CN101395163A - 诊断痴呆和其它神经病症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法。该方法包括从患者获得样品；分析样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。该方法还可以帮助评估患者中的痴呆或痴呆风险。本发明还涉及在本发明方法中有用的代谢物标记和化合物。

Description

诊断痴呆和其它神经病症的方法

技术领域

本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及用于诊断痴呆和其它神经病症的方法。

发明背景

老化的大脑的最严重后果是痴呆，其在精神病症的诊断和统计手册，第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders，DSM-IV)中定义为“多种认知缺陷的发展，其包括记忆力损害和下列认知障碍中的至少一种：失语症，运用不能，认识不能，或执行官能中的障碍。所述认知损伤必须足够严重到引起职业或社会机能中的损害，并且必须代表来自先前更高机能水平的下降。”[1]

在我们的社会内老年人的人数急速增加，并且因而，痴呆正成为主要的健康问题。在1991年，加拿大健康和老化研究估计年龄在65岁以上的人口中有25％患有某种形式的痴呆。该研究还估计到2011年和2031年在加拿大患有痴呆活着的人数将分别加倍和增至三倍[2]。

痴呆的临床表现可以由下列各项导致：神经变性(例如，阿尔茨海默病[AD]，具有雷维小体的痴呆[DLB]和额颞叶痴呆[FTLD])，脉管(例如，多梗死性痴呆)或缺氧事件(例如，心搏停止)，脑部外伤(例如，拳击手痴呆(dementia pugilistica)[拳击手的痴呆])，或暴露于感染(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布病)或毒性试剂(例如，醇诱导的痴呆)[3]。

AD是痴呆的最常见的起因，其次是脉管性痴呆(VaD)，DLB和FTLD[4]。各种类型的痴呆的鉴别诊断不是直接的，并且典型地是基于其它病症的排除[5]。例如，测量血液化学值以确定维生素B12缺乏、贫血、感染、性病或甲状腺病症是否可能是痴呆症状的可能的原因。可以利用各种神经成像技术，诸如磁共振成像或计算机的断层显象扫描，以确定所述症状是否可能是由于肿瘤、感染或脉管事件的存在[4]。

如果痴呆症状不能被另一种病症解释，那么基于临床症状(例如，跌倒的频率、快速发作、视觉或听觉幻觉的存在等)排他性地做出AD、DLB或FTLD的诊断。直到在尸体解剖过程中进行大脑的组织病理学评价才能获得确定的诊断[5-7]。关于AD在超过85岁的人中的流行的预期研究表明多于一半的具有AD神经病理学标准的个体是非精神病的或被不正确地诊断为患有VaD。此外，基于临床特征诊断为患有AD的那些个体中有35％被不正确地诊断，原因在于神经病理学评价不支持所述诊断[8]。由于不同痴呆的临床症状通常重叠，并且取决于有关的信息是否为临床医师所知，错误诊断的程度是可以理解的。

不同类型的痴呆是基于特异性的神经病理学特征。AD的确定诊断依赖于两种类型的神经蛋白的沉积：以神经元内神经原纤维缠结(NFTs)形式的tau和细胞外β-淀粉状蛋白的累积，以形成老年斑(SPs)。Tau对于通过结合并且促进小管的聚合而在神经元轴突中形成微管是重要的。在AD中，tau变成超磷酸化的，由此破坏其主要功能。Tau累积，并且在轴突内形成缠结。神经元不再有功能并且死亡。Tau蛋白被释放到细胞外空间，在那里可以在脑脊液(CSF)中检测到它[9]。然而，SPs的形成，是由于来自淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的40和42个残基蛋白β-淀粉状蛋白的累积[10]。β-淀粉状蛋白的形成和分泌受动态平衡的紧密调节，但是在AD中发生了某事，其破坏动态平衡，导致所述蛋白在脑部的累积，并且破坏在其邻近范围内的神经元[11-12]。在CSF中增加量的tau和β-淀粉状蛋白的缺乏已经被提议作为AD的可能的诊断标记，但是结果尚未一致。问题可能是由于在正常的老化过程中在数目上增加的NFTs和SPs的存在而导致[13]。为了使NFTs和SPs成为AD的诊断，它们必须一起位于脑的特定区域(新大脑皮质和脑边缘区域)[12]。在患有轻度认知损伤(MCI)的个体中和在27％的超过75岁的非精神病个体中，不具有NFTs的SPs存在于相同的区域[13]。

DLB的诊断是基于在脑干和皮质神经元内叫作α-突触核蛋白的蛋白沉积物的存在，所述α-突触核蛋白称为雷维小体[6]。这种认知缺陷与脑内雷维小体的量相对应。

FTLD不以特异的神经病理学特征为特征。典型地，额/颞皮质的区域具有神经元损失、海绵状变化(微空泡形成)和严重的星形细胞神经胶质增生。FTLD中的临床症状取决于在哪里发现病理而不是病理的类型[7]。

目前，各种神经心理测试用来辅助诊断痴呆。例如，阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-认知子集用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复制几何图形的能力和对当前的时间和地点的定位。Folstein的简易精神状态检查(Folstein’s Mini-Mental State Exam，MMSE)，其也测量认知损伤，是定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。尽管这些测试可以指示个体中的认知损伤的水平，但是它们没有给出痴呆是否可以由AD或由非AD痴呆引起的指征。

一般而言，在所述任何痴呆中的任何症状明显时，发生不可逆的神经元损失[14]。MCI表征为是具有正常认知功能的记忆力的显著损害[15]。由于大比例的患有MCI的个体后来被诊断患有AD、DLB或FTLD，并且所有患有充分发展的痴呆的个体最初表现出与MCI相似的轻度的痴呆症状，所以MCI被认为是在正常老化和一些类型的痴呆之间的过渡阶段[16]。

存在客观区分各种类型的痴呆彼此之间的需求。优选地，这样的方法将是特异性的、准确的和有效的。无疑地，对于在尸体解剖之前的痴呆的鉴别诊断存在紧迫的需求。

可以在临床症状之前检测神经病理学变化的生物标记将是有巨大价值的。在1999年关于在AD的生物标记中将预测到什么达成一致的同意[17]：

1.检测神经病理学的基本特征

2.对于检测AD>80％的诊断灵敏性

3.对于区分其它痴呆>80％的特异性

4.可靠性

5.重现性

6.非侵入性

7.操作简单

8.廉价的

在人血清中鉴定AD-特异性的生物标记将是极其有用的，由于它将是非侵入性的，并且可以用来在临床症状表现之前检测AD病理学的存在，并且区分可能具有不同形式痴呆但是具有相似临床症状的那些患者。

发明概述

本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及用于诊断痴呆和其它神经病症的方法。

本发明提供鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤、或它们的组合的代谢标记的方法，所述方法包括下列步骤：

将来自患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆、显著认知损伤或它们的组合的一名或多于一名的患者的一份或多于一份的样品引入到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，

获得关于所述代谢物的定量数据；

创建所述定量数据的数据库；

将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相应数据进行比较；

鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢物标记，

其中所述代谢物标记选自在表1-7，10-13和18中列出的代谢物，或其任意组合。所述方法可以进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量的代谢物标记。在非限制性实例中，所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FTMS)。

本发明还提供选自由表7-13中列出的代谢物组成的组的新的化合物。The 15.所述代谢物可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。

在本发明的一个实施方案中，所述化合物可以选自由这样的代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，和857.6186。具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568，还可以分别表征为：

a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的MS/MS光谱；

b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；

c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；

d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；

e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；

和

f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。

上述化合物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C₂₅H₅₁NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₃₉H₇₄NO₇P，d)C₄₁H₇₄NO₇P，e)C₄₃H₇₈NO₇P，和f)C₄₃H₈₁NO₁₀P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。

所述化合物还可以选自由这样的代谢物组成的组，所述代谢物具有或者基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)567.3547，b)565.3394，c)805.5832，d)827.57，e)829.5856，f)831.5997，和g)853.5854。这些化合物可以进一步分别表征为下列分子式：a)C₂₇H₅₅NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₄₃H₈₃NO₁₀P，d)C₄₅H₈₁NO₁₀P，e)C₄₅H₈₃NO₁₀P，f)C₄₅H₈₅NO₁₀P，和g)C₄₇H₈₃NO₁₀P；和/或分别表征为下列附图中所示的结构：a)图15A；b)图15B；c)图15C；d)图15D；e)图15E；f)图15F；和g)图15G。

所述化合物可以进一步选自由具有或基本上等于在表18中所列出的那些的精确质量的代谢物M05-M24组成的组。在这些化合物中，具有或者基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，可以进一步分别表征为在下列附图中所示的MS/MS光谱：a)图21；b)图22；c)图23；d)图24；e)图25；f)图26；g)图27；和h)图28。

上述化合物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P，和/或分别表征为下述结构：

和

所述新化合物还可以选自由在表30中列出的代谢物组成的组。在这些化合物中，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物是特别感兴趣的：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972。

一种或多于一种的本发明的化合物可以用于痴呆的鉴别诊断。

在另一个实施方案中，本发明提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患痴呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。

所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品是从非痴呆(demented)对照个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤的患者获得的第四参照样品。

在上述方法的一个备选方案中，所述样品和所述参照样品是血清样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中所列出的代谢物，或其组合。这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。

对于最佳诊断所需要的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，以及它们的任何组合。在这些代谢物中，精确质量为699.5198，723.5195，723.5197，和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，并且特异性地在患有AD痴呆的患者中减少；并且精确质量为541.3432，569.3687，803.568，和886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱代谢物，并且在患有关于ADAS-cog的认知损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重性与减少的程度相关。

所述一种或多于一种的代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568。这些代谢物可以进一步分别表征为：

a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的MS/MS光谱；

b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；

c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；

d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；

e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；

和

f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C₂₅H₅₁NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₃₉H₇₄NO₇P，d)C₄₁H₇₄NO₇P，e)C₄₃H₇₈NO₇P，和f)C₄₃H₈₁NO₁₀P；和/或分别表征为在下列附图中所示的结构：a)图12；b)图13；c)图17；d)图18；e)图19；和f)图14。

在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品可以是脑脊液(CSF)样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是最佳诊断所需要的代谢物标记，其可以包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972，以及它们的任何组合。在这些代谢物标记中，代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972在患有AD痴呆的患者中增加；并且代谢物标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603，和487.6482在患有AD痴呆的患者中减少。

在上述方法的另一个备选方案中，所述样品和参照样品是血清样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表18中列出的那些的精确质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物标记中，特别感兴趣的所述一种或多于一种的代谢物标记可以包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，并且其中在a)到h)水平中的减少表征具有严重的认知损伤的AD痴呆。

上文列出的代谢物可以进一步分别表征为在下列附图中所示的MS/MS光谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27，和h)图28。所述代谢物还可以进一步分别表征为下述分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P，和/或分别表征为下述结构：

和

在本发明的另一个方面，提供评估患者中的痴呆或患痴呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得血清样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

d)利用所述比较评估痴呆或患痴呆的危险。

所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从患有通过ADAS-cog测量的认知损伤的患者获得的第二参照样品，和/或从患有通过MMSE测量的认知损伤的患者获得的第三参照样品。

在上述方法中的所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自在表10-12中列出的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是这样的一种或多于一种的代谢物标记，其选自由具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物组成的组：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186，以及它们的任何组合。在这些代谢物标记中，在患者样品中对于代谢物标记699.5198，723.5195，723.5197，和751.555的减少指征AD病理学；在患者样品中对于代谢物标记541.3432，569.3687，803.568，和886.5582的减少指征关于ADAS-cog的认知损伤；并且在患者样品中对于代谢物标记565.3394，569.369，801.555，和857.6186的减少指征关于MMSE的认知损伤。

在本发明的另一个实施方案中，提供用于鉴别诊断患者中的痴呆或患痴呆的危险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢物的比例；

d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。

所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照个体获得的第一参照样品。所述一种或多于一种的参照样品还可以包括从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；和/或从患有显著的认知损伤的患者获得的第四参照样品。

在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自具有或基本等于在表18中所列出那些的精确质量的代谢物M05到M24。特别感兴趣的是所述一种或多于一种的代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，并且所述内部对照代谢物包括具有或基本上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的代谢物。当使用这些代谢物和内部对照代谢物时，代谢物与所述内部对照代谢物比例的减少指征具有严重认知损伤的AD痴呆。

