JP2012255793A - 認知症及び他の神経障害の診断方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】患者から試料を得る工程と、1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために試料を分析する工程と、1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の標準試料から得られる対応するデータと比較する工程と、認知症又は認知症のリスクを鑑別診断するために比較を用いる工程とを含む。患者の認知症又は認知症のリスクを評価する際に役立つこともできる。
【選択図】図1
Description
)、DLB及びFTLDがそれに続く(Dugue, M., et al. Review of Dementia. Mt Sinai J Med, 2003. 72: p. 45-53.)。認知症の型の鑑別診断は直接的ではなく、一般的に他の障害の排除に基づく(McKhann, G., et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's
disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department
of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology, 1984. 34: p. 939-44.)。例えば、ビタミンB12欠乏症、貧血症、感染症、性病又は甲状
腺障害が認知症症状の可能な理由であり得るかどうか判断するために、血液化学検査値が測定される。症状が、腫瘍、感染症又は血管性事象の存在によることができるかどうか判断するために、磁気共鳴画像法又はコンピュータ断層撮影法などの様々な神経画像処理技術を利用することができる(Dugue, M., et al. Review of Dementia. Mt Sinai J Med, 2003. 72: p. 45-53.)。
複するので誤診の程度は理解でき、それは、関連情報が臨床医に知らされるかどうかに依存する。
of mild cognitive impairment in older persons. Neurology, 2002. 59: p. 198-205.)。
1.神経病理学上の基本的な特徴を検出すること
2.ADを検出するための>80%の診断鋭敏度
3.他の認知症を識別するための>80%の特異性
4.信頼できること
5.再現性のあること
6.非侵襲性であること
7.実施が簡単なこと
8.安価であること
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition. Washington D.C.: American Psychiatric Association; 1994. Canadian Study of Health and Aging Working Group. Canadian Study of Health and Aging: study methods and prevalence of dementia. CMAJ, 1994. 150: p. 899-913. Cummings, J.L., and Benson, D.F. Dementia: a clinical approach. Stoneham MA: Butterworth, 1992. Dugue, M., et al. Review of Dementia. Mt Sinai J Med, 2003. 72: p. 45-53. McKhann, G., et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology, 1984. 34:p. 939-44. McKeith, I.G., et al. Consensus guidelines for the clinicaland pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB internal workshop. Neurology, 1996. 47: p. 1113-24. Neary, D., et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology, 1998. 51: p. 1546-54. Polvikoski, T., et al. Prevalence of Alzheimer's disease invery elderly people: a prospective neuropathological study. Neurology, 2001. 56: p. 1690-6. Lee, V.M.Y., et al. Neurodengerative tauopathies. Annu RevNeurosci, 2001. 24: p. 1121-59. Morishima-Kawashima, M. and Ihara, Y. Alzheimer's disease: β-Amyloid protein and tau. J Neurosci Res, 2002. 70: p. 392-410 Morris, J.C., et al. Very mild Alzheimer's disease: informant-based clinical, psychometric, and pathological distinction from normal aging. Neurology, 1991. 41: p. 469-78. Price, J.L. et al. The distribution of tangles, plaques and related immunohistochemical markers in healthy aging and Alzheimer's disease.Neurobiol Aging, 1991. 12: p. 295-312. Price, J.L., and Morris, J.C. Tangles and plaques in nondemented aging and "preclinical" Alzheimer's disease. Ann Neurol, 1999. 45: p. 358-68. Price, J.L., et al. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease. Arch Neurol, 2001. 58: p. 1395-402. Petersen, R.C., et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 1999. 56: p. 303-8. Bennett, D.A., et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology, 2002. 59: p. 198-205. Growdon, J.H., et al. Application of the National Institute on Aging (NIA)-Reagan Institute criteria for the neuropathological diagnosis of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol, 1999. 58: p. 1147-55.
