JP2012500697A - 装置の容器の下流におけるフィブリル化を防ぐためのモジュールを備えた薬供給装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、出口（１０７）を有する薬容器（２、１０２）であって、容器の出口（１０７）が装置の出口に接続された薬容器（２、１０２）を具備し、流量制御システム（４、１０４）を含む通路（５）を通して患者の身体に薬流体を供給するようになっている薬供給装置（１、１００）、特に、フィブリルの原因となる核生成種を自発的に形成する傾向にある分子を含んで成る薬を供給するための薬供給装置（１、１００）に関する。通路は、好ましくは濾過膜の孔に核生成種を押し付けることによって、膜との疎水性相互作用に基づいて核生成種を保持するようになっている濾過モジュール（６、１０６）を更に含む。

Description

本発明は、薬供給装置、特に、フィブリル（fibril）及び凝集体の原因となる核生成種（nucleation seed）を自発的に形成する傾向にある分子を含んで成る薬を供給するための薬供給装置に関し、薬供給装置は、出口を有する薬容器であって容器の出口が装置の出口に接続された薬容器を具備し、流量制御システムを含む通路を通して患者の身体に薬流体を供給するようになっている。

更に正確には、本発明に係る供給装置は特にインスリンの供給によく適する。

４０年近く前にアクトラピッド（登録商標）として導入された中性インスリン溶液は、著しい変化又は生物活性の喪失が起きることなく室温で数年間保管されることができる。

しかしながら、供給装置からの持続的なインスリン注入を扱う多くの治験責任医師は、凝集して沈殿物を形成する、溶液中のインスリンの進行性に留意してきた。それ故に、非共有重合によって凝集体又はフィブリルを形成する、インスリン固有のこの傾向は、熱、運動、及び疎水性表面のような物理的要因の組合せによって促進され、インスリン薬供給システムの安全な臨床用途に対する大きな障害を与える。

注入ポンプの使用について、インスリンの物理的安定性を高める多くの異なる方法が報告されてきた。これら方法は、有機媒体の使用、有機添加物及び無機添加物の導入、並びにインスリン誘導体の使用を含む。

僅かに少数のこれら方法がインスリン製剤の質を落とすことなく効果的である。例えば、インスリンの六量体につき追加の二つのＺｎ²⁺を付加することによって、対応するインスリン溶液の化学的安定性が影響を受けることなく、物理的安定性が改善されることが実証されてきた。

インスリンのフィブリル形成は、天然の単量体を生じる、天然の会合状態（六量体、四量体、及び二量体）の解離を伴う。それ故に、二個の追加のＺｎ²⁺を用いて六量体のインスリンを安定化することによって、その後オリゴマー化して、フィブリル核（fibril nucleus）の原因となる一時的溶解性オリゴマーを形成する中間体の形成が著しく減少し、結果として改善された安定性、すなわち、より長いフィブリル化遅延時間（fibrillation lag time）がもたらされるであろう。

しかしながら、作りたてのインスリン溶液に０．５％のフィブリル種を加えることによって遅延時間が１／１０に減少せしめられ、元のインスリンの濃度に対して１％、５％、及び１０％の濃度のフィブリル種を加えることによって遅滞期が完全に取り除かれることが報告されてきた。

これら結果は、フィブリル核生成を形成するのにかかる時間の長さに直接関係する遅延時間に対する種の多大な影響力を実証する。

これまで開示されてきた、注入システムにおいてインスリン溶液の物理的安定性を改善する方法は、高い機械的応力又は高温に曝されたときのインスリンの物理的安定性を改善する新しいインスリン製剤の準備に焦点が当てられてきた。

更に具体的には、これら方法は、連続注入用装置を用いたインスリンの供給を改善することを目的とし、連続注入用装置は、患者に供給される薬で充填された容器を具備し且つ患者の身体に接続される。通常、斯かる装置は数日間作用するように患者の体に取り付けられるが、一方、その容器は定期的に補充されることができる。この結果、患者の体温及び患者の動作は、装置の容器、並びに装置の管及び装置のポンプにおいてフロー運動を生成し、このフロー運動は薬溶液に大量の熱力学的エネルギーを与える。

インスリン溶液の物理的安定性を改善するための従来の技術案が欧州特許第１２８３０５１号明細書において記載されており、安定なインスリン製剤が欧州特許第１２８３０５１号明細書において更に開示されている。しかしながら、斯かる安定化された製剤は、長期曝露における、管及びポンプ材料のインスリンとの限定された適合性（compatibility）の潜在的リスクに対処するのに完全ではなく、特に注入装置の寸法が小さいとき、すなわち、注入装置がマイクロ装置であるときに対処できない。