上述代谢物可以进一步分别表征为如在下列附图中所示的MS/MS光谱：a)图21，b)图22，c)图23，d)图24，e)图25，f)图26，g)图27，和h)图28。这些代谢物还可以进一步分别表征为下列分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P，并且所述内部对照代谢物可以表征为分子式C₃₉H₇₈NO₈P；和/或分别表征为下述结构：

和

并且所述内部对照代谢物可以进一步表征为下述结构：

在本发明的另一个实施方案中，提供评价用于治疗患者中痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)将所述定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

d)利用所述比较确定所述治疗是否改善了患者的痴呆状态。

所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。

在上述方法的一个方面中，所述样品和参照样品是血清样品，所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表1-7中列出的代谢物，或它们的组合。对于最佳诊断所需要的这些代谢物标记可以选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱-相关的化合物，乙醇胺缩醛磷脂，内源脂肪酸，必需脂肪酸，脂质氧化副产物，所述代谢物种类的代谢物衍生物，和可以以任何方式有助于所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢的任何代谢物。特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。

在另一方面，所述样品和参照样品是脑脊液(CSF)样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表13中所列出的代谢物，或它们的组合。特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。

在第三方面，所述样品和参照样品是血清样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记可以选自具有或基本上等于在表18中列出那些的精确质量的代谢物M05-M24。在这些代谢物中，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，可以是特别感兴趣的。

本发明还提供评价用于治疗患者中的痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢物的比例；

d)将所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

e)利用所述比较确定所述治疗是否改善了所述患者的痴呆状态。

所述分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品，或者备选地，当所述方法是高通量的方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

在上述方法中，所述一种或多于一种的参照样品可以是从非痴呆对照个体获得的多种样品；从临床诊断的AD患者获得的多种样品；从所述患者获得的一种或多于一种的治疗前的基线样品；或它们的任何组合。

在上述方法中，所述样品和所述参照样品是血清样品，并且所述一种或多于一种的代谢物标记可以是选自具有或基本上等于在表18中列出的那些的精确质量的代谢物M05-M24。特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，和具有或基本上等于719.54648的以道尔顿测量的精确质量的所述内部对照代谢物。

本发明的方法，包括HTS测定，可以用于下述，其中在本申请中的具体的“健康状态”是指下述各项，但不限于痴呆：

1.使用来自个体的任何生物样品，鉴定可以区分多种健康状态的小分子代谢物生物标记，

2.使用在血清、血浆、全血、血清、CSF、和/或本申请中所述的其它组织的活组织切片中鉴定的代谢物，特异性诊断健康状态，

3.使用监督的统计学方法，诸如本申请中提及的那些，选择最佳诊断测定性能统计学所需的最小数量的代谢物特征，

4.使用LC-MS/MS，MSn和NMR，识别选自非靶向的代谢物组分析的生物标记代谢物的结构特征，

5.开发用于测定血清中选定代谢物水平的高通量LC-MS/MS方法，

6.使用任何包括但不限于质谱法、NMR、UV检测、ELISA(酶联免疫吸附测定法，化学反应，成像分析或其他，通过确定FTMS分析患者血清公开的代谢物特征的任意组合的水平，诊断给定的健康状态，或健康状态发展的风险。

本发明对诊断痴呆的影响会是巨大的，因为确实能够纵向终生筛选每个人从而评估风险。假定本发明测试的性能特征对一般人群具有代表性，则该测试单独可能比任何其他目前可用的筛选方法更优越，其原因在于它可以具有在临床症状出现前检测疾病发展的潜力。

本发明的概述不必描述本发明的全部特征。

附图简述

由下列参考了附图的表述，本发明的这些和其他特征将变得更加清楚，其中：

图1显示了每个不同临床组中AD血清8个生物标记组(具有显著认知损伤的AD、非AD痴呆和不具有显著认知损伤的AD)相对于非痴呆对照的平均信号：噪音+/-SEM。

图2显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的AD血清8个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。

图3显示了两个具有显著认知损伤的临床组(AD和非AD痴呆)的ADCSF12个生物标记组的平均信号：噪音+/-SEM。

图4显示了对代谢物541.3432(A)、569.3687(B)、699.5198(C)、723.5195(D)、751.5555(E)、和803.568(F)的Q-Star提取的离子色谱(EIC)。上版，8个来自非痴呆受试者的样品；底版，8个来自临床诊断的AD受试者的样品。

图5显示了来自FIMS和Q-Star分析的8个AD和8个非痴呆对照样品的平均AD生物标记强度。

图6显示代谢物541.3432在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图7显示代谢物569.3687在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图8显示代谢物699.5198在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图9显示代谢物723.5195在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图10显示代谢物751.5555在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图11显示代谢物803.568在CE电压-50V的MS/MS光谱。

图12显示ADAS-cog血清生物标记541.3432的结构确定。

图13显示ADAS-cog血清生物标记569.3687的结构确定。

图14显示ADAS-cog血清生物标记803.568的结构确定。

图15显示另外的血清生物标记的推定结构。A-具有质量567.3547的代谢物；B-具有质量565.3394的代谢物；C-具有质量805.5832的代谢物；D-具有质量827.57的代谢物；E-具有质量829.5856的代谢物；F-具有质量531.5997的代谢物；和G-具有质量853.5854的代谢物。

图16显示关于751.5555代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结构。

图17显示关于699.5198代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结构。

图18显示关于723.5195代谢物的MS/MS分析获得的碎片，及其假定结构。

图19显示751.5555代谢物的LC-MS和MS/MS分析(18:0/20:4 EtnPls)。版A1是纯标准的母离子750(M-H-)的提取离子色谱(EIC)；版A2是母离子M/Z750的MS/MS光谱@保留时间4.8-5.0分钟。版B1是来自认知正常受试者的母离子750的EIC；版B2是母离子M/Z750的MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。版C1是来自AD受试者的母离子750的EIC；和版C2是母离子M/Z750的MS/MS光谱@4.8-5.0分钟。

图20显示了乙醇胺磷脂的一般结构，以及本文所使用的命名习惯。

图21是人血清中EtnPls 16:0/18:1(M15)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图22是人血清中EtnPls 16:0/18:2(M16)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图23是人血清中EtnPls 16:0/20:4(M17)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图24是人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图25是人血清中EtnPls 18:0/18:1(M20)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图26是人血清中EtnPls 18:0/18:2(M21)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图27是人血清中EtnPls 18:0/20:4(M23)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图28是人血清中EtnPls 18:0/22:6(M24)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图29是人血清中EtnPls 18:1/18:2和Plasmanyl 16:0/20:4(M07)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图30是人血清中EtnPls 20:0/20:4和EtnPls 18:0/22:4(M23)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图31是人血清中Plasmanyl 18:0/20:4(M12)和Plasmanyl 16:0/22:4(M08)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图32是人血清中EtnPls 18:1/20:4，EtnPls 16:0/22:5，Plasmanyl 16:0/22:6(M09)的提取离子色谱(上版)和MS/MS光谱(下版)。

图33显示健康人血清中EtnPls 16:0/22:6(M19)的Q-阱(Q-Trap)流式注射分析标准曲线。

图34显示了痴呆严重性和SDAT病理学对血清EtnPl水平的影响(组合的男性和女性受试者)。(A)单和双不饱和EtnPls和饱和PtdEt内部对照。(B)多不饱和EtnPls和游离DHA(22：6)。EtnPls的缩写：(脂肪酸碳：双键，不包括乙烯醚双键)和在甘油主链上的位置(sn-1/sn-2)。D16:0/18:0代表在sn-1处具有棕榈酸(16：0)和在sn-2处具有硬脂酸(18:0)的二酰基甘油磷脂酰乙醇胺；22:6代表游离DHA。数值表示为平均±SEM(n＝19-112)。

图35显示了具有不同水平痴呆严重性的受试者(组合的男性和女性受试者)中的血清DHA-EtnPls(Log(2)EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的分布。

图36是在认知正常和痴呆受试者中，比较了来自参考文献5-8的AD病理学理论分布(A)和经试验确定的血清含有22：6的EtnPls(Log(2)EtnPls16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的分布(B)。箭头表示AD的阳性诊断。

图37是在256名AD受试者中，疾病严重性(ADAS-cog)和血清含有22：6的EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)水平的线性回归分析。X＝预测的EtnPls消耗的开始。将数值表示为平均±SEM(n＝66-112)。临床进展采用7.5个ADAS-cog点/年。

图38显示AD、认知正常和一般人受试者中血清含有22：6的EtnPls(EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt 16:0/18:0(M01)比例)的水平。(A)平均±SEM(n＝68-256)。(B)Log(2)分布。

图39显示了男性和女性中血清白质和灰质EtnPl得分的分布。

发明详述

本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本发明还涉及诊断痴呆和其他神经病症的方法。

本发明提供了用于发现、确认和实施对于一种或多种疾病或特殊健康状态的代谢物标记的新方法。在本发明的一个实施方案中，提供了鉴定针对鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组合的特异性生物标记的方法，其包括下列步骤：将来自从一名或超过一名具有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆或显著认知损伤的患者的一份或多于一份样品引入到高分辨率质谱仪(例如，且不希望局限于，傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometer)(FTMS))中，所述样品含有多种代谢物；获得、鉴定和定量代谢物的数据；创建所述鉴定和定量的数据的数据库；将来自样品的鉴定和定量的数据与来自非痴呆正常患者的样品的相应数据进行比较；鉴定一种或多于一种不同的代谢物。利用本发明的方法鉴定的代谢物标记可以包括表1-7、10-13和18中列出的代谢物。该方法还可以包括选择最佳诊断所需的最小数量的代谢物标记。

为了在特定人群中确定给定健康状态的生物化学标记，需要一组代表该健康状态(即，特定疾病)的患者和/或一组“正常”对应物。然后可以通过利用FTMS和/或LC-MS分析样品中存在的生物化学品，将取自特定健康状态分类中患者的生物样品，与取自正常人群的相同样品，以及与相似健康状态分类中的患者进行比较，希望鉴别这两组间的生物化学差别。

利用非靶向的代谢物组方案或方法，可以实现如上所述的用于发现代谢物标记的方法。在科学文献中记述了多种非靶向的代谢物组方案，包括NMR[18]，GC-MS[19-21]，LC-MS，和FTMS方案[18，22-24]。本发明中用于发现差异表达的代谢物的代谢分布方案是菲诺梅诺米发现公司(Phenomenome Discoveries)的非靶向的FTMS方案[21，24-27；也参见美国公开的申请号2004-0029120 A1，加拿大申请号2,298,181，和WO 0157518]。非靶向的分析涉及在分析前没有任何现有知识或成分选择的条件下，测量样品中尽可能多的分子。因此，相对于靶向的方法而言，非靶向的分析发现新代谢物生物标记的潜能很高，所述靶向的方法检测预先确定的分子列表。本发明使用非靶向的方法，从而鉴定血清样品中在临床诊断的AD个体和非AD个体间不同的代谢物成分。相同的技术用于鉴定在CSF样品中，临床诊断患有痴呆的AD个体和临床诊断患有痴呆的非AD个体间不同的代谢物成分。

然而，本领域的技术人员应该意识到其他代谢物分布方案能够用于发现本发明中公开的一些或全部区分性调节的代谢物，然而所发现或测量到的本文所述的代谢物代表独特的化学本体，所述化学本体与可能用于检测和测量它们的分析技术无关。

本发明还提供用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，该方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量数据。

c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和

d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆的风险。

分析样品的步骤(步骤b)能够包括利用质谱仪(MS)分析样品。例如，且不希望受限于，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF)或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备该质谱仪。例如，且不希望受限于，所述仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、四极-TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一步碎裂所述碎片，从而生成进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。

通过术语“鉴别诊断”或“鉴别性地诊断”，意指能够彼此区分的疾病状态的不同方面。具体地，本发明容许对痴呆不同状态的鉴别诊断；例如，且不希望受限于，本发明可以提供AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤或其组合的鉴别诊断。

