmer,AAAND−0005)からなるDELFIAシステム(PerkinElmer,Wellesley,MA)を使用して、結合した抗体を検出することができる。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位(RFU)として記録することができる。データは、GraphPad Prism(v4.0a)を用いてプロットし、IC50は、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算することができる。
細胞がほぼコンフルエント(細胞)(約1.5x107)になるまで、標準的な組織培養法を用いて、A431細胞をT75フラスコ中で増殖させた;D−MEM、10% FBS)。滅菌条件下で、96ウェルマイクロプレートのウェル当たり、100μLの細胞懸濁物を分注した(1ウェル当たりx細胞をプレーティングした)。細胞をインキュベートし、ウェルごとの濃度がコンフルエントに達するまで、およそ3日間細胞密度をモニターする。吸引または手動廃棄によって、プレートのウェルから完全に培地を除去した。1ウェル当たり50μLの予め温めた無血清培地に変え、4〜16時間インキュベートした。予め温めたD−MEMを用いて、阻害剤の最終濃度が10μM〜90pMとなるように阻害剤の2倍連続希釈物を作製した。A431細胞プレートの培地を除去した。細胞に、100μLの連続希釈阻害剤を添加し、1〜2時間インキュベートした。吸引または手動廃棄によって、プレートのウェルから阻害剤を除去した。休止細胞用の無血清培地(モック)または100ng/mLのEGFを含む無血清培地のいずれかを添加した。1ウェル当たり、100μLの休止/活性化培地を使用した。37℃で7.5分間インキュベーションした。手動または吸引によって活性化または刺激培地を除去した。1X PBS中4%ホルムアルデヒドで細胞を即座に固定した。室温で、振盪せずに、ベンチトップ上で20分間インキュベーションした。0.1% Triton X−100を含む1X PBSで、1回の洗浄当たり5分間、5回洗浄した。固定用液を除去した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μLのTriton洗浄溶液(1X PBS+0.1% Triton X−100)を添加した。洗浄して、室温で5分間、回転器の上で振盪させた。洗浄液を手動で除去した後、洗浄工程を4回以上繰り返した。マルチチャンネルピペッターを用いて、各ウェルに100μLのLI−COR Odysseyブロッキング緩衝剤を添加して、細胞/ウェルをブロッキングした。回転器上、適度な振盪で、室温で90分間ブロッキングした。Odysseyブロッキング緩衝剤を含む管に2種類の一次抗体を添加した。ウェルに添加する前に、一次抗体溶液をよく混ぜた(Phospho−EGFR Tyr1045、(ウサギ;1:100希釈;Cell Signaling Technology,2237;Total EGFR,マウス;1:500希釈;Biosource International,AHR5062)。ブロッキング工程からブロッキング緩衝剤を除去して、40μLの所望の一次抗体またはOdysseyブロッキング緩衝剤中の抗体を添加して、各ウェルの底を覆った。対照ウェルには100μLのOdysseyブロッキング緩衝剤のみを添加した。室温で緩やかに振盪しながら、一次抗体とともに一晩インキュベートした。大量の緩衝剤を用いて、1xPBS+0.1% Tween−20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μLのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。蛍光標識された二次抗体をOdysseyブロッキング緩衝剤に希釈した(ヤギ抗マウスIRDye(商標)680(1:200希釈;LI−CORカタログ番号926−32220)ヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(1:800希釈;LI−CORカタログ番号926−32211)。抗体溶液をよく混合し、40μLの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。室温で緩やかに振盪して、60分間インキュベートした。インキュベーション中、プレートを遮光した。大量の緩衝剤を用いて、1xPBS+0.1% Tween−20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μLのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。最後の洗浄の後、ウェルから洗浄溶液を完全に除去した。プレートを逆さまにして、ペーパータオル上に軽くたたく、または緩やかに拭き取り、洗浄緩衝剤の残りを除去した。Odyssey近赤外線画像化システムを用いて、700および800チャンネルの両方の検出でプレートをスキャンした(IRDye(商標)680抗体について700nm検出およびIRDye(商標)800CW抗体について800nm検出)。Odysseyソフトウェアを用いて、全体対リン酸化タンパク質の比(700/800)を決定し、Graphpad Prism(V4.0a)で結果をプロットした。データは、GraphPad Prism(v4.0a)を用いてプロットし、IC50は、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算することができる。
HDAC蛍光測定アッセイキット(AK−500,Biomol,Plymouth Meeting,Pa)を用いて、HDAC阻害剤をスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位(RFU)として記録することができる。データは、GraphPad Prism(v4.0a)を用いてプロットし、IC50は、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算することができる。