臨床的に診断されたAD認知症、臨床的に診断された非AD認知症、かなりの認知障害又はそれらの任意の組合せを有する1人又は複数の患者からの、複数の代謝産物を含む1又は複数の試料を高分解能質量分析計に導入する工程と、
代謝産物の定量化データを取得する工程と、
前記定量化データのデータベースを構築する工程と、
試料からの特定及び定量化データを、参考試料からの試料から取得した対応するデータと比較する工程と、
同試料と前記参考試料との間で異なる1又は複数の代謝産物マーカーを特定する工程とを含み、
a)図4Aで示す抽出イオンクロマトグラム(EIC、extracted ion chromatogram)及び図6で示すMS/MSスペクトル、
b)図4Bで示すEIC及び図7で示すMS/MSスペクトル、
c)図4Cで示すEIC及び図8で示すMS/MSスペクトル、
d)図4Dで示すEIC及び図9で示すMS/MSスペクトル、
e)図4Eで示すEIC及び図10で示すMS/MSスペクトル、並びに
f)図4Fで示すEIC及び図11で示すMS/MSスペクトル
であることを特徴とすることもできる。
を特徴とすることができる。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の標準試料(reference sample)から得た対応するデータと比較する工程と、
d)認知症又は認知症のリスクを鑑別診断するために前記比較を用いる工程とを含む方法。
、その方法がハイスループットな方法である場合は、液体クロマトグラフィー及びリニアイオントラップ質量分析によって試料を分析することを含むことができる。
これらの中で、正確な質量が、699.5198、723.5195、723.5197及び751.555の代謝産物は、エタノールアミンプラスマロゲンであって、AD認知症患者で特に減少し、正確な質量が、541.3432、569.3687、803.568及び886.5582の代謝産物マーカーは、ホスファチジルコリン代謝産物であって、ADAS−cogの認知障害の患者で減少し、認知障害の程度は減少の程度と相関する。
a)図4Aで示す抽出イオンクロマトグラム(EIC)及び図6で示すMS/MSスペクトル、
b)図4Bで示すEIC及び図7で示すMS/MSスペクトル、
c)図4Cで示すEIC及び図8で示すMS/MSスペクトル、
d)図4Dで示すEIC及び図9で示すMS/MSスペクトル、
e)図4Eで示すEIC及び図10で示すMS/MSスペクトル、
f)図4Fで示すEIC及び図11で示すMS/MSスペクトル、
を特徴とすることができる。
を特徴とすることができる。
a)前記患者から血清試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)認知症又は認知症のリスクを評価するために前記比較を用いる工程とを含む方法が提供される。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)1又は複数の代謝産物マーカーそれぞれの内部対照代謝産物に対する比率を得る工程と、
d)前記1又は複数の代謝産物マーカーの内部対照代謝産物に対する各比率を1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
e)認知症又は認知症のリスクを鑑別診断するために前記比較を用いる工程とを含む方法が提供される。
で、内部標準代謝産物は、さらに、構造
を特徴とすることができる。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記定量化データを1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)前記療法が患者の認知症状態を改善しているかどうかを判断するために前記比較を用いる工程とを含む方法が提供される。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)1又は複数の代謝産物マーカーそれぞれの内部対照代謝産物に対する比率を得る工程と、
d)前記1又は複数の代謝産物マーカーの内部対照代謝産物に対する各比率を1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
e)前記療法が患者の認知症状態を改善しているかどうかを判断するために前記比較を用いる工程とを含む方法も提供する。
任意の方法を用いて、FTMS分析の患者血清から開示される代謝産物特性の任意の組合せのレベルを測定することにより、所与の健康状態を、又は健康状態を起こすリスクを診断すること。
N.V., NMR-based metabolomics. Drug Chem Toxicol, 2002. 25(4): p. 375-82)、GC−MS(Fiehn, O., et al. Metabolite profiling for plant functional genomics. Nat Biotechnol, 2000. 18(11): p. 1157-61.、Viani, P., et al., Effect of endothelin-1 induced ischemia on peroxidative damge and membrane properties in rat striatum synaptosomes. Neurochem Res, 1995. 20: p. 689-95.、Zhang, J.-P., Sun, G.Y. Free fatty acids, neutral glycerides, and phosphoglycerides in transient focal cerebral ischemia. J Neurochem, 1995. 64: p. 1688095.)、LC−MS及びFTMS手法(Reo, N.V., NMR-based metabolomics. Drug Chem Toxicol, 2002. 25(4): p. 375-82、Demediuk, P., et al. Membrane lipd changes in laminectomized and traumatized cat spinal cord. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985. 82: p. 7071-5.、Wells, K., et al., Neural membrane phospholipids in Alzheimer disease. Neurochem Res, 1995. 20: p. 1329-33.、Ginsberg, L., et al., Disease and anatomic specificity of ethanolamine plasmalogen deficiency in Alzheimer's disease brain. Brain Res, 1995. 698: 223-6.)を含む科学文献で記載されている。本発明で差別的に発現された代謝産物の発見のために使用したメタボリックプロファイリング手法は、Phenomenome Discoveriesによる非標的FTMS手法(Zhang, J.-P., Sun, G.Y. Free fatty acids, neutral glycerides, and phosphoglycerides in transient focal cerebral ischemia. J Neurochem, 1995. 64: p. 1688095.、Ginsberg, L., et al., Disease and anatomic specificity of ethanolamine plasmalogen deficiency in Alzheimer's disease brain. Brain Res, 1995. 698: 223-6.、Ginsberg, L., Xuereb, J.H. Gershfeld, N.L. Membrane instability, plasmalogen content, and Alzheimer's disease. J Neurochem, 1998. 70: p. 2533-8.