利用本文公开的代谢物的全部或子集，由本发明预期了对任何类型神经病症的诊断或排除。术语“痴呆”在本文中用作广义术语，其指征认知损伤和导致认知损伤的病理学。痴呆可以由许多神经病症引起。“AD痴呆”在本文中用于指由阿尔茨海默病(AD，其在本文中还称为“SDAT”)引起的痴呆；“非AD痴呆”的类型包括，但不限于，具有雷维小体的痴呆(DLB)、额颞骨叶痴呆(FTD)、脉管诱导的痴呆(例如，多梗死性痴呆)、缺氧事件诱导的痴呆(例如，心搏停止)、脑外伤诱导的痴呆(例如，拳击手痴呆[拳师手的痴呆])、由暴露于感染性(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布病)或毒性试剂(例如，酒精诱导的痴呆)所引起的痴呆、孤独症、多发性硬化症、帕金森病、双相性精神障碍、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、严重的抑郁性障碍、闭合性头部外伤、脑积水、健忘症、焦虑症、外伤性脑损伤、强制性障碍、精神分裂症、智力缺陷和/或癫痫症。其中，特别引起兴趣的是AD痴呆和FTD和DLB非AD痴呆。

可以通过任何本领域中已知的方法评估认知损伤。例如，且不希望限制地，可以使用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-认知子集。该神经心理测试用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复制几何图形的能力和对当前的时间和地点的定位。记录该测试中的错误，从而导致反向得分损伤(即，ADAS上得分越高，则认知损伤越大)。认为得分0-15是正常的，认为16-47是轻度-中度损伤，且认为得分48-70是中度-严重损伤[28]。还可以使用另一种神经心理测试，即Folstein的简易精神状态检查(Folstein’sMini-Mental State Exam，MMSE)，其测量认知损伤。MMSE得到了广泛的使用，并且是对定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。本领域中的技术人员应该意识到还可以使用另外的测量相同认知缺陷各个方面的神经心理评估，诸如，但不限于，Blessed Roth痴呆等级量表、7-分钟筛选、韦氏记忆量表(WMS)、Halstead-Reitan Battery神经心理测验、Rey听觉语言学习测试、加利福尼亚语言学习测试、Buschke选择提醒测试、波士顿命名测试、语言功能的临床评估、皮博迪图片词汇测试、Mattis痴呆等级量表、记忆力评估等级、记忆和学习测试、记忆和学习的宽范围评估。

另外，本领域技术人员应该意识到任何这样的成像技术应该测量负责认知缺陷和AD病理学的结构性/区域性脑区域，并因此应该与本发明公开的代谢物相关，所述成像技术具有显示认知损伤或结构改变的潜能，诸如但不限于，磁共振结构成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)、计算机断层显象扫描(CT)、磁共振机能成像(fMRI)、脑电描记法(EEG)、单正电子发射断层照相术(SPECT)、事件相关电位、脑磁描记法、多模型成像。

按照本发明，可以使用源自身体任何位置的任意类型生物样品，例如但不限于血液(血清/血浆)、CSF、尿液、粪便、气息、唾液或任何固体组织包括肿瘤、邻近的正常平滑肌和骨骼肌、脂肪组织、肝、皮肤、毛发、脑、肾、胰腺、肺、结肠、胃或其他的活组织切片。其中引起兴趣的是血清或CSF样品。当术语“血清”用于本文时，本领域中的技术人员应该意识到也可以使用血浆或全血或全血的亚级分。能够通过需要局部麻醉的腰椎穿刺获得CSF。

在非限制性实例中，当从患者体内提取血液样品时，存在若干在其中可以处理样品的方法。处理范围可以小到不存在(即，冷冻全血)，或复杂到分离特定的细胞类型。最普遍和常规的方法涉及从全血中制备血清或血浆。本发明还预期了全血样品处理方法，包括将血液样品点在固相支持物，诸如滤纸或其他固定材料上。

在另一个非限制性实例中，能够利用腰椎穿刺方法收集CSF样品；对下背部应用局部麻醉。然后将针插入到L4和L5椎骨间麻木的皮肤中，直到刺穿硬膜下的空间。将CSF收集到无菌管中。

例如，但不以任何方式限制，虽然获得CSF样品会比取得血液样品引起患者更大的不适，但是在AD-特异性血清测试的阳性结果，即AD和非AD间鉴别诊断后使用的CSF测定具有更高的确认程度。

不希望以任何方式限制，可以再进一步处理上述处理的血液、血清或CSF样品，从而使其与在检测和测量代谢物中待用的系统分析技术相适应，所述代谢物包含在处理的血清或CSF样品中。处理的类型可以在小到无进一步的处理—复杂到微分萃取和化学衍生作用的范围内。提取方法可以包括超声波降解法、索格利特萃取、微波辅助的提取(MAE)、超临界流体提取(SFE)、加速溶剂提取(ASE)、加压液体提取(PLE)、加压热水提取(PHWE)和/或在常用溶剂诸如甲醇、乙醇、醇水混合物或有机溶剂诸如乙酸乙酯或己烷中的表面活性剂辅助的提取(PHWE)。特别引起兴趣的用于为了FTMS非靶向分析提取代谢物的方法是进行液体/液体提取，由此非极性代谢物溶解于有机溶剂中，极性代谢物溶解于水性溶剂中。

可以利用本领域中已知的任何合适方法分析提取的样品。例如，且不希望以任何方式限制，通过直接注射或在色谱分离后，生物样品的提取物可以易于进行在基本上任何质谱分析平台上的分析。典型的质谱仪包括电离样品中分子的源和检测电离的分子或分子碎片的检测器。一般源的非限制性实例包括电子碰撞、电雾化电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、大气压光离子化(APPI)、基质协助的激光解吸附电离(MALDI)、表面增强的激光解吸附电离(SELDI)，以及它们的衍生物。一般的质量分离和检测系统可以包括四极、四极离子阱、线性离子阱、飞行时间(TOF)、扇形磁场、离子回旋(FTMS)、Orbitrap，以及它们的衍生物和组合。FTMS超越其他基于MS的平台的优势是其高分辨能力，该能力容许分离仅以数百分之一道尔顿而不同的代谢物，这些中的许多通过较低分辨率的装置不会被察觉到。

所谓术语“代谢物”，其意指特异性小分子，在样品中测量其水平或强度，并且能够将其用作诊断疾病状态的标记。这些小分子在本文中还可以被称为“代谢物标记”、“代谢物成分”、“生物标记”或“生物化学标记”。

通常用代谢物的精确质量表征代谢物，所述精确质量如通过上述方法中使用的质谱技术测量的。精确质量还可以称为“精确中性质量”或“中性质量”。代谢物的精确质量在本文中以道尔顿(Da)，或与其基本等同的质量给出。所谓，“与其基本等同”，意指如本领域中技术人员应该意识到地，精确质量中+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。以中性代谢物质量给出精确质量。如本领域技术人员应该承认地，在样品分析过程中发生代谢物电离，代谢物会导致一个或多个氢原子的损失或获得，以及电子的损失或获得。这将精确质量改变为“电离质量“，其与精确质量区别在电离过程中损失或获得的氢和电子的质量。除非另外指出，本文中引用的应该是精确中性质量。

类似地，当通过分子式或结构表述代谢物时，应该给出中性代谢物的分子式或结构。自然地，电离代谢物的分子式或结构应该与中性分子式或结构区别在电离过程中损失或获得的氢的数量。

在分析过程中收集数据，并获得了关于一种或多于一种代谢物的定量数据。通过测量样品中存在的特异性代谢物的水平或强度获得“定量数据”。

将定量数据与来自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较。“参照样品”是对于特定疾病状态的任何合适参照样品。例如，且不希望以任何方式限制，在本发明中参照样品可以是来自非痴呆对照个体，即没患有AD痴呆、非AD痴呆或认知损伤的人的样品(在本文中也称为“‘正常’对应物”)；参照样品还可以是获自患有临床诊断的AD的患者、患有临床诊断的非AD痴呆的患者或诊断患有显著认知损伤的患者的样品。如本领域技术人员应该理解地，可以使用多于一种参照样品与定量数据进行比较。例如且不希望限制地，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患有临床诊断的AD-痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD痴呆的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样品，或其任意组合。

本发明还提供利用本发明方法鉴定的新型化合物。如上所述，该新型化合物可以用作痴呆的鉴别诊断中的代谢物标记。

在一个实施方案中，该化合物可以选自表1-7中列出的代谢物，或其组合。在血清样品中鉴定这些代谢物，其可以是与磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢作出贡献的任何代谢物。

从表1-7中列出的那些代谢物中可以鉴定化合物的最佳组。例如且不希望限制，代谢物标记可以是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。目前鉴定了精确质量为699.5198，723.5195，723.5197和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，且在患有AD痴呆的患者中明显减少。目前鉴定了精确质量为541.3432，569.3687，803.568和886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱相关代谢物，且在患有ADAS-cog认知损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重度与减少的程度相互关联。

具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f)803.568可以被进一步分别表征为

a)如图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如图6中所示的MS/MS光谱；分子式C₂₅H₅₁NO₉P；和/或图12中所示的结构；

b)如图4B中所示的EIC，和如图7中所示的MS/MS光谱；分子式C₂₇H₅₅NO₉P；和/或图13中所示的结构；

c)如图4C中所示的EIC，和如图8中所示的MS/MS光谱；分子式C₃₉H₇₄NO₇P；和/或图17中所示的结构；

d)如图4D中所示的EIC，和如图9中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₇₄NO₇P；和/或图18中所示的结构；

e)如图4E中所示的EIC，和如图10中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₃H₇₈NO₇P；和/或图19中所示的结构；

f)如图4F中所示的EIC，和如图11中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₃H₈₁NO₁₀P；和/或图14中所示的结构。

当前显示在表现出显著认知损伤的AD受试者血清中乙醇胺缩醛磷脂代谢物(中性质量699.5198，723.5195，751.5555)和磷脂酰胆碱代谢物(中性质量699.5198，723.5195，751.5555)减少。这是与AD和痴呆相关的这些代谢物中基于血清的变化的最初报告。还显示出无论AD状态，如通过ADAS-cog测量地，公开的血清磷脂酰胆碱相关代谢物的减少发生在表现出显著认知损伤的所有患者中，且减少的程度与认知损伤的严重度相关。然而，在公开的乙醇胺缩醛磷脂中观察到的减少与认知损伤无关，尤其发生在患有AD的受试者中，且因此是AD的真实诊断。

乙醇胺缩醛磷脂是乙醇胺磷脂的一种类型。基于其sn-1构型(酰基、醚或乙烯醚)可以进一步区分乙醇胺磷脂。典型地，sn-2位置是酰基，且sn-3位置含有磷酸乙醇胺部分。因此，将三种种类描述为二酰基(本文中也称为PtdEt)、烷基-酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文中也称为EtnPl或plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构，以及本文所使用的标准命名习惯。

公开的乙醇胺缩醛磷脂的减少能够代表AD的初始或早期阶段，并且可以通过测量特异性乙醇胺缩醛磷脂的血清水平非入侵地在活体受试者中检测。类似地，通过测量特异性磷脂酰胆碱代谢物的血清水平可以非入侵地定量认知损伤。

还鉴定了其他代谢物。例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f)803.568，可将其进一步分别表征为

a)分子式C₂₇H₅₅NO₉P；和/或图15A中所示的结构

b)分子式C₂₇H₅₅NO₉P；和/或图15B中所示的结构

c)分子式C₄₃H₈₃NO₁₀P；和/或图15C中所示的结构；

d)分子式C₄₅H₈₁NO₁₀P；和/或图15D中所示的结构；

e)分子式C₄₅H₈₃NO₁₀P；和/或图15E中所示的结构；

f)分子式C₄₅H₈₅NO₁₀P；和/或图15F中所示的结构；

g)分子式C₄₇H₈₃NO₁₀P；和/或图15G中所示的结构。

基于特异于AD痴呆的代谢物(精确质量699.5198，723.5195，723.5197，751.555)如乙醇胺缩醛磷脂的鉴定，鉴定了其他乙醇胺磷脂代谢物标记。这些是如表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的代谢物M05-M24。如图20中所示，基于如表18中所示的代谢物名称和命名法可以推导出代谢物的结构。

表18中列出的化合物中，特别感兴趣的那些包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729，56721，f)727.55156，g)779.58286和h)775.55156，可以将其进一步分别表征为

a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C₂₇H₅₅NO₉P；和/或结构

b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C₃₉H₇₄NO₇P；和/或结构

c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₇₄NO₇P；和/或结构

d)如图24中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₃H₇₄NO₇P；和/或结构

e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₈₀NO₇P；和/或结构

f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₇₈NO₇P；和/或结构

g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₅H₈₂NO₇P；和/或结构

h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₅H₇₈NO₇P；和/或结构

在本发明的另一个实施方案中，化合物可以选自表13中列出的代谢物，或其组合。在CSF样品中鉴定了这些代谢物。其中特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。当用于诊断痴呆时，患有AD痴呆的患者中代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539，640.2637，730.6493和742.2972增加；且患有AD痴呆的患者中代谢物标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603和487.6482减少。