HM74Aを活性化する化合物の能力は、例えば、以下の体外および生体内アッセイを用いて立証され得る。
一過性トランスフェクションのために、HEK293T細胞(SV40ラージT抗原を安定に発現するHEK293細胞)を、10%ウシ胎児血清および2mMグルタミンを含有するDMEMに維持する。細胞を90mmの培養皿に播種し、トランスフェクション前に、60〜80%コンフルエンスに増殖させる(18〜24時間)。ヒトHM74A(GenBank(商標)受託番号AY148884)を、哺乳動物発現ベクター(pcDNA3、Invitrogen)にサブクローニングし、Lipofectamine試薬を用いてトランスフェクトする。トランスフェクションのために、1.6mLのOpti−MEMを添加する前に、9μgのDNAを、0.6mLのOpti−MEM(Life Technologies Inc.)中の30μL Lipofectamineと混合し、室温で30分間インキュベートする。細胞をLipofectamine/DNA混合物に5時間曝露し、次いで、6mLのDMEM中20%(v/v)ウシ胎児血清を添加する。トランスフェクションから48時間後、細胞を収集する。16時間、50ngmL−1で培地に追加することによって、百日咳毒素処理を行う。全ての一過性トランスフェクション試験は、Gi/oGタンパク質、Go1αに加えて受容体の共トランスフェクションを伴う。
HM74Aアゴニストを、試験前少なくとも12時間絶食させた、雄のSpague−Dawleyラット(200〜250g)で試験する。化合物を静脈内(5mL/kg)または強制経口(10mL/kg)によって投与する。血液試料(尾静脈血0.3mL)を、投与前、および投与後に3回(投与後15分〜8時間の時間範囲)採取する。各血液試料を、ヘパリン管(Becton Dickinson Microtainer、PST LH)に移し、遠心分離して(10,000g、5分間)、血漿試料を生成する。この血漿試料を、市販のキット(Randox)を用いて、非エステル化脂肪酸(NEFA)のレベルに関して分析する。投与前レベルに対する、血漿NEFAレベルの抑制を、HM74Aアゴニスト活性の代理として用いる。
本発明の化合物は、下記または類似のアッセイに従って、体外の生物学的活性について試験され得る。
1.ヒスタミンH1細胞株の作製
ヒトH1受容体は、文献に記載されている公知の手順を用いてクローン化することができる[Biochem.Biophys.Res.Commun.、201(2):894(1994)]。文献に記載されている公知の手順によって、ヒトH1受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を作製することができる[Br.J.Pharmacol.,117(6):1071(1996)]。
コーティングされていないブラックウォールドクリアボトム384ウェル組織培養プレート中に、10%透析ウシ胎児血清(Gibco/Invitrogen カタログ番号12480−021)および2mMのL−グルタミン(Gibco/Invitrogenカタログ番号25030−024)を添加したα最小必須培地(Gibco/Invitrogen、カタログ番号22561−021)中でヒスタミンH1細胞株を播種し、5%CO2、37℃で一晩維持することができる。
ヒスタミンH3細胞株の作製
ヒスタミンH3cDNAを、酵素BamH1およびNot−1によるプラスミドDNAの制限酵素消化によって、その保持ベクターpCDNA3.1TOPO(InVitrogen)から単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターpGene(InVitrogen)にライゲーションすることができる。GeneSwitch(商標)システム(トランス遺伝子発現が誘導物質の非存在下で停止し、誘導物質の存在下で開始されるシステム)を、米国特許第5,364,791号、第5,874,534号、および第5,935,934号に記載されているように行うことができる。ライゲーションしたDNAを、コンピテントDH5α大腸菌宿主細菌細胞に形質転換し、Zeocin(商標)(pGeneおよびpSwitch上に存在するsh ble遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質)を含有するLuria Broth(LB)寒天上に50μgmL−1でプレートすることができる。再ライゲーションしたプラスミドを含有するコロニーを、制限解析によって同定する。哺乳動物細胞へのトランスフェクションのためのDNAを、pGeneH3プラスミドを含有する宿主細菌の培養物250mLから調製し、製造業者のガイドライン(Qiagen)に従って、DNA調製キット(Qiagen Midi−Prep)を用いて単離することができる。
プロトコルの全ての工程を、4℃で、予冷した試薬を使用して行う。細胞ペレットを、10容量のホモジナイゼーション緩衝剤(10−6Mのロイペプチン(アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル;Sigma L2884)、25μgmL−1のバシトラシン(Sigma B0125)、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、および2×10−6M のペプスタチンA(Sigma)を添加した、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、1mMのエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、KOHでpH7.4)に再懸濁させることができる。次いで、細胞を、1リットルのガラス製Waringブレンダー中で2×15秒のバースト、次いで、500gで20分間遠心分離することによってホモジナイズする。次いで、上清を48,000gで30分間遠心する。ペレットを、5秒間のボルテックスすることによってホモジナイゼーション緩衝剤(当初の細胞ペレットの4倍容量)中で再懸濁させ、次いで、Dounceホモジナイザー(10〜15ストローク)でホモジナイズする。この時点で、調製物をポリプロピレン管に分注し、−80℃で保存する。