、Guan, Z., et al. Decrease and structural modifications of phosphatidylethanolamine plasmalogen in the brain with Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol, 1999. 58: 740-7.、Pettegrew, J.W., et al., Brain membrane phospholipid alterations in Alzheimer's disease. Neurochem Res, 2001. 26: p. 771-82.)、また、米国特許出願公開2004−0029120A1号明細書、カナダ国特許出願2,298,181号明細書及び国際公開0157518パンフレットも参照)であった。非標的分析は、事前知識なしに又は分析前の成分の選択なしに、試料中のできるだけ多くの分子を測定することを含む。したがって、新規代謝産物バイオマーカーを発見する非標的分析の能力は、所定の分子リストを検出する標的方法に対して高い。本発明では、臨床的に診断されたAD個体及び非AD個体の間で異なる血清試料中の代謝産物成分を特定するために、非標的方法を用いる。認知症を有する臨床的に診断されたAD個体と認知症を有する臨床的に診断された非AD個体とで異なる代謝産物成分をCSF試料中で特定するために、同じ技術を用いた。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)認知症又は認知症のリスクを鑑別診断するために前記比較を用いる工程とを含む方法も提供する。
試料分析工程(工程b)は、質量分析計(MS、mass spectrometer)を用いて試料を分
析することを含むことができる。例えば、それらに限定するものではないが、そのような質量分析計は、FTMS型、オービトラップ(orbitrap)型、飛行時間(TOF、time of flight)型又は四重極型でよい。代わりに、質量分析計は、さらなるプレ検出器マスフィルターを備えることができよう。例えば、それらに限定するものではないが、そのような器具は、四重極−FTMS(Q−FTMS、quadrupole-FMS)、四重極−TOF(Q−TOF、quadrupole-TOF)又は三重四重極(TQ、triple quadrupole、若しくはQQQ
)と一般に呼ばれる。さらに、質量分析計は親イオン検出モード(MS)又は、n>=2であるMSnモードで作動させることができた。MSnは、親イオンが衝突誘発性解離(CID、collision induced dissociation)又は他の断片化手法によって断片化して断片イオンを形成し、その後、前記断片の1又は複数が質量分析計によって検出される状況を指す。次に、そのような断片をさらに断片化して、さらなる断片を形成することができる。代わりに、液体若しくはガスクロマトグラフィー系を用いて、又は、直接注入によって、試料を質量分析計に導入することができた。
語学習検査、カリフォルニア言語学習検査、ブシケ選択的想起検査、ボストンネーミング検査、言語機能の臨床評価、ピーボディー画像用語検査、マティス認知症評価スケール、記憶評価スケール、記憶及び学習の検査、記憶及び学習の広範囲評価を用いることもできることを認めよう。
事象関連電位、脳磁気図記録法、多様式画像化は、その認知欠損及びAD病状の原因である構造的/部位的脳領域を測定するものであり、したがって、本発明で開示される代謝産物に関連するであろうことを認めよう。
、又は酢酸エチル若しくはヘキサンなどの有機溶媒などの普通溶媒中での界面活性剤抽出(PHWE、surfactant assisted extraction)が含まれよう。FTMS非標的分析のために代謝産物を抽出するための特に関心のある方法は、無極性代謝産物が有機溶媒に溶解し、極性代謝産物が水性溶媒に溶解する、液/液抽出を実施することである。
化学イオン化(APCI、atmospheric pressure chemical ionization)、気圧光イオン化(APPI、atmospheric pressure photo ionization)、マトリックス援用レーザ脱
離イオン化(MALDI、matrix assisted laser desorption ionization)、表面強化
レーザ脱離イオン化(SELDI、surface enhanced laser desorption ionization)及びそれらの派生物が含まれる。一般的な質量分離及び検出システムには、四重極、四重極イオントラップ、リニアイオントラップ、飛行時間型(TOF)、磁性セクター、イオンサイクロトロン(FTMS)、オービトラップ(Orbitrap)及びそれらの派生物及び組合せが含まれてもよい。他のMSベースのプラットホームに勝るFTMSの利点は、低分解能器具ではその多くが見逃される、わずか1/100ダルトンだけ異なる代謝産物の分離を可能にするその高い分解能力である。
a)前記患者から血清試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)認知症又は認知症のリスクを評価するために前記比較を用いる工程とを含む。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)1又は複数の代謝産物マーカーそれぞれの内部標準代謝産物に対する比率を得る工程と、
d)前記1又は複数の代謝産物マーカーの内部標準代謝産物に対する各比率を1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
e)認知症又は認知症のリスクを鑑別診断するために前記比較を用いる工程とを含む。
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記定量化データを1又は複数の参考試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)前記療法が患者の認知症状態を改善しているかどうかを判断するために前記比較を用いる工程とを含む方法が提供される。
associated with Parkinson's disease. Lancet Neurol, 2003. 2(4): p. 229-37.)。
さらに、ADに対するプラスマロゲン代謝産物の特異性は、リスクを評価するために又は、臨床症状の出現より前の疾患の早期発見のために、その血清中レベルを個体の寿命をとおして時系列で容易に測定することができることを示す。
差別的に発現された代謝産物を、かなりの認知障害が付随する及び付随しない臨床的に診断されたAD、臨床的に診断された非AD及び非認知症対照で特定した。
水抽出物
1.正のESI(分析モード1101)
2.負のESI(分析モード1102)
有機抽出物
3.正のESI(分析モード1201)
4.負のESI(分析モード1202)
5.正のAPCI(分析モード1203)
6.負のAPCI(分析モード1204)
イズを取得し、2メガワードにゼロ充てんした。sinmデータ変換を、フーリエ変換及びマグニチュード計算の前に実施した。各分析からの質量スペクトルを積算し、正確な質量及び各ピークの絶対強度を含むピークリストを作成した。100〜2000m/zの範囲の化合物を分析した。異なるイオン化モード及び極性にわたってデータを比較、要約するために、水素付加体形成を仮定して、検出された全質量ピークをそれらの対応する中性質量に変換した。次に、DISCOVAmetrics(商標)ソフトウェア(Phenomenome Discoveries Inc.社製、Saskatoon、SK、Canada)を用いて、自然発生した二次元の(質量対試料強度)