在本发明进一步的方法中，描述了用于评估患者中痴呆或痴呆风险的方法。该方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得血清样品；

b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。

c)对所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和

d)利用所述比较评估痴呆或痴呆的风险。

分析样品的步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析样品。备选地，当该方法是高通量方法时，分析样品的步骤(步骤b)可以包括通过线性离子阱质谱法，以及随后的液相色谱法分析样品。

一种或多于一种参照样品可以包括获自非痴呆对照个体的第一参照样品，获自患有如由ADAS-cog测量的认知损伤的患者的第二参照样品，获自患有如由MMSE测量的认知损伤的患者的第三参照样品，或这些中的一种或多种的组合。

不希望以任何方式限制，用于评估痴呆或痴呆风险的一种或多于一种代谢物标记可以选自表10-12中列出的代谢物，或其组合。其中特别感兴趣的是具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186。患者样品中代谢物标记699.5198，723.5195，723.5197和751.555的减少指征AD病理；患者样品中代谢物标记541.3432，569.3687，803.568和886，5582的减少指征基于ADAS-cog的认知损伤；且565.3394，569.369，801.555和857.6186的减少指征基于MMSE的认知损伤。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法。该方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据；

c)获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的比；

d)将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一个比例与获自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较；和

e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆风险。

分析样品的步骤(步骤b)可以包括利用质谱仪(MS)分析样品。例如，且不希望限制，所述质谱仪可以是FTMS、orbitrap、飞行时间(TOF)或四极类型的质谱仪。备选地，可以用另外的预检测器质量过滤器装备质谱仪。例如，且不希望限制，该仪器通常称为四极-FTMS(Q-FTMS)、四极-TOF(Q-TOF)或三节四极(TQ或QQQ)。另外，可以以母离子检测模式(MS)或MSn模式操作质谱仪，其中n>＝2。MSn指这样的情形，其中通过碰撞诱导的解离(CID)或其他碎裂程序，碎裂母离子，从而产生碎片离子，并且然后通过质谱仪检测一种或多于一种所述碎片。可以再进一步碎裂所述碎片，从而产生进一步的碎片。备选地，可以利用液相或气相色谱系统或通过直接注射将样品引入到质谱仪中。

在如上描述的方法中，一种或多于一种参照样品可以是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。一种或多于一种参照样品可以进一步包括获自患有临床诊断的AD痴呆的患者的第二参照样品，获自患有临床诊断的非AD痴呆的患者的第三参照样品，获自患有显著认知损伤的患者的第四参照样品，及其任意组合。

在上述方法中，样品和参照样品可以是血清样品。一种或多于一种代谢物标记可以选自表18中列出和表征(精确质量、名称/组成、分子式)的代谢物。“内部对照代谢物”指患者体内天然存在的内源代谢物。任何合适的不随疾病状态而改变的内源代谢物可以用作内部对照代谢物。例如，且不希望限制，如表18所示，内部对照代谢物可以是磷脂酰乙醇胺16:0/18:0(PtdEt 16:0/18:0，M01)；该内部对照代谢物具有分子式C₃₉H₇₈NO₈P，和表征如下的结构

使用代谢物标记与内部对照代谢物的比例提供了比代谢物标记绝对水平的测量更具稳定性和可重复性的测量。由于内部对照代谢物天然地存在于所有样品中，并且表现出不随着疾病状态显著改变，所以最小化了样品对样品的可变性(由于处理、提取等)。

表18中所列出的化合物中，在上述方法中特别令人感兴趣的那些包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286和h)775.55156。a)-h)与内部对照代谢物比例的降低指征具有严重认知损伤的AD痴呆。这些代谢物可以进一步分别表征为

a)如图21中所示的MS/MS光谱；分子式C₂₇H₅₅NO₉P；和/或结构

b)如图22中所示的MS/MS光谱；分子式C₃₉H₇₄NO₇P；和/或结构

c)如图23中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₇₄NO₇P；和/或结构

d)如图24中所示的MS/MS光谙；分子式C₄₃H₇₄NO₇P；和/或结构

e)如图25中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₈₀NO₇P；和/或结构

f)如图26中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₁H₇₈NO₇P；和/或结构

g)如图27中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₅H₈₂NO₇P；和/或结构

h)如图28中所示的MS/MS光谱；分子式C₄₅H₇₈NO₇P；和/或结构

在本发明另一个实施方案中，提供了用于评估治疗患者中痴呆的治疗法的功效的方法，其包括：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，从而获得一种或多于一种代谢物标记的定量数据。

c)对所述定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和

d)利用所述比较确定所述治疗法是否改善患者的痴呆状态。

任选地，分析步骤(步骤b)后，能够获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的比例。在该情形中，将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种参照样品获得的相应数据进行比较，从而评估治疗法的功效。

分析步骤(步骤b)可以包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析样品；或者备选地，当该方法是高通量方法时，可以包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析样品。

所谓术语“治疗法”，意指任何合适的治疗过程，该过程能够改善被评估的患者的健康状态或痴呆状态。当评估治疗的功效时，应该测量具体的治疗法在改善或恶化患者健康状态中的效果。在进行过程中，本领域技术人员应该能够确定该疗法对于治疗痴呆状态是否有效。

在所述方法中，一种或多于一种参照样品可以是任何合适的参照样品。例如，并且不希望以任何方式限制，参照样品可以是多种获自非痴呆对照个体的样品；多种获自临床诊断的AD患者的样品；一种或多于一种获自患者的治疗前的基线样品；或其任意组合。来自患者的治疗前的基线样品是特别有用的，因为代谢物中的变化因而特异于患者。

所述样品和参照样品可以是血清样品。在该情形中，一种或多于一种代谢物标记可选自表1-7中所列出的代谢物，或其组合，例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物标记：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。备选地，代谢物标记可以选自代谢物M05-M24，其具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量，例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286和775.55156。当获得代谢物与内部对照代谢物的比例时，也可以使用代谢物M05-M24；如表18中所述，内部代谢物可以是，例如，代谢物M01。

所述样品和参照样品还可以是脑脊液(CSF)样品。在该情形中，一种或多于一种代谢物标记可以选自表13中所列出的代谢物，或其组合；例如，具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。

可以容易地全身测量被鉴定的代谢物。这一点具有基本原则的重要性，因为大多数关于AD和其他神经疾病的研究忽视了外周系统。在血液样品中测量神经变性过程的能力在痴呆的诊断中具有重要价值。关于本发明的特异性乙醇胺缩醛磷脂代谢物，存在着AD病理学的有效生物化学标记，因为在帕金森病，即一种通常伴随着痴呆的疾病中该分子种类含量不变[29]。此外，缩醛磷脂代谢物针对AD的特异性显示可以在贯穿个体终生容易地纵向测量其在血清中的水平，从而在出现临床症状前评估风险或进行疾病的早期检测。

本发明还提供用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。该方法能够涉及母体分子的碎裂；在非限制性实例中，这能够通过Q-Trap^TM系统实现。可以利用多种测定平台之一进行代谢物的检测，所述多种测定平台包括比色化学测定(UV或其他波长)、基于抗体的酶联免疫吸附测定(ELISA)、用于核酸检测测定的基于芯片和聚合酶-链反应、基于珠的核酸检测方法、浸量尺化学测定或其他化学反应、成像分析诸如磁共振成像(MRI)、正电子发射断层照相术(PET)扫描、计算机断层显象(CT)扫描、核磁共振(NMR)，和多种基于质谱法的系统。

用于确定人血液中代谢物水平和对该水平与正常“参考”人群中的水平进行比较的高通量方法可以导致对该人是否具有AD的预测。这可以以若干方式进行。一种方式是如前述使用预测算法对测试样品进行分类，其会输出具有AD的百分比可能性。只要能够测量代谢物的强度，预测方法应该不依赖于测定方法而独立工作。另一种方法能够简单地基于设置一个来自质谱仪的临阈强度水平，并确定人的特征是高于还是低于该应该指征其AD状态的阈值。备选地，且不希望以任何方式限制，优选的方法是能够进行的真实定量测定，从而确定非痴呆正常和AD人群中六种代谢物的摩尔浓度。然后可以确定AD阳性的绝对阈值浓度。在临床设置中，这将意味着如果代谢物或代谢物组合的测量水平低于某浓度，则应该存在该个体是AD阳性的相关可能性。因此，最佳诊断测试可以包括测量血清中代谢物的强度的方法，和输入该强度数值并输出患有AD和处于健康(即，AD阴性)的预测可能性的算法。

本发明的方法和鉴定的生物标记，以样品中的小分子或代谢物为基础，满足了1999年对理想筛选测试确定的标准[82]，因为能够检测特异性代谢物的测定的发展对于每次测定是相对简单和成本有效的。该测试以最小程度入侵，并且是认知损伤和AD病理学的指征。将该方法转化为与当前临床化学实验室硬件相适合的临床测定是可以商业获得且有效的。此外，本发明的方法不需要高度训练的人员来执行和解释该测试。

在下列实施例中进一步举例说明本发明。

实施例1：鉴定差异表达的代谢物

在临床诊断的具有和不具有显著认知损伤的AD、临床诊断的非AD和非痴呆对照中鉴定差异表达的代谢物。

临床样品

为了所述的AD血清诊断测定，从非痴呆健康个体和临床诊断的AD和非AD痴呆患者的代表性群体中获得样品。本发明所述的AD的生物化学标记源自对75个来自临床诊断可能患有AD的患者(43名具有显著认知损伤的患者，32名不具有认知损伤的患者)的血清样品，来自30名患有临床诊断的非AD痴呆患者的血清样品，和31个来自非痴呆对照的血清样品的分析。这三组中的样品来自于不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业上不同并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集物。还利用阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-cog子集评估患者的认知损伤。

对于所述的AD CSF诊断测定，从一组代表临床诊断具有痴呆的AD患者和具有痴呆的非AD患者的患者中获得样品。本发明中所述的AD的生物化学标记源自6个来自临床诊断的具有痴呆的AD患者的CSF样品和5个来自临床诊断的具有痴呆的非AD患者的CSF样品。

这两组中的样品来自不同的个体群体，在年龄、种族、体重、职业上不同，并表现出不同的非痴呆相关健康状态。全部样品是单时间点的收集物。将本申请中使用的136个血清样品和11个CSF样品中含有的代谢物通过超声波降解法和强力的混合(涡旋混合)分成极性和非极性提取物。

质谱分析

通过直接向FTMS中注射和以阳性和阴性模式通过ESI或气压化学电离(APCI)的电离，进行对从136名个体(75名临床诊断的AD，30名临床诊断的非AD，和31名非痴呆健康对照)中收集的血清提取物和11个CSF提取物(6名临床诊断的AD和5名临床诊断的非AD患者)的分析。对于阴性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)氢氧化铵(50:50，v/v)中，或者对于阳性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)甲酸(50:50，v/v)中稀释样品提取物三或六倍。对于APCI，在不稀释的条件下，直接注射样品提取物。所有的分析都在Bruker Daltonics APEX III傅里叶变换离子回旋共振质谱仪上进行，所述质谱仪装备了7.0 T活性的屏蔽超导磁铁(布鲁克道尔顿(Bruker Daltonics)，毕莱卡(Billerica)，MA)。利用电喷电离(ESI)和/或APCI，以1200uL/小时的流速，直接注射样品。利用丝氨酸、四-丙氨酸、利血平、Hewlett-Packard调节混合物和促肾上腺皮质激素碎片4-10的标准混合物最优化离子转移/检测参数。另外，按照仪器的厂商建议调整仪器条件，以最优化100-1000amu质量范围内的离子强度和宽带积累。上述标准的混合物用于内部校准每个样品的光谱在100-1000amu获得范围内的质量精确性。

整体上，对每个样品获得了六个包括提取物组合和电离模式的单独分析：

水性提取物

1.阳性ESI(分析模式1101)

2.阴性ESI(分析模式1102)

有机提取物

3.阳性ESI(分析模式1201)

4.阴性ESI(分析模式1202)

5.阳性APCI(分析模式1203)

6.阴性APCI(分析模式1204)