実際、インスリン注入を模擬実験する条件への持続的な曝露が特にフィブリル化プロセスを加速させることが予想される。

薬の注入システムにおいて、上述の安定化された製剤を用いたときでさえ、溶液は数日間容器に存在することができるので、フィブリル種形成が促進されるであろう。これらフィブリルの量がインスリンの安定性の観点から問題ではないとしても、これら種の存在によって、溶液が流体通路の下流に入るとき、注入システムの機能性について現実的な問題が示される。

実際に、予め形成されたインスリン凝集体を有する溶液に種を与えることは凝集体の比率を著しく急増させるので、システムの漏れ防止性又はチャネルの流体抵抗のような、容器の下流における装置のいくつかの機能が変えられ、或いはインスリン自体の効能が変化せしめられることもある。

フィブリル化作用が、容器材料、気泡、温度、又は剪断力のような環境条件によって容器の下流で促進される場合に、このことは特に関連する。それ故に、装置におけるフィブリル化の防止は、依然として取り組むべき重要な課題である。

本発明の主な目的は、核生成種が、容器の下流、すなわち環境条件がフィブリル化を潜在的に促進できる箇所に入るのを回避することによって、上述された従来技術の欠点を補うことである。

この目的のために、本発明の実施形態は、特に、ここまで開示されたような薬供給装置を含み、この装置は、装置の通路が、多孔質膜を具備する濾過モジュールを更に含むことを特徴とし、多孔質膜は核生成種を吸収するのに適する。

好ましい実施形態によれば、濾過モジュールは容器の出口に配置され且つ多孔質膜を含んでもよい。

更に具体的には、装置は、インスリン又は類似の物理化学的特性を有するその他の薬の供給を目的とするとき、基本的にサイズによるスクリーニングによって前記核生成種を保持するために該核生成種の平均直径の約Ｘ（Ｘは０．９以下）倍の平均孔径を有し、或いは基本的に孔の表面上における吸着によって前記核生成種を保持するために該核種（nucleus seed）の平均直径の約Ｘ（Ｘは２以上）倍の平均孔径を有することを更なる特徴とすることができる。

実際、濾過モジュールは後者の場合では表面疎水性を示すことができる。この結果、斯かる濾過モジュールの原理は核生成種の疎水性に基づくことができ、要するに、濾過モジュールの表面上における核生成種の吸着によって、核生成種のブロックを確実なものとすることができる。

両方の場合、空気泡が通路内において容器の外側に進むのを防ぐように、少なくとも、濾過モジュールの、容器側に配置された外面において、濾過モジュールは表面親水性を示してもよい。

本発明の好ましい特徴によれば、濾過モジュールは多孔質膜を具備することができ、多孔質膜はサイズによるスクリーニングのために４〜２５ｎｍの範囲の平均孔径を有することができ、或いは代替的に吸着による濾過のために５０〜１０００ｎｍの範囲の平均孔径を有してもよい。

ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、高衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル（ＰＥＳ）、ポリアミド（ＰＡ）（ナイロン）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＰＣ／ＡＢＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、フェノール類（ＰＦ）、尿素ホルムアルデヒド（ＵＦ）、メラミンホルムアルデヒド（ＭＦ）、ポリ乳酸、及びプラスターチ（登録商標）材料を含んで成る群から得られる材料から膜を作ることができる。

図１は、本発明に係る薬供給装置の概略図を示す。 図２は、本発明に係る薬供給装置の例示的な好ましい実施形態の簡略化された分解図を示す。 図３は実験から得られた図表を示し、図表において、本発明の利点が明らかにされる。

添付の図面を参照して、限定されるものではない例として提供される以下の好ましい実施形態の詳細な記述を読むことによって、本発明の他の特徴及び利点がより明確になるであろう。
図１は、本発明に係る薬供給装置の原理を示す概略図を示す。

管５を含む通路を通して薬を循環させるポンプ４のようなフロー制御システムによって、薬容器２から（図１の矢印３によって示される）患者の体に薬を供給するために構成された薬供給装置１が提案される。

本発明に係る装置は、容器内において形成されたフィブリル種が通路内の下流に入るのを防ぐために設計された濾過モジュール６を更に含み、ここで、通路内の下流は、潜在的なフィブリル凝集が供給装置又は薬についての現実的な問題を与える可能性がある箇所である。

濾過モジュールが、容器の出口の下流における流体通路に配設される濾過材又は濾過膜を具備することは有利であり、好ましくは、濾過材又は濾過膜は通路において横に向けられた表面を有し、その表面積はマイクロ装置に関する限り約０．２５〜５ｃｍ²の範囲である。