アッセイするそれぞれの化合物について、白単色の384ウェルプレート中で、以下を添加する。
(a)DMSO中で必要とされる濃度に希釈した0.5μLの試験化合物(または対照として0.5μLのDMSO)、
(b)Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker(商標)(WGA PS LS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上記の手法によって調製)と混合し、アッセイ緩衝剤(20mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mMのNaCl+10mMのMgCl2、pH7.4、NaOH)中で希釈し、ウェルごとに5μgのタンパク質、0.25mgのビーズを含有する30μLの最終容量を得、室温にてローラー上で60分間インキュベートし、プレートに添加する直前に、10μMの最終アッセイ濃度のグアノシン5’二リン酸(GDP)(Sigma、アッセイ緩衝剤で希釈)を添加することによって調製する、30μLのビーズ/膜/GDP混合物、
(c)15μL 0.38nMの[35S]−GTPγS(Amersham;放射能濃度=37MBqmL−1;比放射能=1160Cimmol−1)、ヒスタミン(ヒスタミンの最終アッセイ濃度がEC80となる濃度)。
2〜6時間後、プレートを1500rpmで5分間遠心分離し、1プレート当たり5分間613/55フィルターを用いてViewluxカウンターで計数する。4−パラメーターのロジスティック式を使用してデータを分析する。基礎活性を最小として使用し、すなわちヒスタミンをウェルに加えない。
化合物を、1mgkg−1の公称用量レベルで雄のCD Sprague−Dawleyラットに静脈内投与することができる。化合物を5%DMSO/45%PEG200/50%水中に製剤化することができる。投与してから5分後にイソフルランによる終末麻酔下で血液試料を採取することができ、脳への浸透の評価のために脳も取り出すことができる。ヘパリン化試験管へ血液試料を直接採取することができる。タンパク質沈殿を用いて分析のために血液試料を調製することができ、ホモジナイゼーションおよびそれに続くタンパク質沈殿による脳からの薬物の抽出を用いて脳試料を調製することができる。化合物特異的な質量変化を用いた定量的LC−MS/MS分析によって、血液および脳抽出物中の親薬物の濃度を決定することができる。
化合物を、それぞれ、1mgkg−1および3mgkg−1の公称用量レベルで、単回の静脈内または経口投与によって雄のCD Sprague−Dawleyラットに投与することができる。化合物を5%DMSO/45%PEG200/50%水中に製剤化することができる。投与してから0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、および7時間後に、連続的または終末血液試料を採取することによって、静脈内プロファイルを得ることができる。投与してから0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、7時間、および12時間後に、連続的または終末血液試料を採取することによって、経口プロファイルを得ることができる。血液試料をヘパリン化試験管に直接採取することができる。血液試料をタンパク質沈殿によって調製し、化合物特異的な質量変化を用いて、LC−MS/MSによって定量分析に供することができる。薬物濃度−時間プロファイルを作製し、ノンコンパートメントPK分析を使用して、半減期、クリアランス、分布容積、および経口バイオアベイラビリティーを見積もりを作製することができる。
化合物を、それぞれ1mgkg−1および2mgkg−1の公称用量レベルで単回の静脈内または経口投与によって、雄のビーグル犬に投与することができる。この研究を、同じイヌを両方の投与イベントに用い、投与イベントを1週間の間隔を開けて行うようにクロスオーバーデザインによって行うことができる。化合物を、5%DMSO/45%Peg200/50%水中に製剤化することができる。投与してから0.083時間、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、4時間、6時間、および12時間後に、連続的に血液試料を採取することによって、静脈内プロファイルを得ることができる。投与してから0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、および24時間後に、連続的に血液試料を採取することによって、経口プロファイルを得ることができる。血液試料をヘパリン化試験管に直接採取することができる。血液試料をタンパク質沈殿によって調製し、化合物特異的な質量変化を用いて、LC−MS/MSによって定量分析に供することができる。薬物濃度−時間プロファイルを作製し、ノンコンパートメントPK分析を使用して、半減期、クリアランス、分布容積、および経口バイオアベイラビリティーを見積もりを作製することができる。
β−2−アドレナリン作動性受容体の体外機能的アッセイ
本発明の化合物のβ−2−アドレナリン作動性受容体機能活性を以下のように試験することができる。