质谱数据处理

利用线性最小二乘方回归线，校准了质量轴数值，以使每个内部标准质量峰与其理论质量相比具有<1p.p.m.的质量误差。利用来自BrukerDaltonics Inc.的XMASS软件，获得了一百万字大小的数据文件，并对其补零到二百万字。在傅里叶变换和量级计算前进行sinm数据转化。整合来自每个分析的质谱，从而产生含有每个峰的精确质量和绝对强度的峰列表。分析了100-2000m/z范围内的化合物。为了比较和总结全部不同电离模式和极性的数据，假设氢加合物的形成，将全部检测的质量峰转化为它们相应的中性质量。然后利用DISCOVAmetrics^TM软件(菲诺梅诺米发现公司，萨斯卡通，SK，加拿大)产生了自生的二维(质量对样品强度)的阵列。整合来自多个文件的数据，并且然后处理这个组合的文件，从而确定独特的质量。确定每个独特质量的平均值，代表y轴。该数值表示全部检测的精确质量的平均值，所述精确质量在统计学上确定是等同的。考虑到用于校准标准的仪器的质量精确性是大约1ppm，本领域技术人员应该意识到这些平均质量可以包括属于该平均质量+/-5ppm的个体质量。对每个文件创建了一个栏，所述文件是最初被选择进行分析的，其代表x轴。然后将每个选择的文件中存在的每种质量的强度填入到其代表的x，y坐标中。保留不含强度数值的坐标为空白。一旦处于阵列中，进一步处理、显现和解释所述数据，并分配推定的化学身份。然后峰选择(peak-picked)每个光谱，从而获得检测的全部代谢物的质量和强度。再将这些来自所有模式的数据合并，从而创建一个数据文件/样品。再对来自全部136个样品的数据进行合并和联合，从而创建二维代谢物阵列，其中由栏表示每个样品，且由单独的排表示每个独特的代谢物。在对应于给定代谢物样品组合的方格中，显示了该样品中代谢物的强度。当以这种格式表示数据时，确定了在样品组间显示出不同的代谢物。利用了相同的程序组合二维代谢物阵列中的11个CSF样品。

A.血清生物标记

使用斯氏T检验选择在下列不同的临床组间血清中显著不同的代谢物。认为小于p<0.05的代谢物是显著的。

A1-临床诊断的AD患者(n＝75)对比非痴呆对照(n＝31)。该比较产生了262种代谢物(见表1)。

A2-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比非痴呆对照(n＝31)。该比较产生了292种代谢物(见表2)。

A3-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断具有显著认知损伤的非AD患者(n＝30)；该比较产生了118种代谢物标记(见表3)。

A4-临床诊断具有显著认知损伤的AD患者(n＝32)对比临床诊断不具有显著认知损伤的AD患者(n＝43)。该比较产生了97种代谢物标记(见表4)。

A5-临床诊断的非AD患者(n＝30)对比非痴呆对照(n＝31)；该比较产生了199种代谢物标记(见表5)。

A6-临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者(n＝43)对比非痴呆对照(n＝31)。该比较产生了136种代谢物(见表6)。

A7-具有显著认知损伤的患者(n＝42)与具有轻度认知损伤的患者(n＝43)。该比较产生81种代谢物(表7)。

表1-7显示了生物化学标记，其在血清中的浓度或含量在测试的群体间显著不同(p<0.05)，并且因此具有用于确定每种上述群体的潜在诊断效用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式合起来足以为每种代谢物提供推定的分子式和化学特征(诸如极性和推定的官能团)。

从数百种可能的代谢物的最初列表，确定了8个代谢物的组合满足了血清痴呆测试的标准：该组合能够区分AD痴呆和非AD痴呆，AD的早期阶段和健康对照。8个代谢物的最佳组合包括具有中性质量(以道尔顿测量)541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803，568，886.5582的代谢物。尽管这些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员应该意识到+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。

在分析目前的结果中，本领域技术人员应该理解下列临床组是引起兴趣的：具有显著认知损伤的非AD，具有显著认知损伤的AD，不具有显著认知损伤的AD和非痴呆对照。图1中显示了柱形图，其代表了针对四个不同临床组的8个生物标记的平均+/-SEM。相对于对照，即非痴呆个体，如下描述了三种非对照状态：

1.具有显著认知损伤的非AD对比对照；

a.生物标记541.3432—减少

b.生物标记569.3687—减少

c.生物标记699.5198—无区别

d.生物标记723.5195—无区别

e.生物标记723.5197—无区别

f.生物标记751.5555—无区别

g.生物标记803.568—减少

h.生物标记886.5582—减少

2.临床诊断具有显著认知损伤的AD对比对照

a.生物标记541.3432—减少

b.生物标记569.3687—减少

c.生物标记699.5198—减少

d.生物标记723.5195—减少

e.生物标记723.5197—减少

f.生物标记751.5555—减少

g.生物标记803.568—减少

h.生物标记886.5582—减少

3.临床诊断不具有显著认知损伤的AD对比对照

a.生物标记541.3432—减少

b.生物标记569.3687—无区别

c.生物标记699.5198—减少

d.生物标记723.5195—减少

e.生物标记723.5197—减少

f.生物标记751.5555—减少

g.生物标记803.568—无区别

h.生物标记886.5582—无区别

在上述三种非对照情形的每一种中，独特的标记子集减少。

图2中显示了代表针对两个不同的具有显著认知损伤的临床组的8个生物标记的平均+/-SEM的柱形图。与具有显著认知损伤的非AD痴呆相比，可以将具有显著认知损伤的AD患者描述为：

a.生物标记541.3432—无区别

b.生物标记569.3687—无区别

c.生物标记699.5198—减少

d.生物标记723.5195—减少

e.生物标记723.5197—减少

f.生物标记751.5555—减少

g.生物标记803.568—无区别

h.生物标记886.5582—无区别

本发明的结果显示了患有临床诊断具有显著认知损伤的AD的个体，患有临床诊断不具有显著认知损伤的AD(这可以是早期阶段的AD)的个体，患有具有显著认知损伤的非AD痴呆的个体和非痴呆对照的血清之间明显的差别。这些发现能够从彼此间和从如该申请中所述的认知损伤的早期阶段鉴别和区分不同类型的痴呆。由以上结果，可以进一步总结具有质量699.5198，723.5195，723.5997，751.5555的代谢物标记特异于AD病理学；而具有质量541.3432，569.3687，803.568，886.5582的标记特异于基于ADAS-cog测试的认知损伤。

对全部136名患者应用第二种神经心理测试，即Folstein的简易精神状态检查(MMSE)，其测量认知损伤。MMSE是广泛使用的，且是定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。在临床诊断不具有显著认知损伤的AD患者(n＝43)中，那些患者中的15名具有关于MMSE的应该指征正常认知的得分(MMSE≥28)，而剩下的28名患者具有指征轻度损伤(得分18-23，n＝11)或严重认知损伤(得分9-17，n＝17)的MMSE得分。使用F-测试选择这样的代谢物，该代谢物在对于43名临床诊断不具有显著认知损伤的AD患者的关于ADAS-cog测试的MMSE得分(正常、轻度或严重的认知损伤)之间显著不同(p<0.05)。23种代谢物达到该标准(示于表8中)。这些是两个群体间统计学上不同的全部特性，且因此具有潜在诊断效用。通过其精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征(诸如极性和推定的官能团)。

利用主要成分分析(Principal Components Analysis，PCA)，从这23种代谢物中选择4种代谢物的最佳子集，对于疾病观察到其全部。这4种能够产生组间最大分离的代谢物是565.3394，569.369，801.555，857.6186。表8中用星号表示该代谢物，并且其代表了与关于MMSE的认知损伤相关的4-代谢物生物标记组。第二组代谢物与认知损伤有关的事实提示MMSE必须特异于一种或数种其他的认知状态，其中ADAS-cog不是明确测量的。

因此，可以将总共3个4-生物标记组应用到136名患者中，从而将它们分类到8个分类之一，所述8个种类应该同时地指征AD病理(生物标记699.5198，723.5195，723.5997，751.5555)，关于ADAS-cog的认知损伤(541.3432，569.3687，803.568，886.5582)和关于MMSE的认知损伤(565.3394，569.369，801.555，857.6186)的存在。利用0/1二进位模型，可以使用从“000”到“111”的3位数代码标记每名患者，其中“000”指征示无认知损伤且无AD病理，“111”指征MMSE和ADAS-cog损伤和AD病理。表9显示了患者样品向8个分类中的分离。

分别地将三个4-生物标记组应用到代谢物阵列中，并选择了在PCA图上表现出最佳分离的患者。选择这些患者是因为他们代表了3个不同组[AD(n＝20)对比非AD病理(n＝20)，高ADAS得分(n＝20)对比低ADAS得分(n＝12)，关于MMSE得分的损伤的认知(n＝20)对比关于MMSE得分正常的认知(n＝20)]之间的最佳鉴别者。在不同临床组之间进行了斯氏t检验(p<0.05)。表10中列出了达到AD对比非AD病理学p值标准的116种代谢物。表11列出了达到高ADAS得分对比低ADAS得分的p值标准的124种代谢物，和表12含有达到关于MMSE损伤的得分和关于MMSE正常认知的p值标准的344个代谢物的列表。

ADAS-cog和MMSE神经心理测试均测量与行为、定位、记忆力和语言能力相关的认知错误。因此，提出与ADAS-cog得分和/或MMSE相关的生物标记与想象，组织和起始不熟悉顺序的能力，注意其自身和环境，以及记忆力和语言能力有关应该是合理的。同样地，这些生物标记对与痴呆相关的认知损伤不是排他的，而是，任何导致任何类型行为、定位、记忆力和/或语言缺陷的条件会在生物样品中显示出相似的减少。

用于该发现的样品组(136名个体)不是微不足道的，且包括不同种族和地理背景，和不同年龄和健康状态的个体。因此，认为该发现对一般痴呆群体具有代表性应该是合理的。

B.CSF生物标记

斯氏T检验用于选择这样的代谢物，该代谢物在临床诊断的AD患者和临床诊断的非AD患者之间的CSF样品中不同(p<0.05)。42种代谢物符合该标准(示于表13中)。这些代谢物在两个群体间统计学显著不同，且因此具有潜在诊断效用。通过其精确质量和分析模式描述该代谢物，所述精确质量和分析模式合起来足以提供每种代谢物的推定分子式和化学特征(诸如极性和推定的官能团)。

从上述42种代谢物中选择12种代谢物的最佳子集。这些代谢物在这两组间具有最大的统计学差异(p<0.01)。如果没有在每组中样品的至少60％中检测到该代谢物(4/6临床诊断的AD和3/5临床诊断的非AD)，则将它们排除在外。该组包括质量207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。尽管这些是实际质量，但是该技术领域中的技术人员应该意识到+/-5ppm的区别应该表示相同的代谢物。

利用来自未确诊患者的5个CSF样品测试了该12个生物标记的组。对样品唯一可获得的信息是受试者的年龄、性别和该个体是否具有认知缺陷。如果该12个生物标记的组是正确的，则该受试者可以被诊断为患有AD痴呆、非AD痴呆或正常。从由未确诊患者提供的5个CSF样品中，1名被诊断为患有非AD痴呆，2名患有AD痴呆，和2名正常。如简易精神状态检验(MMSE)得分所指征地，这两名正常受试者不具有认知损伤。因此，利用12个代谢物的特征组，可能诊断AD和非AD痴呆。

图3中显示了表示针对两个不同临床组的12个生物标记的平均+/-SEM的柱形图。相对于具有显著认知损伤的非AD痴呆，具有显著认知损伤的AD患者可以被描述为：

a.生物标记207.0822—增加

b.生物标记275.8712—减少

c.生物标记371.7311—减少

d.生物标记373.728—减少

e.生物标记432.1532—增加

f.生物标记485.5603—减少

g.生物标记487.6482—减少

h.生物标记562.46—增加

i.生物标记622.2539—增加

j.生物标记640.2637—增加

k.生物标记730.6493—增加

l.生物标记742.2972—增加

基于这些结果，在临床诊断的非AD和AD患者的CSF间进行了明确的区分。因此，该发现能够鉴别和区分AD痴呆和非AD痴呆，并且可以形成在该申请中所述的CSF中进行痴呆诊断测试的基础。认为该发现对一般痴呆群体具有代表性。

尽管将基于非靶向的FTMS的平台用于血清和CSF中最佳代谢物的鉴定和选择中，随后检测分子的其他方法，包括其他基于MS的平台、ELISAs、比色测定等可以用于检测分子。