例として、１０〜２０ｎｍの間の孔径を用いた、サイズによる排除によって核生成種をブロックするように濾過材を構成することができ、この孔径はインスリンのフィブリル種のほぼ典型的な直径に相当することが報告されてきた。しかしながら、斯かる孔径の使用は通路内における高い流体抵抗を導き、高い流体抵抗は、装置の使用中、装置の流れ特性を悪化させる可能性があるので、供給装置についての重大な欠点が示されることになる。

実際に、同一の表面及び同一の空隙率において、２０ｎｍの孔径を有する濾過材は、２２０ｎｍの孔径を有する濾過材よりも１２０倍高い流体抵抗を示し、濾過を通して無菌薬の注入を原理的に保障することができる。

従って、好ましい実施形態において、疎水性相互作用の態様によって濾過モジュールの表面上で核生成種を吸着することによって核生成種のブロックが行われるように、膜は大きなサイズの孔を含むことができる。

出願人は、濾過膜が、好ましくは、核生成種の吸着を促進する良好な疎水性を有する表面と、表面が核生成種で飽和するのを防ぐべく十分広い面積とを有することを実験を通して観察してきた。更に、膜の空隙率は、有効表面との接触によって核生成種の吸着が促進されるように選択されるべきである。

これら実験によって、出願人は、以下のような濾過膜について、好ましい一般的なパラメータを定義することができた。濾過膜は、基本的にサイズによるスクリーニングによって核生成種を保持するために、核生成種の平均直径の約Ｘ倍の平均孔径を有することができ、ここで、Ｘは０．９以下である。或いは、濾過膜は、基本的に孔の表面上における吸着によって前記核生成種を保持するために該核種の平均直径の約Ｘ倍の平均孔径を有することができ、ここで、Ｘは２以上である。

更に具体的には、多孔質膜は、サイズによるスクリーニングのために４〜２５ｎｍの範囲の平均孔径を有することができ、或いは代替的に、吸着による濾過のために５０〜１０００ｎｍの範囲の平均孔径を有してもよい。

多孔質膜が、例として、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、高衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル（ＰＥＳ）、ポリアミド（ＰＡ）（ナイロン）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＰＣ／ＡＢＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、フェノール類（ＰＦ）、尿素ホルムアルデヒド（ＵＦ）、メラミンホルムアルデヒド（ＭＦ）、ポリ乳酸、及びプラスターチ（登録商標）材料を含んで成る群から得られる、微細構造プラスチックのような材料から作られることは有利である。膜は好ましくは５〜５０％の範囲の空隙率を有し、一方、膜の厚さは５〜１０００μｍの範囲であってよい。

更に具体的に、限定されるものではない例として、実験は、１．１７ｃｍ²の面積を有するポリカーボネート膜を用いて実行されて、３５０ｎｍの平均孔径は約１３％の遅延時間の増加をもたらし、この遅延時間の値は、前述されたように、フィブリル核を形成するのにかかる時間の長さに相当する。遅延時間は、実験条件（流量、初期のフィブリル種の水準）を最適化することなく、「インスリンのフィブリル形成の反応速度への環境要因の効果：分子構造の解明（Effect of Environmental Factors on the Kinetics of Insulin Fibril Formation: Elucidation of the Molecular Mechanism）」生化学、第４０巻（２００１年）、６０３６〜６０４６頁において、L. Nielsen, R. Khurana, A. Coats等によって記述された手順に従って測定された。出願人が、膜の表面積の増加によって遅延時間が増加する傾向にあることを観察したことに更に留意することができる。

図２は、本発明に斯かる薬供給装置の例示的な好ましい実施形態の簡略化された分解図を示す。

装置１００は容器１０２及びポンプセル１０４を具備し、一方、多孔質膜１０６はフィブリル凝集のリスクからポンプセル及び患者を保護するために容器の出口１０７に配置される。

流体の通路に沿った任意の場所に膜を配置できることに留意すべきである。しかしながら、容器の出口への膜の配置により供給装置の他の部分と共に閉塞からポンプセルを保護することが可能となる限り、容器の出口が好ましい。

装置及び装置の管が小さければ小さいほど、本発明に係る濾過モジュールはより関係してくる。実際、凝集は、目に見える沈殿物が形成される程度まで進むことができ、この沈殿物は容器の下流で装置の管を明らかに閉塞することがあり、このことは、特に管の寸法が小さいときに起きる。

空気泡が通路の下流で容器から出て行くのを防ぐために、濾過材を設けることができる。本発明の範囲を逸脱することなく当業者の必要性に応じて、空気泡及び核生成種の両方を濾過するために一つの単一膜を最適化し、或いは代替的に二つの別個の膜を使用することは当業者にとって特に困難なことではないだろう。実際、サイズによるスクリーニング又は吸着といった濾過の種類とは関係なく、濾過モジュールは、空気泡が通路内において容器の外側へ進むのを防ぐように、少なくとも、濾過モジュールの、容器側に配置された外面では表面親水性を示すことができる。