21歳男性からの主気管支平滑筋(Clonetics,San Diego Calif.)を、24ウェル組織培養プレート中に50,000細胞/ウェルで播種することができる。使用した培地は、hEGF、インスリン、hFGF、および胎児ウシ血清で補充されたCloneticのSmBM−2であり得る。融合性単層が見られ得るまで、細胞を37℃、5%COで2日間増殖することができる。
培地を各ウェルから吸引し、1mM IBMX、ホスホジエステラーゼ阻害剤(Sigma,St Louis,Mo.)を含有する250mLの新しい培地と交換することができる。細胞を、15分間、37℃でインキュベートし、次いで、250mLの適切な濃度のアゴニストを添加することができる。次いで、細胞をさらに10分間インキュベートすることができる。培地を吸引し、500mLの冷たい70%EtOHを細胞に添加し、次いで、約5分後に、空の96ウェルディープウェルプレートを取り除くことができる。次いで、この工程を繰り返すことができる。次いで、ディープウェルプレートを、全てのEtOHが乾燥してなくなるまで高速バキューム(speed−vac)で回転し、乾燥ペレットを残すことができる。cAMP(pmol/ウェル)をStratagene(La Jolla、CA)から市販のcAMP ELISAキットを用いて定量化することができる。EC50曲線を、4パラメーターフィット式を用いて作製することができる。
y=(a−d)/(1+(x/c)b)+d,、ここで、
y=cpm a=全結合c=IC50
x=[化合物]d=NS結合b=勾配
NS結合を固定し、全ての他のパラメーターを変動させる。
本発明の化合物のβ−1/2−アドレナリン作動性受容体結合活性を以下のように試験することができる。β−1−アドレナリン作動性受容体またはβ−2−アドレナリン作動性受容体のいずれかを含有するSF9細胞膜(NEN,Boston,Mass.)を、96ウェルプレート中、75mM Tris−HCl(pH7.4)、12.5mM MgCl、および2mM EDTAを含有し、試験化合物の濃度を変化させる結合緩衝剤、または緩衝剤のみ(対照)中、0.07nMの125I−ヨードシアノピンドロール(NEN,Boston,Mass.)とともにインキュベートすることができる。プレートを、1時間振盪しながら室温でインキュベートすることができる。放射性リガンドに結合した受容体を、0.3%ポリエチレンイミンで予めブロックされた96ウェルGF/Bフィルタープレート(Packard,Meriden,Conn.)で濾過して収集し、細胞収集器を用いて200μL PBSで2回洗浄することができる。フィルターを、細胞収集器を用いて200μL PBSで3回洗浄し、次いで、40μL シンチレーションカクテル中に再懸濁することができる。フィルター結合放射能を、シンチレーションカウンターで測定することができ、IC50曲線を上記の標準的な4パラメーターフィット式を用いて作製する。
体重200〜350gのモルモット(Charles River,Wilmington,Mass.)を、到着してから少なくとも3日間、屋内のモルモットコロニーで環境順化させる。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバー(R+S Molds, San Carlos, Calif.)中で10分間にわたり、吸入(IH)により投薬する。試験溶液を無菌水に溶解し、5.0mLの投与溶液で充填した噴霧器を用いて送達する。モルモットを、30分間、吸入チャンバー中に拘束する。この期間中、モルモットを、約110cm2の領域に制限する。この空間は、動物が自由に向きを変えるため(動物自身が位置を変えること)に適切であり、毛づくろいを可能とする。20分間の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLS Star Nebulizer Set(Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, Va.)発生させたエアロゾルにモルモットを曝露する。噴霧が完了すると、モルモットを、治療してから1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間後で評価する。
体外タンパク質キナーゼC(PKC)アッセイ
アッセイ成分は、45mM Tris−HCl緩衝剤pH7.5(Life Technologies)、0.75mM 酢酸カルシウム(Wako)、3.6mM 塩化マグネシウム(Wako)、1.875mM DL−ジチオスレイトール(Sigma)、18.75μg/mL L−(α−ホスファチジル−L−セリン(Sigma)、1.5μg/mL ホルボール12−ミリステート13−酢酸塩(Sigma)、2.5μM ビオチン化ペプチド(ニューログラニン28−43、Asahi Techno Glass)、10μLの1.0% 水性DMSOまたはDMSO/阻害剤、および0.3μM(gamma 33P)ATP(NEN)を含む、計100μLである。反応は、ヒト組換えPKCα(Calbiochem)、PKCβ2(Calbiochem)、またはPKCγ(Calbiochemまたは社内調製)を添加することによって、開始し、室温で15分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水(Nissui)中の50μM ATP(Sigma)、5mM EDTA(Dojindo)、および0.1% Triton X−100(Wako)を含む100μLの5mg/mL ストレプトアビジンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を添加することによって停止させることができる。反応混合物を15分間さらにインキュベートし、1000rpmで1分間遠心分離することができ、放射能は、TopCount(Packard)によって定量化することができる。