实施例2：独立的方法证实发现的代谢物

A.血清生物标记

使用独立的质谱法来证实非痴呆正常和临床诊断的AD血清间，利用FTMS方法发现的8种诊断代谢物的强度区别。通过LC-MS分析8个典型的临床诊断的AD样品提取物和8个典型的非痴呆对照样品提取物，所述LC-MS利用HP 1100高效液相色谱，以及与其相连接的ABI Q-Star质谱仪。

在氮气条件下，将水性级分从5个临床诊断的AD和5个非痴呆对照样品提取物中挥发掉，并在100μL甲醇：水：甲酸(5:94.9:0.1)中重构。以0.2ml/分钟的流速，对5μL重构的样品进行HPLC(安捷伦技术(AgilentTechnologies))(具有Metasil AQ 3u的HP 1100，100 x 2mm柱)以进行全扫描，并对10μL重构样品进行MS/MS。

在阴性模式中，利用安装了Turboion喷射离子(ESI)源的ABI Q-StarXL质谱仪分析来自HPLC的洗脱物。全扫描模式中的扫描类型是具有累积时间1.0000秒的飞行时间(TOF)，质量范围在50-1500Da，且持续时间70分钟。源参数如下：离子源气体1(GS1)55；离子源气体2(GS2)90；喷射气(Curtain gas，CUR)40；喷雾器电流(NC)0；温度450℃；去簇电压(DP)-55；聚焦电压(FP)-265；去簇电压2(DP2)-15。在MS/MS模式中，扫描类型是产物离子，累积时间是1.0000秒，扫描范围是50-1000Da，且持续时间70分钟。全部源参数如上相同，其具有-50V的碰撞能量(CE)和5psi的碰撞气体(CAD，氮)。

在ABI Q-Star质谱仪上证实先前在FTMS上发现的8种代谢物质量中的6种。具有精确质量723.5195和723.5197的代谢物被确定为是相同的代谢物，且没有检测到具有精确质量886.5582的代谢物。因此，仅使用6种代谢物(699.5198，723.5195，751.5555，541.3432，569.3687，803.568)进行剩下的分析。

图4中显示了这6种生物标记的提取离子色谱(EIC)。上版显示了8个非痴呆对照EIC，且底版显示了8个临床诊断的AD EIC。Q-star的灵敏度比FTMS更优越，这导致选择的生物标记，在非痴呆对照受试者和临床诊断的AD群体之间更大量级的强度差别。图5显示如FTMS和Q-Star上检测的8个非痴呆对照和8个临床诊断的AD样品的6个生物标记的平均原始强度。

B.CSF生物标记

利用独立的质谱系统进一步证实了本发明中描述的代谢物和它们与临床变量的关系。通过利用与ABI Q-Star相连接的HP 1050高效液相色谱，或等价物，或等同质谱仪的LC-MS再分析来自每个变量组的典型样品提取物，以获得质量和强度信息用于鉴定在研究的临床变量间强度不同的代谢物。

实施例3：主要代谢物生物标记的结构阐明

可以用于代谢物的结构阐明的特征包括精确质量和分子式的确定、极性、酸/碱性、NMR光谱和MS/MS或MSn光谱。无论是否确定了完整结构，这些数据，且特别地MS/MS光谱，可以用作特定代谢物的指纹，且是特定代谢物的独特标识符。

A.血清生物标记——结构说明

1.LC保留时间

利用C18柱和通过如上实施例2中所述的MS的分析，对含有目的代谢物的提取物进行反相LC-MS。表14列出了由此产生的对6种血清代谢物标记中每一种的保留时间和检测的质量。在这些HPLC条件下，全部6种生物标记的保留时间是大约29-42分钟。

2.提取条件

提取条件还提供关于生物标记化学性质的了解。以阴性模式电离血清中的全部8种代谢物(来自实施例1)(3个以APCI方式和5个以ESI方式)，其是含有酸性部分诸如羧酸或磷酸的分子的指示。以阴性电离模式可以检测任何能够失去氢原子的部分。三种代谢物标记被提取到有机乙酸乙酯级分(缩醛磷脂代谢物)中，这说明这些代谢物在酸性条件下是非极性的；一种代谢物被提取到有机乙酸乙酯级分，干燥并重新混悬在丁醇中，这说明该代谢物(缩醛磷脂代谢物)在酸性条件下是非极性的。四种代谢物(与磷脂酰胆碱相关的代谢物)没提取到有机级分中，而是保留在水性甲醇/氢氧化铵级分中，这说明这些代谢物是具有较大极性的。

3.MS/MS光谱

利用碰撞诱导的解离(CID)，对被确定具有最佳诊断能力的6种血清代谢物进行MS/MS碎裂。给定分子的结构应该在特异于该分子的特定条件下指导特定碎裂模式(等同于人的指纹)。即使是对分子结构的微小改变可以导致不同的碎裂模式。除提供分子身份的指纹外，由CID产生的碎片可以用于获得关于分子结构的了解，和为了产生非常特异性的高通量定量检测方法(实例参见[30-33])。图6-11显示了在-50V碰撞能量(CE)电压下，这6种标记中每一种的MS/MS光谱。

然后将从每种母体质量的CID MS/MS中获得的质量用于计算对于每种特异于ADAS-cog得分的代谢物的每个碎片离子的推定公式，对于每种标记如表中所述(表15-17)。碎裂数据中固有的信息是高度特异的，且描述每种代谢物，可以将其用于获得关于每种分子的结构了解。在碰撞气体为5psi和碰撞能量(CE)设置为-50伏特时，利用氮气在具有前述所有参数的ABI-Q Star XL上进行MS/MS。

基于碎裂模式和质量，对特异于ADAS-cog得分的代谢物标记确定了具有磷脂酰胆碱相关主链的结构。从CID MS/MS，确定了3种特异于ADAS-cog得分的代谢物(精确中性质量541.3432，569.3687，803.568)的分子式分别是C₂₅H₅₁NO₉P，C₂₇H₅₅NO₉P和C₄₃H₈₁NO₁₀P。图12-14中显示了它们的结构。图15中显示了另外的标记物的推定结构。

利用FT-ICRMS和LC/MS技术并通过HRAPCI-MS，和MS/MS光谱分析，分析了3种特异于AD病理的代谢物，其具有精确中性质量751.5555，699.5198，和723.5195。图16-18中显示了由对每种代谢物标记的碎裂模式确定的子离子。确定其分子式分别是C₄₃H₇₈NO₇P，C₃₉H₇₄NO₇P和C₄₁H₇₄NO₇P。基于碎裂的模式和质量，对特异于AD病理的代谢物标记确定了具有乙醇胺缩醛磷脂主链的结构。

对于751.5555代谢物(C₄₃H₇₈NO₇P)，以及由于阴性电离条件，测量的HRAPCI-MS m/z为750.5482([M -H]-，对C₄₃H₇₇NO₇P计算为750.5477)。MS/MS碎片质量(MS/MS m/z)的相对强度测量如下：750([M-H]-，25％)，482(1％)，464(12％)，446(5％)，329(8％)，303(100％)，259(12％)，205(8％)，140(8％)。图16中显示了MS/MS碎片。在m/z 303处的强MS/MS碎片离子和由于缺失sn-2酰基(m/z 464)诸如酮，缺失尽管很小的sn-1乙烯醚侧链(m/z482)的其他碎片离子，和由于磷酸乙醇胺(m/z 140)的碎片离子显示该代谢物是在sn-2位置处具有花生四烯酸的plasmenyl磷脂酰乙醇胺-型分子。基于这些结果，751.5555代谢物的结构被解释为1-O-1’(Z)-十八烯基-2-花生四烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。这通过比较它们的LC/MS和MS/MS光谱数据得到了证实(图19)。

发现在LC/MS中，与751.5555代谢物共洗脱的两种剩余的具有分子式C₃₉H₇₄NO₇P(中性质量699.5198)和C₄₁H₇₄NO₇P(中性质量723.5195)的代谢物。代谢物的MS/MS碎片离子和碎裂模式与751.5555代谢物的那些相似。

对于699.5198代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是698.5125([M—H]-，对C₃₉H₇₃NO₇P计算为698.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：698([M-H]-，8％)，536(4％)，279(100％)，255(15％)，119(10％)。图17中显示了MS/MS碎片。基于这些结果及其与751.5555代谢物的结构相似性，699.5198代谢物的结构被确定为1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-亚油基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。

对于723.5195代谢物，测量的HRAPCI-MS m/z是722.5124([M—H]-，对C₄₁H₇₃NO₇P计算为722.5130)。MS/MS m/z的相对强度测量如下：722([M-H]-，12％)，482(1％)，436(15％)，418(6％)，303(100％)，279(6％)，259(15％)，255(10％)，205(4％)，140(5％)。图18中显示了MS/MS碎片。基于这些结果及其与751.5555代谢物的结构相似性，723.5195代谢物的结构被建议为1-O-1’(Z)-十六碳烯基-2-花生四烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。

4.NMR光谱

MS/MS碎裂提供关于代谢物的高度特异描述性信息。然而，核磁共振(NMR)能够协助解决和确认代谢物的结构。典型地，由于NMR分析技术没有质谱技术灵敏，所以在HPLC上进行多次注射，且收集和合并与目的代谢物相应的保留时间窗。然后将合并的提取物挥发干燥，并在适当的溶剂中重构，从而进行NMR分析。

可以获得多种NMR技术和仪器，例如，色谱分离和纯化目的代谢物后，在具有低温探针的Bruker Avance 600MHz光谱仪上记录NMR光谱数据。将1H NMR，13C NMR，noe-差异光谱，以及2-D NMR技术如异核多量子相关性(HMQC)，和异核多重键相关性(HMBC)用于对生物标记的结构解释工作。

B.CSF生物标记

以如上述相同的方式确定了12种CSF代谢物标记的结构特征(LC保留时间、提取条件、MS/MS碎片)。

实施例4：表征血清中乙醇胺磷脂

基于特异于AD病理的代谢物标记具有乙醇胺缩醛磷脂主链的事实，进一步研究了其他血清缩醛磷脂是否能够指示AD。利用与质谱检测器组合的色谱法进行对血清中乙醇胺磷脂的这种表征。

对于涉及色谱法的MS/MS的应用和试验，将安捷伦(Agilent)1100HPLC系统与应用生物系统QSTAR XL(Applied Biosystems QSTAR XL)质谱仪组合使用。将安捷伦(Agilent)Zorbax RX-SIL(4.6 x 150mm，5μm)柱用于正常相色谱法。条件包括流速为1.0mL/分钟，总运行时间为15分钟的等度流动相(55:40:5异丙醇:己烷:H2O)。将该柱加热到35℃。样品注射体积是10μL。在氮气条件下，将样品的有机溶剂提取物(乙酸乙酯)挥发到干燥，并在注射前，将残余物在100μL 55:40:5异丙醇:己烷:H2O溶液中重构。

用以阴性模式操作的APCI(加热的喷雾器)源装备QSTAR XL仪器。主要仪器参数数值是DP，-60；FP，-265；DP2，-15；GS1，75；GS2，15；CUR，30；NC，-3；温度，400℃；扫描范围，50-1500amu；累积时间，1秒。

将三种乙醇胺磷脂种类描述为二酰基(本文中也称为PtdEt)、烷基-酰基(本文中也称为plasmanyl)或烯基-酰基(本文中也称为EtnPl或plasmenyl)。图20中显示了乙醇胺磷脂的不同基本结构，以及本文所使用的标准命名习惯。表18中显示了目前鉴定并且特别感兴趣的plasmanyl和plasmenyl乙醇胺磷脂(M5-M24)的列表。

图21-32显示了关于血清中检测到的选定的代谢物的结构信息。这些图说明了选定的分子的保留时间、MS/MS碎裂模式以及推定的结构。由于这些分子间保守的MS/MS碎裂机制，通过利用母离子质量和在sn-1或sn-2位置的部分的碎片质量的组合，可以对任何乙醇胺磷脂确定理论MS/MS转变。