アレイを作成した。複数ファイルからのデータを積算し、次にこの合併ファイルを処理して固有の質量を求めた。各固有質量の平均を求め、y軸を表した。この値は、統計学的に同等であると決定された、全ての検出された正確な質量の平均を表す。較正標準に対する機器の質量正確度が約1ppmであることを考慮すると、当業者は、これらの平均質量がこの平均質量の±5ppm内に入る個々の質量を含むことができることを認めよう。当初、分析するために選択した各ファイルのためにコラムを作成し、x軸を表した。選択した各ファイルで見られる各質量の強度を、次に、それを表すx,y座標に埋め込んだ。強度値を含まない座標は、空欄にした。アレイに入った後、データをさらに処理、可視化、解釈し、推定される化学的同一性を割り当てた。次に、検出した全ての代謝産物の質量及び強度を得るために、各スペクトルのピークを拾った。全てのモードからのこれらのデータは、次に、1試料につき1つのデータファイルを作成するために合併させた。次に、全136個の試料からのデータを合併、整列させ、各試料がコラムによって表され、各固有の代謝産物が単列によって表される二次元の代謝産物アレイを作成した。所与の代謝産物試料の組合せに対応する細胞で、その試料中の代謝産物の強度が示される。データがこのフォーマットで表される場合、試料群間で差を示す代謝産物を判定した。同じ手法を用いて、11個のCSF試料を二次元の代謝産物アレイに併合させた。
a.バイオマーカー541.3432−減少
b.バイオマーカー569.3687−減少
c.バイオマーカー699.5198−差はない
d.バイオマーカー723.5195−差はない
e.バイオマーカー723.5197−差はない
f.バイオマーカー751.5555−差はない
g.バイオマーカー803.568−減少
h.バイオマーカー886.5582−減少
a.バイオマーカー541.3432−減少
b.バイオマーカー569.3687−減少
c.バイオマーカー699.5198−減少
d.バイオマーカー723.5195−減少
e.バイオマーカー723.5197−減少
f.バイオマーカー751.5555−減少
g.バイオマーカー803.568−減少
h.バイオマーカー886.5582−減少
a.バイオマーカー541.3432−減少
b.バイオマーカー569.3687−差はない
c.バイオマーカー699.5198−減少
d.バイオマーカー723.5195−減少
e.バイオマーカー723.5197−減少
f.バイオマーカー751.5555−減少
g.バイオマーカー803.568−差はない
h.バイオマーカー886.5582−差はない
a.バイオマーカー541.3432−差はない
b.バイオマーカー569.3687−差はない
c.バイオマーカー699.5198−減少
d.バイオマーカー723.5195−減少
e.バイオマーカー723.5197−減少
f.バイオマーカー751.5555−減少
g.バイオマーカー803.568−差はない
h.バイオマーカー886.5582−差はない
と記載することができる。
した。群間で最大の分離を生じさせることができた4個の代謝産物は、565.3394、569.369、801.555、857.6186であった。これらの代謝産物は、表8でアスタリスクによって示され、MMSEでの認知障害と関連する4代謝産物バイオマーカーパネルを表す。代謝産物の第2のセットが認知障害と関連するという事実は、ADAS−cogが特異的に測定しない他の1つ又はいくつかの認知状態に対してMMSEが特異的でなければならないことを示唆する。
a.バイオマーカー207.0822−増加
b.バイオマーカー275.8712−減少
c.バイオマーカー371.7311−減少
d.バイオマーカー373.728−減少
e.バイオマーカー432.1532−増加
f.バイオマーカー485.5603−減少
g. バイオマーカー487.6482−減少
h.バイオマーカー562.46−増加
i.バイオマーカー622.2539−増加
j.バイオマーカー640.2637−増加
k.バイオマーカー730.6493−増加
l.バイオマーカー742.2972−増加
A.血清バイオマーカー
用いてLC−MSによって分析した。
は飛行時間型(TOF)であり、蓄積時間1.0000秒、質量範囲50〜1500Da、及び継続時間70分であった。源パラメータは以下の通りであった。イオン源ガス1(GS1、gas 1)55;イオン源ガス2(GS2、gas 2)90;カーテンガス(CUR、Curtain gas)40;ネブライザー流(NC、Nebulizer Current)0;温度450℃;デクラスタリングポテンシャル(DP、Declustering Potential)−55;フォーカシングポテンシャル(FP、Focusing Potential)−265;デクラスタリングポテンシャル2(DP2)−15。MS/MSモードでは、スキャン型は生成イオンであり、蓄積時間1.0000秒、スキャン範囲50〜1000Da、継続時間70分であった。全ての源パラメータは上と同じであるが、衝突エネルギー(CE、collision energy)は−50Vであり、衝突ガス(CAD、collision gas、窒素)は5psiであった。
分析計を用いてLC−MSによって再分析する。
代謝産物の構造解明のために用いることができる特性には、正確な質量及び分子式の決定、極性、酸/塩基性質、NMRスペクトル並びにMS/MS又はMSnスペクトルが含まれる。これらのデータ、特にMS/MSスペクトルは、特定の代謝産物のフィンガープリントとして用いることができ、完全な構造が決定されているかどうかに関係なく、特定の代謝産物の特異識別子である。
謝産物マーカーそれぞれについて得られた滞留時間及び検出質量を記載する。6個のバイオマーカー全ての滞留時間は、これらのHPLC条件下で約29〜42分である。
した。
spec、並びに異核多重量子相関(HMQC、heteronuclear multiple quantum correlation)及び異核多重結合相関(HMBC、heteronuclear multiple bond correlation)のような2次元NMR技術が、バイオマーカーの構造解明研究のために用いられる。
AD病状に特異的な代謝産物マーカーはエタノールアミンプラスマロゲン骨格を有するという事実に基づいて、他の血清プラスマロゲンがADの指標となることができるかどうかについて、さらに調査した。血清中のエタノールアミンリン脂質のこの特性評価は、質量分析検出器と組み合わせたクロマトグラフィー法を用いて実施した。
AD認知症及び非AD認知症状態の鑑別診断のための、ハイスループット方法を確立した。
産物及び1つの内部標準の1つの親/娘移行の多重反応監視(MRM、multiple reaction monitoring)スキャンモードに基づいた。各移行は、70msの間スキャンし、総周期時間は2.475秒であった。アイソクラチックなEtOAcの10%メタノール溶液溶出を、360μl/分の流速で1分間実施した。源パラメータは以下の通りに設定した。CUR:10.0、CAD:8、NC:−4.0、TEM:400、GS1:30、GS2:50、インターフェースヒーターはオンにした。化合物パラメータは、以下の通りに設定した。DP:−120.0、EP:−10、NC:−4.0、CE:−40、CXP:−15。図33は、一定濃度の内部標準(24〜13C)−コール酸を維持しながら正常な血清試料を希釈することによって生成したEtnPl16:0/22:6のための、この方法の代表的な標準曲線を例示する。
様々なレベルの認知症を有する40〜95歳の752人の対象におけるエタノールアミンリン脂質の血清レベルに及ぼす加齢及び認知症程度の影響を調査した。対象コホートに関する臨床データを、表19に示す。
4を含むEtnPl及び22:6を含むEtnPlのレベルは低いが、灰白質は有意により高いレベルの20:4を含むEtnPl及び22:6を含むEtnPlを含む(Cummings, J.L., Kaufer, D. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer's disease: the cholinergic hypothesis revisited. Neurology, 1996. 47(4): p. 876-83.)。女性においては、認知症の進行は白質(18:2)及び灰白質(20:4)のEtnPlに同等に影響を及ぼすようであるが、男性においては、主に灰白質(22:6)EtnPlがより大きな影
響を受けるようである。