図３は、図２の装置に基づいて行われた比較実験の結果の図表を示す。

更に正確には、この図表は、環状攪拌（orbital agitation）の下、３７℃において（図２に関連して記載された）ポンプ容器内に培養された同じバッチ（batch）のインスリン溶液の培養期間（１４日及び３０日）の関数として遅延時間を示す。水平縞付きの棒は、分析前に濾過膜を通された溶液のデータを示し、斜め縞付きの棒は、容器内に保管され且つ分析前に濾過材を通した処理がなされていない同じ溶液を示す。示された値は８回の測定の平均値であり、誤差棒は標準偏差である。この図表は、本発明に係る濾過材のおかげで遅延時間が明確に改善されたことを示す。

以上の記述は、限定されるものではない例によって記述された本発明の好ましい実施形態に対応する。とりわけ、薬供給装置の様々な構成部品について示され且つ記述された形態は、限定されるものではない。

Claims (19)

1. 薬供給装置（１、１００）、特に、フィブリル又は凝集体の原因となる核生成種を自発的に形成する傾向にある分子を含んで成る薬を供給するための薬供給装置（１、１００）であって、
   出口（１０７）を有する薬容器（２、１０２）であって、該容器の出口（１０７）が装置の出口に接続された薬容器（２、１０２）を具備し、流量制御システム（４、１０４）を含む通路（５）を通して患者の身体に薬流体を供給するようになっている薬供給装置（１、１００）において、
   前記通路が、核生成種を吸収するようになっている多孔質膜を具備する濾過モジュール（６、１０６）を更に含むことを特徴とする、薬供給装置（１、１００）。
2. 前記種がインスリン種である、請求項１に記載の薬供給装置（１、１００）。
3. 前記膜が、該膜を横断した空気泡の移動も防ぐようになっている、請求項１又は２に記載の薬供給装置（１、１００）。
4. 前記膜が、該膜を横断した粒子の移動も防ぐようになっている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬供給装置（１、１００）。
5. 前記粒子が、０．４５μｍよりも大きい直径を有する、請求項４に記載の薬供給装置（１、１００）。
6. 前記濾過モジュール（６、１０６）が前記容器の出口（１０７）に配置されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
7. 前記多孔質膜が、基本的にサイズによるスクリーニングによって前記核生成種を保持するために、該核生成種の平均直径の約Ｘ倍の平均孔径を有し、Ｘが０．９以下であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
8. 前記多孔質膜がほぼ４〜２５ｎｍの範囲の平均孔径を有することを特徴とする、請求項７に記載の装置。
9. 当該装置がインスリン又は類似の物理化学的特性を有するその他の薬を供給するようになっており、前記多孔質膜が表面親水性を示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
10. 前記多孔質膜が、基本的に前記孔の表面における吸着によって前記核生成種を保持するために、該核種の平均直径の約Ｘ倍の平均孔径を有し、Ｘが２以上であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
11. 前記多孔質膜がほぼ５０〜１０００ｎｍの範囲の平均孔径を有することを特徴とする、請求項１０に記載の装置。
12. 当該装置、特に、インスリン又は類似の物理化学的特性を有するその他の薬を供給するのに適切な当該装置において、前記多孔質膜が表面疎水性を示すことを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の装置。
13. 前記多孔質膜が、好ましくは前記多孔質膜の前記容器側に配置された外面において、表面親水性を更に示すとともに、前記表面疎水性が前記多孔質膜内において提供されることを特徴とする、請求項１２に記載の装置。
14. 前記多孔質膜が、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、高衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル（ＰＥＳ）、ポリアミド（ＰＡ）（ナイロン）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＰＣ／ＡＢＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、フェノール類（ＰＦ）、尿素ホルムアルデヒド（ＵＦ）、メラミンホルムアルデヒド（ＭＦ）、ポリ乳酸、及びプラスターチ（登録商標）材料を含んで成る群から得られる材料から作られることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
15. 前記多孔質膜が５〜５０％の範囲の空隙率を示すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の装置。
16. 前記多孔質膜が５〜１０００μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする、請求項１５に記載の装置。
17. 前記多孔質膜が、前記通路において横に向けられた有効表面を有し、該有効表面の面積が約０．２５〜５ｃｍ²の範囲であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
18. 前記多孔質膜がディスク形状を有し且つ前記容器の出口（１０７）において前記通路の前に配置されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の装置。
19. 前記濾過モジュールが更に気泡を保持するのに適切であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の装置。

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