实施例5：高通量商业方法的发展

建立了用于鉴别诊断AD痴呆和非AD痴呆状态的高通量方法。

用与安捷伦1100 LC系统连接的线性离子阱质谱仪(Q-trap 4000，应用生物系统(Applied Biosystems))进行高通量筛选(HTS)。通过将15μL内部标准(甲醇中的5μg/mL(24-13C)-胆酸)加入到每个样品的120μL乙酸乙酯级分中，制备样品。通过流式注射分析(FIA)注射100μl样品，并在阴性APCI模式下对其进行监测。该方法基于对每种代谢物和一种内部标准的一种母/子转变的多反应监测(MRM)扫描模式。对每个转变扫描70ms，总循环时间2.475秒。等度MeOH中10％ EtOAc的洗脱以360μl/分钟的流速进行了1分钟。将源参数设置如下：CUR:10.0，CAD:8，NC:-4.0，温度:400，GS1:30，GS2:50，界面加热器打开。将化合物参数设置如下：DP:-120.0，EP:-10，NC:-4.0，CE:-40，CXP:-15。图33说明了对于通过在保持内部标准(24-13C)-胆酸恒定浓度的条件下稀释正常血清样品产生的EtnPls 16:0/22:6的这种方法的典型标准曲线。

实施例6：年老和痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响

在752名年龄为40-95岁的患有不同水平痴呆的受试者中研究了年老和痴呆严重性对乙醇胺磷脂血清水平的影响。表19中显示了受试者群的临床数据。

利用一组年龄为30-95岁，未测试认知状态的受试者评估年龄的影响，所述受试者未患有痴呆。以受试者的生命年代(30’s，40’s，50’s，60’s，和≥70)，将其分到5个亚组之一。因为痴呆在该年龄的低发生率，将40-49岁的人群用作痴呆前参考组。利用实施例5中所述的高通量方法测量目的代谢物(见表18)。

在年龄为56-95岁的受试者中确定痴呆严重性的影响，所述受试者包括68名经认知确定的非痴呆受试者(MMSE≥28)；256名目前诊断患有SDAT(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受试者；20名死后确定的SDAT和20名死后确定的对照。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常的]或其ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将他们分组到4个痴呆亚组之一中。

6A.乙醇胺磷脂的绝对水平

观察到了显著的性别偏向，因为只有女性表现出与年龄相关的EtnPl减少。相对于40-49岁的人群，在50-59，60-69和70+岁的人群中，男性和女性中游离二十二烷己酸(DHA，游离22:6，M25)均显著增加。然而，只有男性在16:0/22:6-EtnPl(M19)和18:0/22:6-EtnPl(M24)表现出伴随的增加(男性见表20-21；女性见表22-23)。这些数据说明在女性中，可能存在着与年龄相关的将DHA包装到EtnPls中的功能异常。这种性别差异可以解释在非常年老的女性中增高的痴呆发生率(19)。

在男性和女性中，相对于认知对照，所有痴呆亚组的大部分EtnPls显著减少。在男性和女性中，只有严重痴呆受试者中的游离DHA(M25)显著减少。在女性中，对三种EtnPls(16:0/18:2(M16)，18:0/18:2(M21)，和16:0/20:4(M17))观察到了痴呆影响，因为含有18:2的两种EtnPls在与低或中度痴呆女性对比的严重痴呆受试者中明显更低，且16:0/20:4(M17)在与低组对比的严重组中更低(见表24-26)。在男性中，对DHA(M25)和16:0/22:6(M19)观察到了痴呆影响，因为游离DHA(M25)在与低组对比的中度组和与中度组对比的严重组中减少，且16:0/22:6(M19)在与低组对比的严重组中减少(见表27-29)。这些结果说明AD中越来越严重的认知退化在两种性别中显露出微小的不同。

脑白质主要包含含有18:1和18:2的EtnPls，和低水平的含有20:4的EtnPls和含有22:6的EtnPls，而灰质含有明显更高水平的含有20:4的EtnPls和含有22:6的EtnPls[34]。在女性中，增加的痴呆表现出等同地影响白质(18:2)和灰质(20:4)的EtnPls，而在男性中，主要是灰(22:6)质EtnPls表现出受到了更大程度的影响。

还分析了从20名病理确认的AD受试者和20名含有最小淀粉状蛋白沉积的受试者死后收集的血清样品。相对于年龄匹配的对照，死后确认的AD中灰质和白质的EtnPls均显著减少(见表30和31)。

6B.乙醇胺磷脂的相对水平

对以上收集的数据进行再分析，从而获得每种具有16:0/18:0PtdEt(M01)的乙醇胺磷脂水平间的比例。这样方式的乙醇胺磷脂水平的测量比绝对水平的测量更加稳定和可重复。此外，因为16:0/18:0 PtdEt(M01)天然存在于所有的样品中，且表现出不随着疾病状态显著变化，所以该方法最小化了样品-对-样品的可变性(由于处理、提取等)。

获得的结果进一步支持6A中作出的观察和结论。关于与年龄相关的EtnPls的减少的性别偏向在测量了与M01的比例的数据中很明显(男性见表32-33；女性见表34-35)。还观察到关于认知损伤的严重性的相同趋势(男性见表36-38；女性见表39-41)。另外，对死后血清样品的病理学结果显示了相似的趋势(表42和43)。

绝对EtnPls水平和EtnPls：M01比例均显示出显著的痴呆影响。全部8种EtnPls(16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)，16:0/22:6(M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6(M24))的EtnPls：M01比例在严重痴呆组中比在低组中明显更低，而这8种中的6种在严重组中比中度组中明显更低。

实施例7：灰质和白质的得分分布

开发了白质和灰质特异性EtnPl得分系统，通过该系统将每名受试者中的每种EtnPl标准化为它们各自的性别特异性认知正常平均值，转换的log2和居中的平均值。将每名受试者白质得分取为plasmenyl 16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，18:0/18:1(M20)和18:0/18:2(M21)EtnPls的最低的所述数值；且它们的灰质得分取为plasmenyl 16:0/20:4(M17)，16:0/22:6(M19)，18:0/20:4(M22)和18:0/22:6(M24)EtnPls的最低数值。

这些简化的得分显示灰质和白质EtnPls在AD的所有阶段都减少(图39)，且在死后确认的AD中的水平与严重痴呆的两性受试者中的水平严密匹配(表44-45)。在不同水平痴呆的受试者中截面的白质和灰质得分分布清楚地显示了群体平均值取决于痴呆的改变(表46-47)。还确定了年龄对白质和灰质得分的影响(表48-49)。这也说明了灰质EtnPls血清水平的改变可以优先于白质的改变，且是潜在地成为AD的早期风险因子。该截面数据不说明受试者中的基线可变性。这些得分的个体纵向轨线可能更准确地在另外的健康、非痴呆受试者中检测早期AD风险。

基于这些得分，可以在男性和女性受试者中进行风险预测(表49-50)，其中使用导致将大约20-30％认知正常受试者分类为中度或高风险的截取值。利用该截取值，评估了受试者的白质和灰质得分。如果受试者两个得分上均测试正常，则认为该受试者处于低风险。如果受试者在一个得分上测试为阳性，则认为该受试者处于中度风险，且如果受试者在两个得分上均测试为阳性，则认为该受试者处于高风险。

实施例8：在组合的男性和女性受试者中，痴呆严重性和AD病理对血清 EtnPls水平的影响

利用324名年龄为56-95岁的受试者(176名女性，148名男性)确定了痴呆严重性的影响，所述受试者包括68名经认知确认的非痴呆受试者(MMSE≥28)和256名目前诊断患有AD(ADAS-cog 6-70，MMSE 0-26)的受试者。利用从20名死后确定的AD和19名对照受试者收集的血清样品，确定AD病理的影响(表19)。基于受试者的MMSE得分[≥28＝认知上正常的]或其ADAS-cog得分[5-19＝低认知损伤)；20-39＝中度；40-70＝严重]，将他们分组到4个痴呆严重性人群之一中。

对每个组确定了16:0/18:1(M15)，16:0/18:2(M16)，16:0/20:4(M17)，16:0/22:6(M19)，18:0/18:1(M20)，18:0/18:2(M21)，18:0/20:4(M22)，18:0/22:6(M24)EtnPls；游离二十二烷己酸(DHA，游离22：6，M25)；和磷脂酰乙醇胺(PtdEt)16:0/18:0(D16:0/18:0；M01)的平均血清水平(图34)。观察到相对于认知对照，所有痴呆亚组中的全部8种EtnPls均显著减少(24次成对比较，t测试的p值2.6e-2—2.0e-10，中值＝3.9e-5)。中度和严重痴呆受试者中的游离DHA(M25)均显著减少(p<0.05)。相对于年龄匹配的对照，死后确认的SDAT中的全部8种EtnPls也显著减少。D16:0/18:0(M01)水平，非缩醛磷脂磷脂在不同痴呆人群间保持不变。

实施例9：作为痴呆严重性函数的群体分布

EtnPls 16:0/22:6(M19)：PtdEt 16:0/18:0比例(M01)(DHA-EtnPls)显示出最强的总不依赖性别的痴呆影响(表38，41)，且将其用于所有后继的群体分布和比较。表52中列出了对利用该比例的关键比较的总结。然后对该比例进行log(2)转换，并将其用于对于每个增加认知损伤的人群创建群体柱状图(图35)。基于Bennett等[35]的发现选择了截取值，(即～30％的CN组被检测为AD)(图35，虚线)。利用该截取值，随后分别将63％，79％和83％的低、中度和严重痴呆受试者分类为AD。

为了比较这些具有在AD中已知的Aβ病理学分布的分布，结合4个前瞻性病理学研究的结果[8，35-37]，从而产生在痴呆和非痴呆群体中的Aβ病理学的理论群体分布，其中假定Aβ在每个群体中正常分布(图36A)。这些研究报告了仅71％(140/198)临床诊断的AD受试者在死亡时具有AD病理，且32％(87/268)认知正常受试者在死亡时达到AD的神经病理学标准。当结合来自我们的全部受认知测试受试者的数据时，我们的非痴呆群体的32％(22/68)和我们的痴呆群体的75％(192/256)，依赖于它们的血清EtnPls水平，被分类为AD阳性(图36B)。该比较显示对损耗的含有22:6的EtnPls观察到的分布优选地与在痴呆和非痴呆受试者中AD病理学的理论分布相匹配。

实施例10：疾病进展和血清EtnPls损耗的线性外推法

为了研究临床诊断的AD群体中EtnPls减少和痴呆增加之间是否存在相关性，利用每个痴呆人群中含有22:6的EtnPls的平均水平(对CN标准化的)和针对这三种人群中每一个的平均ADAS-cog得分进行了线性回归分析(图37)。在含有22:6的EtnPls平均水平和三种痴呆人群的平均ADAS-cog得分之间观察到非常高的相关性(r2＝0.99)。然而，该线性下降不外推回CN组(X对比CN)。假定7.5 ADAS-cog单位/年的临床AD进展，该外推法预测了在临床认知损伤(ADAS-cog＝15)前大约7年时含有22:6的EtnPls水平开始下降是明显的。

实施例11：按年代顺序排列的年龄对血清DHA-EtnPls水平的影响

为了研究是否能够通过试验证明以上预测，确定了209名(110名男性，99名女性，表19)未知认知状态但目前没被诊断患有痴呆的受试者中的含有22:6的EtnPls血清水平，并将其与临床AD和CN人群进行比较(图38)。该分析的结果显示出与年龄为50-59岁的人群对比，在年龄为60-69岁的人群中有含有22:6的EtnPls血清水平的显著下降(图38A)。该人群还具有与CN组对比的明显更低水平，尽管CN组平均年长13岁。有趣地，年龄为70-95岁的人群不显著区别于年龄为50-59的人群或CN人群，但是具有比SDAT人群明显更高的水平。

实施例12：由血清DHA-EtnPls水平鉴定的亚群体

还检查了图38B中显示的每个年龄组中血清DHA-EtnPls的分布。以年龄和痴呆状态而区别的5个组(三个年龄组、CD和AD)的群体分布显示了三个不同群体(P1-P3，图38B)的存在。将群体指定为：P1-具有AD病理且没有剩余储备能力(reserve capacity)的受试者；P3-几乎不具有或不具有AD病理的受试者；P2-从P3向P1转化的受试者。假设这些P2受试者具有AD病理和一些储备剩余水平。

由于AD受试者具有从诊断起少于10年的预期寿命[38，39]，且低的含有22:6的EtnPls与AD严重性高度相关，所以在年龄为70-95岁的人群中观察到的P1受试者数量减少最有可能是由于P1和P2或P3之间预期寿命的区别。通过检查与P2相比的P3中存在的受试者百分数之间的不同比例，最佳地说明了P2的短暂性质，如图7B下面的三版图中所示。这三个人群仅在痴呆状态上有所不同。P3：P2比从在确认的认知正常组的3：1(68％对比22％)改变到未知认知状态的正常健康老年组中的中间比1：1(43％对比46％)，再到确认的痴呆AD人群中的0.6：1(25％对比40％)。