慢性絞扼性神経損傷(CCI)モデル(Bennett et al.,Pain 33 87 1988)を使用して、ラット神経因性疼痛モデルにおける化合物の有効性を調査することができる。SDラット(雄、8週齢、Nippon SLC)をこのアッセイで使用することができる。坐骨神経のCCIは、1mm間隔で坐骨神経周囲を4−0クローミック腸線(chromic gut)にて4回緩く結紮することによって作製することができる。疑似手術マウスにおいて、神経は、結紮せずに曝露することができる。
ラット神経因性疼痛モデルにおける薬物の有効性は、von Frey Hair試験(Semmes−Weinstein Monofilaments;North Coast Medical,Inc.)を用いることによって調べることができる。(機械的異痛症は、von Frey Hair(Semmes−Weinstein Monofilaments;North Coast Medical,Inc.)を用いることによって調べることができる。ラットは、後肢の足底表面が下方より刺激することができるように、メッシュの床上に配置することができる。剛性を増加させるために、それぞれの毛を、後肢の足底中央に10回適用することができる。少なくとも1回の反応を誘発する系列において第1の毛は、閾値を表すことができる。) この試験は、手術から14日後に行うことができる。
体外アッセイ: タンパク質キナーゼA活性の阻害
PKAキナーゼ活性アッセイは、放射性の読み出しとともに、96ウェルPCRプレート中の放射能ベースの形式を利用する。PKA活性は、25mM HEPES(pH7.0)、250μM ATP、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA(pH8)、2% DMSO、250ng/mL ヒストンH2B(Roche223 514)、および2ng/mL PKA(触媒サブユニット、ウシ心臓、Calbiochem539486、比活性度=1170pmol/分*μg)を含有する25μL アッセイ混合物においてアッセイすることができる。化合物は、10μMの濃度でPKAキナーゼ活性の阻害のためにスクリーニングすることができる。キナーゼ反応を、37℃で30分間行い、次いで、5μLの0.5M EDTA(pH8)を添加することによって反応を停止させることができる。次いで、5μLの各溶液を対応する正方形のフィルターマット(8×12ガラス繊維90×120mm、PE−Wallac 1450−421)にスポットすることができる。フィルターマットを乾燥させ、10% TCA、2% PPA、500mM NaClで、それぞれ、室温で30分間洗浄することができる。さらに、10% TCAおよび2% PPAの2つの洗浄を30分間行って、次いで、最後に99% EtOHを用いて、室温で30分洗浄し、フィルターマットを風乾させることができる。次いで、乾燥させたフィルターマットは、フィルターマットを覆うメルチレックス(Meltilex)シート(メルト−オン シンチレーターシート73×109mm、フィルターマットA用PE−Wallac1450−441)と一緒に試料バッグに置くことができる。バッグをマイクロプレートヒートシーラー(PE−Wallac 1495−021)に適合するように切り取ることができる。ヒートシーラーを用いて、フィルターマット上のメルチレックスを溶かす。次いで、フィルターマットと溶解したメルチレックスを含むバッグは、フィルターカセットに収納し、マイクロベータジェットシンチレーションおよび発光計測器PE−Wallac1450を用いて計数することができる。
齧歯類KATPチャネルに対する試験化合物の体外結合親和性
ハムスターSUR1上でのスルホニル尿素およびKATPチャネル開口薬(=KCO)の結合部位に関する試験化合物の親和性を特徴付けるために、競合的結合実験を行うことができる。スルホニル尿素部位に関する親和性を評価するために、COS細胞一過性発現ハムスターSUR1は、[3H]グリベンクラミドの存在下で、試験化合物の濃度を増加させながら、インキュベートすることができる。KCO部位への結合に関する親和性は、付加的な100μM MgATPの存在下でのインキュベーションによって評価することができる(Schwanstecher M.,et al.Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.343(1991)83−89およびSchwanstecher M.et al.,EMBO J.17(1998)5529−5535(=Schwanstecher et al.,1998)を参照のこと)。各試験化合物については、4個の置換曲線を測定することができる(ヒトおよびハムスターアイソフォームからの+−MgATP)。曲線当たり、9〜15の明白な濃度を、関連のある範囲にわたって試験することができる。全ての測定は、独立した実験において少なくとも5回繰り返すことができる。
しかしながら、ヒトSUR2アイソフォームに関する[3H]グリベンクラミドの親和性は、濾過アッセイを用いる結合の直接検査を可能とするためには弱過ぎる。
したがって、SUR2A上でのスルホニル尿素部位への結合を検出するためには2つの戦略を使用することができる。第1には、[3H]P1075のアロステリック置換によって間接的に結合を検出することができる(Doerschner et al.,1999)。第2には、このトレーサーの直接置換を可能にする[3H]グリベンクラミドについての増加した親和性を有する突然変異SUR2A(SUR2AY1205S、上記参照)を使用することができる。KCO部位とのアロステリックかつ競合的な相互作用間の区別を可能にし、アロステリック置換を誘発しないリガンドの結合が失われないことを確認するために、この第2の方法を選択することができる。