白質及び灰白質特異EtnPlスコアリングシステムを開発し、それによって、各対象の各EtnPlをそれらのそれぞれの性特異認知正常平均に標準化し、log2変換し、平均を中心にした。各対象の白質スコアを、そのようなプラスメニル16:0/18:1(M15)、16:0/18:2(M16)、18:0/18:1(M20)及び18:0/18:2(M21)EtnPlの最低値とし、彼らの灰白質スコアを、プラスメニル16:0/20:4(M17)、16:0/22:6(M19)、18:0/20:4(M22)及び18:0/22:6(M24)EtnPlの最低値とした。
認知症程度の影響は、68人の認知的に確認された非認知症の対象(MMSE≧28)及び、現時点でAD(ADAS−cogが6〜70、MMSEが0〜26)と診断された256人の対象が含まれた、56〜95歳の324人(女性176人、男性148人)の対象で判定した。AD病状の影響は、20人の死後確認されたAD及び19人の対照対象から収集した血清試料を用いて判定した(表19)。対象を、彼らのMMSEスコア[≧28=認知的に正常]又は彼らのADAS−cogスコア[5〜19=低い認知障害、20〜39=中程度、40〜70=重度]に基づいて、4つの認知症重症度コホートの1つに分類した。
EtnPl 16:0/22:6(M19)対PtdEt 16:0/18:0の比率(M01)(DHA−EtnPl)は、最も強い全体的な性別非依存性の認知症影響を示したので(表38、41)、以降の全ての人口分布及び比較のために用いた。この比率を用いた重要な比較の概要を、表52に記載する。次に、この比率をlog(2)変換し、認知障害が進行する各コホートの集団ヒストグラムを作成するために用いた(図35)。カットオフ値は、Bennett et al(非特許文献35)の知見に基づいて選択した(すなわ
ち、CN群の約30%がADとして検出されること)(図35、点線)。このカットオフを用いて、軽度、中程度及び重度の認知症の対象のそれぞれ63%、79%及び83%が、その後ADとして分類された。
特許文献35〜37)の結果を併合し、Aβは各集団で正規分布すると仮定して、認知症及び非認知症の集団におけるAβ病状の理論上の人口分布を生成した(図36A)。これらの研究から、臨床的に診断されたAD対象のわずか71%(140人/198人)が死亡時にAD病状を有し、認知正常対象の32%(87人/268人)が死亡時にADの神経病理学的基準を満たすことが報告された。我々の認知検査した対象の全てからのデータを合わせた場合、彼らの血清EtnPlレベルに基づき、非認知症集団の32%(22人/68人)及び認知症集団の75%(192人/256人)がAD陽性と分類された(図36B)。この比較は、観察された22:6含有EtnPl減少の分布が、認知症及び非認知症の対象でのAD病状の理論的分布に完全に合致することを明らかにした。
臨床的に診断されたAD集団においてEtnPlの減少及び認知症の増加の間に相関が存在するかどうかを調査するために、各認知症コホートの22:6含有EtnPlの平均レベル(CNに標準化したもの)及びこれら3つのコホートのそれぞれの平均ADAS−cogスコアを用いて、線形回帰分析を実施した(図37)。3つの認知症コホートの22:6含有EtnPlの平均レベル及び平均ADAS−cogスコアの間に、非常に高い
相関が観察された(r2=0.99)。しかし、この線形の減少は、CN群へ外挿されなかった(X対CN)。1年に7.5ADAS−cog単位のADの臨床的進行を仮定すると、この外挿により、22:6含有EtnPlレベルは、臨床認知障害(ADAS−cog=15)が明白になる約7年前に低下し始めると予測される。
上記予測を実験的に検証することができるかどうかを調査するために、認知状態が未知であるが現時点で認知症と診断されていない209人の対象(男性110人、女性99人、表19)の血清中22:6含有EtnPlレベルを測定し、臨床AD及びCNコホート
と比較した(図38)。この分析の結果から、50〜59歳のコホートに対して60〜69歳のコホートでの、血清中22:6含有EtnPlの有意な減少が明らかになった(図38A)。CN群は平均して13歳年長であったが、CN群に対しても、このコホートは有意に低いレベルを有していた。面白いことに、70〜95歳のコホートは、50〜59歳のコホート及びCNコホートから有意に異なることはなかったが、SDATコホートよりも有意に高いレベルを有した。
図38Bで示す各年齢群での血清DHA−EtnPlの分布も、検討した。年齢及び認知症状態によって区別した5群(3年齢群、CN及びAD)の人口分布は、3つの異なる集団(P1〜P3、図38B)の存在を明らかにする。これらの集団は、下記の通り指定した。P1−AD病状を有し、残りの余力のない対象;P3−AD病状がほとんど又は全くない対象;P2−P3からP1に移行する対象。これらのP2対象は、AD病状を有し、多少のレベルの残存余力を有すると仮定される。
1:1(43%対46%)の中間比に、確認された認知症ADコホートでの0.6:1(
25%対40%)に変化する。
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a.バイオマーカー207.0822−増加
b.バイオマーカー275.8712−減少
c.バイオマーカー371.7311−減少
d.バイオマーカー373.728−減少
e.バイオマーカー432.1532−増加
f.バイオマーカー485.6503−減少
g.バイオマーカー487.6482−減少
h.バイオマーカー562.46−増加
i.バイオマーカー622.2539−増加
j.バイオマーカー640.2637−増加
k.バイオマーカー730.6493−増加
l.バイオマーカー742.2972−増加
Claims (67)
- 患者のアルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病のリスク又は認知症のリスクを診断するための方法であって、
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを1又は複数の標準試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病のリスク又は認知症のリスクを診断するために、前記比較を用いる工程と
を含み、1又は複数の代謝産物マーカーが表1〜8、10〜13又は18に正確な質量で記載される代謝産物から選択される方法。 - 定量化データがフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴、飛行時間型、オービトラップ、四重極若しくは三重四重極質量分析計を用いて得られる、請求項1に記載の方法。
- 質量分析計にはクロマトグラフィーシステムが装着される、請求項2に記載の方法。
- 1又は複数の標準試料が、
a)非認知症対照個体から得た1又は複数の標準試料、
b)認知症対象から得た1又は複数の標準試料、
c)アルツハイマー病を有すると病理診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
d)アルツハイマー病を有すると臨床的に診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
e)ADAS−cogで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、
f)MMSEで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、或いは
g)上のa)〜f)の任意の組合せ
である、請求項1に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病(AD)の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表1〜4、6又は10に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項1に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)699.5198、b)723.5195、c)723.5197及びd)751.5555であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はADの存在又はリスクを示す、請求項5に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図4Cで示すEIC及び図8で示すMS/MSスペクトル、