カンナビノイドCB1受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB1受容体が放射性リガンドとして[3H]−SR141716Aと結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて決定することができる。本発明の化合物を添加するかまたは添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合および遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いる濾過によって行う。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測によって測定する。
カンナビノイドCB1受容体についての本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドCB1受容体が放射性リガンドとして[3H]−CP−55,940と結合して安定的にトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を用いて決定することができる。本発明の化合物を添加するかまたは添加しないで、[3H]−リガンドを有する新たに調製した細胞膜調製物のインキュベーション後、結合および遊離リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターを用いる濾過によって行う。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測によって測定する。
体外CB1受容体拮抗は、CHO細胞中にクローニングされたヒトCB1受容体を用いて評価することができる。CHO細胞は、ダルベッコ変法イーグル培養培地(=DMEM)中で増殖させ、10% 加熱不活性化ウシ胎児血清を補充することができる。培地を吸引し、ウシ胎児血清を含有しないが、[3H]−アラキドン酸を含有するDMEMで置き換え、細胞培養ストーブ(cell culture stove)(5% CO2/95% 空気;37℃;水−飽和雰囲気)中で一晩インキュベートすることができる。この期間の間に、[3H]−アラキドン酸は、膜リン脂質中に導入することができる。試験日に、培地を吸引し、0.2%のウシ血清アルブミン(BSA)を含有する、0.5mLのDMEMを用いて細胞を3回洗浄することができる。WIN 55,212−2によるCB1受容体の刺激は、PLA2の活性化を導き、次いで、[3H]−アラキドン酸が培地中に放出された。このWIN 55,212−2誘導放出は、CB1受容体アンタゴニストにより濃度−依存的に拮抗され得る。試験化合物のCB1拮抗の効力をpA2値として表す。
動物:175〜200gの範囲の体重の雄のウィスターラットを、標準的な動物檻で、21±2℃の温度および55±10%の湿度でグループ飼育することができる。動物は、12時間の明暗サイクル(明06.00〜18.00時間)で標準齧歯類食餌(B&K Universal Ltd standard rat and mouse diet(BK 001P),Beekay Feeds,B&K Universal Ltd,Hull,East Riding of Yorkshire)および水道水を自由に与えて保持することができる。ラットは、実験前の少なくとも1週間、これらの条件に慣らすものとする。
トロンビン受容体アンタゴニストに関する体外試験手順:
[3H]haTRAPの調製:A(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2(1.03mg)および10% Pd/C(5.07mg)を、DMF(250μL)およびジイソプロピルエチルアミン(10μL)中に懸濁することができる。容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し、排気することができる。次いで、トリチウムガス(342mCi)をフラスコに加え、室温で2時間撹拌することができる。反応完了時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をDMF(0.5mL)で希釈し、濾過し、触媒を除去することができる。粗ペプチドの収集されたDMF溶液を水で希釈し、凍結乾燥し、不安定なトリチウムを除去することができる。固体ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥工程を繰り返すことができる。トリチウム化されたペプチド([3H]haTRAP)を0.5mLの0.1%TFA水溶液で溶解し、以下の条件を用いてHPLCで精製することができる。カラム、Vydac C18、25cm×9.4mm I.D.;移動相、(A)水中0.1% TFA、(B)CH3CN中0.1% TFA;勾配、(A/B)100/0〜40/60まで30分間にわたって;流速、5mL/分;検出、215nmのUV。[3H]haTRAPの放射線化学純度は、HPLCで分析し、99%であり得る。18.4Ci/mmolの比活性度で、14.9mCiのバッチを得ることができる。
意識のあるイスにつかせたカニクイザルを、30分間平衡にする。試験薬物の注入のために、針カーテルを上腕静脈に挿入する。別の針カーテルを、他方の上腕静脈または伏在静脈に挿入し、血液試料に使用する。化合物が経口投与される、これらの実験において、カーテルを1つのみ使用する。抗凝固剤として、トロンビン阻害剤CVS 2139(100μg/0.1mL 生理食塩水)を含む、バチュテーナーチューブ中に、ベースライン血液試料(1〜2mL)を採取する。次いで、30分間にわたって、薬物を静脈内に注入する。血液試料(1mL)を、薬物注入の間に5、10、20、30分間で、薬物注入の終了から30分後、60分後、90分後で収集する。経口実験では、動物に、強制経口カニューレを用いて薬物を投薬する。投薬から0、30、60、90、120、180、240、300、360分後に、血液試料を収集する。0.5mLの血液が、全血凝集のために使用され、残りの0.5mLは、薬物またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用される。以下に記載するように、血液試料の収集後、凝集が直ちに起こる。
0.5mLの血液試料を0.5mLの生理食塩水に添加し、Chronolog全血血小板凝集計で、37℃まで温める。同時に、インピーダンス電極を生理食塩水中で37℃まで温める。撹拌棒を用いて血液試料を、加熱ブロックウェル中に設置し、インピーダンス電極を、血液試料中に設置し、収集ソフトウェアを開始する。ソフトウェアは、ベースラインが安定するまで作動させ、次いで、20Ωのキャリブレーションチェックを行う。20Ωは、コンピュータソフトウェアにより生成されたグラフ上の4ブロックに等しい。調整可能な容量ピペット(5〜25μL)でアゴニスト(haTRAP)を添加し、10分間、凝集曲線を記録する。アゴニストの添加後に6分間の最大凝集が、記録された値である。
血小板凝集の研究を、Bednarらの方法に従って行うことができる(Bednar,B.,Condra,C.,Gould,R.J.,and Connolly,T.M.,Throm.Res.,vol.77,pp.453−463(1995))。少なくとも7日間アスピリンを使用していない健常なヒト対象から、靜脈穿刺で、抗血液凝固剤としてACDを使用し、血液を得ることができる。
ヌードマウスでのヒト胸部の癌腫モデルの試験を、S.Even−Ram et.al.,Nature Medicine,4,8,pp.909−914(1988)に報告された手段に従って行う。
ヒトTLR9の阻害剤のための低分子のライブラリーの体外スクリーニング(およびTLR3に対しても同様)
初期スクリーニングについて候補小分子は、構造多様性に対して選択され、かつヒトにおけるバイオアベイラビリティーが証明された、特許切れの市販の880個の低分子ライブラリーから得ることができる(Prestwick Chemical Library)。ヒトTLR9(hTLR9)発現ベクターを使用して安定的にトランスフェクトしたヒト胚腎臓HEK293細胞を、50nM CpG ODN 2006(すなわち、EC50濃度のODN 2006)の存在下で一晩インキュベートし、低分子候補化合物を、5×10−7M〜5×10−5Mの範囲の異なる濃度で選択することができる。TLR9活性を、細胞に共トランスフェクトした6×NF−κBルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間においてアッセイすることができる。結果を、ODN 2006の非存在下で測定した基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として測定し、EC50濃度のODN 2006単独の存在下における基準ラインに対する誘導倍率と比較することができる。この初期スクリーニングより、多くの低分子を、リード化合物と同定し、構造および活性により分類することができる。さらなるスクリーニングを、別のライブラリーまたはこの目的のために特別に調製したライブラリーから選択されたさらなる低分子を用いて、類似の様式で実行することができる。これらのアッセイのいくつかの結果を、図1、および表5〜16に示す。
実験マウスに、公知の量の候補低分子およびPAMPまたはCpG核酸等の他の好適なTLRリガンドの供給源を投与する。陰性対照のマウスに、PAMPまたは例えば、CpG核酸等の他の好適なTLRリガンドの供給源のみを受容させる。適切な期間の後、血液試料を、対照マウスおよび実験マウスから得て、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)等の好適な方法を用いてサイトカインの血清濃度について評価する。代替として、または加えて、末梢血単核細胞(PBMC)を、両群の動物より単離して、例えば、蛍光細胞分析分離装置(FACS)等の好適な技術を用いて活性化マーカーの発現について評価する。対照および実験の結果は、2つ1組の形態で比較する。陰性対照動物と比較して、実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性対照動物と比較して、実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を促進することを示す。
実験マウスに、候補低分子を投与する。陰性対照マウスに、担体のみを投与する。低分子または担体のみを投与した後、PBMCを単離し、次いで、低分子の非存在下で、PBMCを刺激して、CD86等の活性化マーカーを発現するか、あるいは、サイトカイン(例えば、IFN−α、IL−6、TNF−α)またはケモカイン(例えば、IP−10))等の産物を分泌するような条件下において、体外でCpG核酸に曝露する。活性化マーカーの発現または生成物の分泌を、FACS、ELISA、または他の好適な方法を用いて定量化し、比較は、低分子の有無にかかわらず、得られた結果の間でなされる。陰性対照動物と比較して、実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性対照動物と比較して、実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を促進することを示す。
Claims (33)
- 式
による構造を有する化合物であって、
式中、
Xは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され、
Yは、CH、C(CN)、CRb、およびNからなる群から選択され、
aは、0または1であり、
bは、0または1であり、
Rdは、H、非置換のC1−C6アルキル、COR10、および−C(O)OR10からなる群から選択され、
式中、R10は、Hまたは非置換のC1−C6アルキルであるが、
但し、XまたはYがC(CN)である場合、aは0であり、