b)図4Dで示すEIC及び図9で示すMS/MSスペクトル、及び
c)図4Eで示すEIC及び図10で示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項6に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C39H74NO7P、b)C41H74NO7P及びd)C43H78NO7Pで特徴付けられる、請求項6に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図17に示す構造、
b)図18に示す構造、及び
c)図19に示す構造
で特徴付けられる、請求項6に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病評価スコア(ADAS−cog)で測定される認知障害を診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表2〜7、11に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項1に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)541.3432、b)569.3687、c)803.568、d)886.5582であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はADAS−cogによる認知障害を示す、請求項10に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図4Aに示す抽出イオンクロマトグラム(EIC)及び図6に示すMS/MSスペクトル、
b)図4Bに示すEIC及び図7に示すMS/MSスペクトル、並びに
c)図4Fに示すEIC及び図11に示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項11に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C25H51NO9、b)C27H55NO9P及びc)C43H81NO10Pで特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図12に示す構造、
b)図13に示す構造、及び
c)図14に示す構造
で特徴付けられる、請求項11に記載の方法。 - (a)フォルスタインのミニ精神状態試験(MMSE)に関して認知障害のレベルを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表2〜6、8、12に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項1に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が565.3394、569.369、801.555、857.6186であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はMMSEによる認知障害を示す、請求項15に記載の方法。
- (a)アルツハイマー病の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が脳脊髄液(CSF)試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表13に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項1に記載の方法。 - 最適な診断に必要とされる1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、207.0822、275.8712、371.7311、373.728、432.1532、485.5603、487.6482、562.46、622.2539、640.2637、730.6493、742.2972であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、請求項17に記載の方法。
- 代謝産物マーカー207.0822、432.1532、562.46、622.2539、640.2637、730.6493及び742.2972がAD認知症患者で増加し、代謝産物マーカー275.8712、371.7311、373.728、485.5603及び487.6482がAD認知症患者で減少する、請求項18に記載の方法。
- (a)アルツハイマー病又は認知症の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表18に正確な質量で記載される代謝産物又はそれらの組合せから選択される、
請求項1に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)701.53591、b)699.52026、c)723.52026、d)747.52026、e)729.56721、f)727.55156、g)779.58286及びh)775.55156であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、a)〜h)のレベルの減少が重度の認知障害を伴うAD認知症を示す、請求項20に記載の方法。
- 代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図21に示すMS/MSスペクトル、
b)図22に示すMS/MSスペクトル、
c)図23に示すMS/MSスペクトル、
d)図24に示すMS/MSスペクトル、
e)図25に示すMS/MSスペクトル、
f)図26に示すMS/MSスペクトル、
g)図27に示すMS/MSスペクトル、及び
h)図28に示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項21に記載の方法。 - 代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C39H76NO7P、b)C39H74NO7P、c)C41H74NO7P、d)C43H74NO7P、e)C41H80NO7P、f)C41H78NO7P、g)C45H82NO7P及びh)C45H78NO7Pで特徴付けられる、請求項21に記載の方法。
- 代謝産物が、さらに、それぞれ構造
で特徴付けられる、請求項21に記載の方法。 - 患者のアルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病のリスク又は認知症のリスクを診断するための方法であって、
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)1又は複数の代謝産物マーカーそれぞれの内部対照代謝産物に対する比率を得る工程と、
d)前記1又は複数の代謝産物マーカーの内部対照代謝産物に対する各比率と、1又は複数の標準試料から得た対応するデータとを比較する工程と、
e)アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病のリスク又は認知症のリスクを診断するために前記比較を用いる工程と
を含み、1又は複数の代謝産物マーカーが表1〜8、10〜13又は18に正確な質量で記載される代謝産物から選択される方法。 - 定量化データが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴、飛行時間型、オービトラップ、四重極又は三重四重極質量分析計を用いて得られる、請求項25に記載の方法。
- 質量分析計にはクロマトグラフィーシステムが装着される、請求項26に記載の方法。
- 1又は複数の標準試料が、
a)非認知症対照個体から得た1又は複数の標準試料、
b)認知症対象から得た1又は複数の標準試料、
c)アルツハイマー病を有すると病理診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
d)アルツハイマー病を有すると臨床的に診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
e)ADAS−cogで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、
f)MMSEで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、或いは
g)上のa)〜f)の任意の組合せ
である、請求項25に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病(AD)の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表1〜4、6又は10に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項25に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)699.5198、b)723.5195、c)723.5197及びd)751.5555であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はADの存在又はリスクを示す、請求項29に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図4Cに示すEIC及び図8に示すMS/MSスペクトル、
b)図4Dに示すEIC及び図9に示すMS/MSスペクトル、並びに
d)図4Eに示すEIC及び図10に示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項30に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C39H74NO7P、b)C41H74NO7P及びd)C43H78NO7Pで特徴付けられる、請求項30に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図17に示す構造、
b)図18に示す構造、及び
d)図19に示す構造
で特徴付けられる、請求項30に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病評価スコア(ADAS−cog)で測定される認知障害のレベルを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表2〜7、11に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項25に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)541.3432、b)569.3687、c)803.568、d)886.5582であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はADAS−cogによる認知障害を示す、請求項34に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図4Aで示す抽出イオンクロマトグラム(EIC)及び図6で示すMS/MSスペクトル、
b)図4Bで示すEIC及び図7で示すMS/MSスペクトル、及び
c)図4Fで示すEIC及び図11で示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項35に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C25H51NO9P、b)C27H55NO9P及びc)C43H81NO10Pで特徴付けられる、請求項35に記載の方法。
- 1又は複数の代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図12に示す構造、
b)図13に示す構造、及び
c)図14に示す構造
で特徴付けられる、請求項35に記載の方法。 - (a)フォルスタインのミニ精神状態試験(MMSE)によって測定される認知障害のレベルを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表2〜6、8、12に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項25に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が565.3394、569.369、801.555、857.6186であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、患者試料中の前記代謝産物マーカーの減少はMMSEによる認知障害を示す、請求項39に記載の方法。
- (a)アルツハイマー病の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が脳脊髄液(CSF)試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表13に正確な質量で記載される代謝産物から選択される、
請求項25に記載の方法。 - 最適な診断に必要とされる1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、207.0822、275.8712、371.7311、373.728、432.1532、485.5603、487.6482、562.46、622.2539、640.2637、730.6493、742.2972であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、請求項41に記載の方法。
- 代謝産物マーカー207.0822、432.1532、562.46、622.2539、640.2637、730.6493及び742.2972がAD認知症患者で増加し、代謝産物マーカー275.8712、371.7311、373.728、485.5603及び487.6482がAD認知症患者で減少する、請求項42に記載の方法。
- (a)アルツハイマー病又は認知症の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、表18に正確な質量で記載される代謝産物又はそれらの組合せから選択される、
請求項25に記載の方法。 - 1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、a)701.53591、b)699.52026、c)723.52026、d)747.52026、e)729.56721、f)727.55156、g)779.58286及びh)775.55156であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含み、a)〜h)のレベルの減少がアルツハイマー病又は認知症のリスクの存在を示す、請求項44に記載の方法。
- 代謝産物が、さらに、それぞれ
a)図21に示すMS/MSスペクトル、
b)図22に示すMS/MSスペクトル、
c)図23に示すMS/MSスペクトル、
d)図24に示すMS/MSスペクトル、
e)図25に示すMS/MSスペクトル、
f)図26に示すMS/MSスペクトル、
g)図27に示すMS/MSスペクトル、及び
h)図28に示すMS/MSスペクトル
で特徴付けられる、請求項45に記載の方法。 - 代謝産物が、さらに、それぞれ分子式a)C39H76NO7P、b)C39H74NO7P、c)C41H74NO7P、d)C43H74NO7P、e)C41H80NO7P、f)C41H78NO7P、g)C45H82NO7P及びh)C45H78NO7Pで特徴付けられる、請求項45に記載の方法。
- 代謝産物が、さらに、それぞれ構造
で特徴付けられる、請求項45に記載の方法。 - アルツハイマー病状、認知症、認知障害又はそれらの組合せを診断するための1又は複数の代謝産物マーカーを特定する方法であって、