但し、XまたはYがCRbである場合、bは0であり、
但し、XおよびYはともに、C(CN)ではあり得ず、
但し、XおよびYはともに、CRbではあり得ず、
Rbは、OR4、NR4R5、SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるが、
但し、R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、任意に組み合わせて、5〜7員の置換または非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する、化合物、またはその塩。 - RbはOR4であり、R4は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1〜7に記載の化合物。
- RbはOR4であり、R4は、置換または非置換のアルキルである、請求項1〜8に記載の化合物。
- RbはOR4であり、R4は、シクロアルキル置換アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- RbはOR4であり、R4は、置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- RbはNR4R5であり、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- RbはNHR5であり、R5は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- RbはNHR5であり、R5は、置換または非置換のヘテロアルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- (a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物と、
(b)医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬製剤。 - 前記製剤は、単位剤形である、請求項19に記載の製剤。
- 前記製剤は、経口または局所使用用である、請求項19に記載の製剤。
- サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、請求項1に記載の化合物と細胞を接触させることを含み、前記細胞による前記サイトカインまたはケモカインの放出が減少される、方法。
- 前記サイトカインは、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−9、IL−12、IL−17、IL−18、IL−23、TNF−α、LT、LIF、オンコスタチン、IFNα、IFNβ、およびIFN−γからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12、IL−23、TNF−α、およびIFN−γからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL−2、IL−5、IL−10、IL−12、IL−23、TNF−α、およびIFN−γからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記ケモカインは、IL−8、Gro−α、MIP−1、MCP−1、PGE2、ENA−78、およびランテスからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 動物における、状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を前記動物に投与し、それによって、前記状態を治療することを含む、方法。
- 前記状態は、関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性障害、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、狼瘡、膵臓炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝性疾患、骨疾患、循環器疾患、化学療法/放射線関連合併症、I型糖尿病、II型糖尿病、肝疾患、胃腸障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺疾患、腎疾患、皮膚炎、HIV関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎関節炎、ハンセン病、貧血、および線維筋痛症からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記状態は、乾癬であり、前記乾癬は、プラーク乾癬、間擦疹型乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、および乾癬性紅皮症からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記乾癬は、プラーク乾癬および爪乾癬からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物と前記ホスホジエステラーゼを接触させ、それによって、前記ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法。
- 前記ホスホジエステラーゼは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)およびホスホジエステラーゼ7(PDE7)からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
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