臨床的に診断されたアルツハイマー病、臨床的に診断された認知症、病理診断されたアルツハイマー病、臨床的に診断された認知障害又はそれらの任意の組合せを有する1人又は複数の患者からの、複数の代謝産物を含む1又は複数の試料を、高分解能質量分析計に導入する工程と、
代謝産物の定量化データを取得する工程と、
前記定量化データのデータベースを構築する工程と、
試料からの特定及び定量化データと、標準試料からの試料から取得した対応するデータとを比較する工程と、
同試料と前記標準試料との間で異なる1又は複数の代謝産物マーカーを特定する工程とを含み、代謝産物マーカーが表1〜8、10〜13及び18に記載の代謝産物又はそれらの任意の組合せから選択される方法。 - 最適な診断のために必要とされる最小限の数の代謝産物マーカーを選択する工程をさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 高分解能質量分析計がフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計(FTMS)である、請求項49に記載の方法。
- 患者のアルツハイマー病、認知症又は認知障害を治療するための療法の効力を評価する方法であって、
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)前記定量化データを1又は複数の標準試料から得た対応するデータと比較する工程と、
d)前記療法が患者の生化学的状態を改善しているかどうかを判断するために前記比較を用いる工程と
を含み、1又は複数の代謝産物マーカーが表1〜8、10〜13又は18に正確な質量で記載される代謝産物から選択される方法。 - 定量化データが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴、飛行時間型、オービトラップ、四重極又は三重四重極質量分析計を用いて得られる、請求項52に記載の方法。
- 質量分析計にはクロマトグラフィーシステムが装着される、請求項53に記載の方法。
- 1又は複数の標準試料が、
a)非認知症対照個体から得た1又は複数の標準試料、
b)認知症対象から得た1又は複数の標準試料、
c)アルツハイマー病を有すると病理診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
d)アルツハイマー病を有すると臨床的に診断された対象から得た1又は複数の標準試料、
e)ADAS−cogで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、
f)MMSEで測定された認知障害の患者から得た1又は複数の標準試料、或いは
g)上のa)〜f)の任意の組合せ
である、請求項52に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病(AD)の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、699.5198、723.5195、723.5197及び751.5555であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項52に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病評価スコア(ADAS−cog)で測定される認知障害のレベルに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、541.3432、569.3687、803.568、886.5582であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項52に記載の方法。 - (a)フォルスタインのミニ精神状態試験(MMSE)で測定される認知障害のレベルに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が565.3394、569.369、801.555、857.6186であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項52に記載の方法。 - (a)認知症の存在又はそのリスクに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、701.53591、699.52026、723.52026、747.52026、729.56721、727.55156、779.58286及び775.55156であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項52に記載の方法。 - 患者の認知症を治療するための療法の効力を評価する方法であって、
a)前記患者から試料を得る工程と、
b)1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得るために前記試料を分析する工程と、
c)1又は複数の代謝産物マーカーそれぞれの内部対照代謝産物に対する比率を得る工程と、
d)前記1又は複数の代謝産物マーカーの内部対照代謝産物に対する各比率と、1又は複数の標準試料から得た対応するデータとを比較する工程と、
e)前記療法が患者の認知症状態を改善しているかどうかを判断するために前記比較を用いる工程と
を含み、1又は複数の代謝産物マーカーが表1〜8、10〜13又は18に正確な質量で記載される代謝産物から選択される方法。 - 定量化データが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴、飛行時間型、オービトラップ、四重極又は三重四重極質量分析計を用いて得られる、請求項60に記載の方法。
- 質量分析計にはクロマトグラフィーシステムが装着される、請求項61に記載の方法。
- 1又は複数の標準試料が、
a)非認知症対照個体から得た複数の試料、
b)臨床的に診断されたAD患者、c)ADAS−cogで測定される認知障害の患者、MMSEで測定される認知障害の患者から得た複数の試料、又はそれらの組合せ、
患者から得た1又は複数の治療前基準試料、或いは
d)それらの任意の組合せ
である、請求項60に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病(AD)の存在又はそのリスクを診断し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、699.5198、723.5195、723.5197及び751.5555であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項60に記載の方法。 - (a)アルツハイマー病評価スコア(ADAS−cog)で測定される認知障害のレベルに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、541.3432、569.3687、803.568、886.5582であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項60に記載の方法。 - (a)フォルスタインのミニ精神状態試験(MMSE)で測定される認知障害のレベルに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が565.3394、569.369、801.555、857.6186であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項60に記載の方法。 - (a)認知症の存在又はそのリスクに関して認知症を治療する療法の効力を評価し、
(b)試料及び標準試料が血清試料であり、
(c)1又は複数の代謝産物マーカーが、ダルトン単位で測定した正確な質量が、701.53591、699.52026、723.52026、747.52026、729.56721、727.55156、779.58286及び775.55156であるか又はそれらと実質的に同等である代謝産物を含む、
請求項60に記載の方法。
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