在此引入全部的引文，作为参考。

关于一个或多种实施方案描述了本发明。然而，本领域技术人员应该清楚，可以在不偏离如权利要求中所定义的发明范围的条件下，进行大量变化和修改。

表1：在临床诊断的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD	SEMAD	平均(log2)正常	SEM正常	log(2)比例	P值
								723.5197	1204	3.576	0.039	4.350	0.056	0.822	5.09E-19
723.5195	1202	2.186	0.040	2.892	0.052	0.756	4.86E-17
								724.5257	1204	2.866	0.032	3.463	0.055	0.828	4.15E-16
749.5367	1202	3.176	0.034	3.714	0.041	0.855	3.82E-15
								751.5555	1204	4.575	0.041	5.248	0.060	0.872	1.07E-14
751.5529	1202	3.335	0.036	3.920	0.050	0.851	1.14E-14
								752.5564	1202	2.251	0.038	2.836	0.050	0.794	3.13E-14
752.5583	1204	3.472	0.042	4.094	0.061	0.848	6.47E-13
								699.5198	1204	2.216	0.038	2.775	0.054	0.799	6.76E-13
750.544	1204	3.279	0.038	3.858	0.063	0.850	1.07E-12
								749.5407	1204	4.426	0.039	5.012	0.064	0.883	1.33E-12
541.3432	1102	3.315	0.033	3.798	0.048	0.873	1.42E-12
								750.5402	1202	2.192	0.038	2.704	0.044	0.811	2.76E-12
725.5385	1204	2.884	0.043	3.417	0.054	0.844	1.28E-10
								569.3687	1102	2.262	0.039	2.724	0.048	0.830	6.22E-10
727.5568	1204	3.518	0.038	3.986	0.060	0.882	1.70E-09
								804.5713	1102	4.207	0.042	4.610	0.033	0.913	3.88E-08
803.568	1102	5.432	0.043	5.838	0.035	0.930	7.10E-08
								726.5461	1204	2.808	0.032	3.150	0.050	0.892	7.50E-08
827.57	1102	4.151	0.048	4.630	0.062	0.897	9.42E-08
								803.5445	1101	5.123	0.055	5.655	0.059	0.906	1.01E-07
555.3102	1102	1.818	0.045	2.240	0.046	0.812	1.27E-07
								565.3394	1102	3.480	0.050	3.958	0.055	0.879	1.28E-07
804.5476	1101	4.169	0.056	4.703	0.060	0.887	1.33E-07
								828.5737	1102	3.138	0.046	3.590	0.061	0.874	1.89E-07
567.3547	1102	2.822	0.041	3.218	0.054	0.877	2.89E-07
								728.5627	1204	2.935	0.033	3.281	0.060	0.895	5.16E-07
817.5377	1102	2.282	0.048	2.712	0.057	0.842	8.85E-07
								779.5444	1101	6.433	0.053	6.874	0.043	0.936	1.06E-06
780.5474	1101	5.437	0.053	5.875	0.043	0.925	1.28E-06
								812.5762	1202	1.659	0.050	2.084	0.058	0.796	2.24E-06
832.6026	1102	3.455	0.041	3.795	0.040	0.910	2.48E-06
								811.5732	1202	2.705	0.036	3.027	0.055	0.893	3.40E-06
871.5528	1102	3.068	0.042	3.408	0.040	0.900	3.47E-06
								831.5997	1102	4.564	0.042	4.903	0.040	0.931	3.48E-06
793.5386	1102	3.604	0.043	3.950	0.039	0.912	3.50E-06
								782.5085	1204	3.401	0.045	3.780	0.055	0.900	3.81E-06
805.5832	1102	4.075	0.047	4.485	0.068	0.909	3.87E-06
								781.5617	1101	6.109	0.061	6.610	0.072	0.924	5.14E-06
813.5885	1202	3.012	0.030	3.276	0.048	0.919	6.23E-06
								794.5421	1102	2.523	0.042	2.853	0.040	0.885	6.30E-06
814.5917	1202	2.041	0.026	2.289	0.051	0.892	7.46E-06
								747.5245	1204	3.473	0.043	3.886	0.090	0.894	9.55E-06
837.5027	1101	3.578	0.045	3.933	0.050	0.910	1.02E-05
								782.565	1101	5.083	0.063	5.589	0.078	0.909	1.09E-05
746.5717	1204	3.085	0.031	3.362	0.061	0.918	1.82E-05
								829.5856	1102	4.043	0.048	4.398	0.046	0.919	1.85E-05
784.5237	1204	3.310	0.040	3.603	0.037	0.919	1.91E-05
								786.5416	1204	3.815	0.035	4.087	0.043	0.933	1.91E-05
760.5216	1204	4.075	0.036	4.347	0.039	0.938	2.11E-05
								745.5658	1204	3.937	0.034	4.242	0.068	0.928	2.12E-05
744.5536	1204	4.322	0.034	4.605	0.058	0.939	2.46E-05
								783.5672	1101	3.755	0.068	4.259	0.079	0.882	3.48E-05
807.5758	1101	5.736	0.052	6.102	0.047	0.940	3.69E-05
								808.5792	1101	4.697	0.052	5.063	0.047	0.928	4.20E-05
743.5471	1204	5.286	0.036	5.579	0.063	0.947	4.94E-05
								482.3215	1202	1.971	0.038	2.251	0.062	0.875	0.0001
755.486	1204	3.221	0.047	3.561	0.057	0.905	0.0001

 

758.5092	1204	4.574	0.033	4.808	0.042	0.951	0.0001
								775.5533	1202	2.120	0.044	2.449	0.068	0.866	0.0001
787.5729	1202	1.847	0.040	2.145	0.057	0.861	0.0001
								795.5181	1101	2.630	0.059	3.044	0.064	0.864	0.0001
795.555	1102	2.665	0.043	2.986	0.065	0.892	0.0001
								805.5605	1101	5.414	0.057	5.785	0.048	0.936	0.0001
831.5759	1101	4.297	0.056	4.677	0.060	0.919	0.0001
								855.6016	1102	3.538	0.045	3.873	0.065	0.914	0.0001
517.314	1101	5.470	0.038	5.755	0.069	0.951	0.0002
								541.3139	1101	4.091	0.053	4.494	0.096	0.910	0.0002
542.3173	1101	2.284	0.055	2.687	0.089	0.850	0.0002
								747.5201	1202	1.937	0.051	2.313	0.088	0.838	0.0002
757.4991	1101	3.644	0.065	4.073	0.070	0.895	0.0002
								775.5528	1204	3.197	0.045	3.537	0.085	0.904	0.0002
806.5639	1101	4.423	0.057	4.779	0.049	0.926	0.0002
								832.5791	1101	3.357	0.055	3.723	0.061	0.902	0.0002
915.5191	1101	2.376	0.051	2.717	0.063	0.874	0.0002
								755.5468	1101	2.326	0.064	2.753	0.085	0.845	0.0003
777.553	1202	1.859	0.072	2.384	0.130	0.780	0.0003
								829.5604	1101	3.535	0.053	3.875	0.058	0.912	0.0003
518.3174	1101	3438	0.038	3.717	0.073	0.925	0.0004
								731.5464	1101	1.945	0.096	2.600	0.157	0.748	0.0004
757.5626	1101	6.655	0.074	7.108	0.079	0.936	0.0004
								758.5656	1101	5.702	0.075	6.160	0.078	0.926	0.0004
759.5779	1101	5.547	0.069	5.997	0.099	0.925	0.0004
								760.5811	1101	4.419	0.071	4.886	0.103	0.904	0.0004
768.5539	1204	3.964	0.046	4.279	0.077	0.927	0.0004
								748.5287	1204	2.277	0.091	2.820	0.088	0.807	0.0005
783.5148	1204	3284	0.047	3.574	0.056	0.919	0.0005
								821.5712	1102	3.064	0.040	3.304	0.044	0.927	0.0005
523.4679	1203	3.252	0.121	4.011	0.165	0.811	0.0006
								781.562	1201	7.364	0.040	7.638	0.071	0.964	0.0006
810.5399	1204	2.835	0.050	3.145	0.066	0.901	0.0006
								732.4938	1204	4.249	0.042	4.511	0.057	0.942	0.0007
522.4635	1203	4.713	0.126	5.485	0.176	0.859	0.0008
								810.5969	1101	3.957	0.072	4.370	0.080	0.905	0.0009
853.5854	1102	2.626	0.043	2.880	0.052	0.912	0.0009
								819.5551	1102	2.394	0.046	2.654	0.046	0.902	0.001
828.5743	1202	5.243	0.058	5.598	0.085	0.936	0.001
								478.254	1201	1.584	0.083	1.051	0.148	1.507	0.0011
579.5325	1203	4.102	0.089	4.636	0.127	0.885	0.0011
								744.4956	1204	3.881	0.039	4.117	0.058	0.943	0.0011
761.5843	1101	2422	0.065	2.829	0.106	0.856	0.0011
								809.5936	1101	4.964	0.070	5.362	0.079	0.926	0.0011
886.5582	1102	3.041	0.037	3.250	0.041	0.936	0.0011
								481.3172	1202	3.923	0.039	4.159	0.060	0.943	0.0012
767.5495	1204	5.063	0.049	5.369	0.082	0.943	0.0012
								782.5653	1201	6.339	0.043	6.614	0.076	0.959	0.0012
827.5701	1202	6.306	0.063	6.684	0.092	0.943	0.0012
								847.5316	1101	2.742	0.059	3.091	0.083	0.887	0.0012
789.5892	1202	1.723	0.036	1.952	0.065	0.883	0.0013
								543.3296	1101	3.733	0.044	4.023	0.087	0.928	0.0014
575.2728	1101	2.470	0.043	2.739	0.074	0.902	0.0014
								580.5351	1203	1.456	0.127	2.192	0.174	0.664	0.0014
521.4522	1203	2.302	0.131	3.028	0.158	0.760	0.0016
								731.4916	1204	5.482	0.046	5.746	0.063	0.954	0.0016
759.5163	1204	4.724	0.042	4.954	0.048	0.954	0.0016
								306.2569	1204	2.998	0.046	3.266	0.067	0.918	0.0017
771.5814	1204	4.164	0.036	4.367	0.046	0.954	0.0017
								786.5967	1101	4.808	0.074	5.203	0.078	0.924	0.0019
458.2405	1101	1.736	0.040	1.986	0.077	0.874	0.0021
								520.4499	1203	3.956	0.112	4.577	0.148	0.864	0.0021
748.5735	1202	3.918	0.035	3.722	0.050	1.053	0.0021
								490.3641	1203	1.944	0.092	1.397	0.159	1.391	0.0023
545.3453	1101	3.606	0.051	3.898	0.078	0.925	0.0023

 

605.5457	1203	5.135	0.068	5.509	0.089	0.932	0.0023
								769.5656	1204	3.963	0.038	4.174	0.054	0.950	0.0023
570.3725	1202	2.976	0.032	3.155	0.045	0.943	0.0024
								785.5933	1101	5.884	0.074	6.271	0.080	0.938	0.0024
582.2473	1201	3.325	0.096	2.793	0.141	1.191	0.0026
								569.369	1202	4.908	0.033	5.089	0.047	0.964	0.0027
784.5811	1101	4.405	0.079	4.817	0.089	0.915	0.0027
								811.6096	1101	3.078	0.083	3.511	0.096	0.877	0.0027
590.343	1202	4.025	0.050	4.304	0.076	0.935	0.0028
								856.672	1202	2.764	0.038	2.553	0.057	1.082	0.0028
833.5932	1101	3.276	0.068	3.608	0.056	0.908	0.003
								506.2851	1201	3.142	0.077	2.656	0.165	1.183	0.0031
793.5681	1204	3.155	0.040	3.372	0.055	0.936	0.0031
								546.3485	1101	1.999	0.050	2.287	0.089	0.874	0.0036
591.3542	1202	4.045	0.061	4.345	0.058	0.931	0.0037
								741.5305	1204	2.931	0.056	3.250	0.102	0.902	0.0042
796.5876	1204	2.634	0.043	2.860	0.062	0.921	0.0042
								804.7227	1203	1.842	0.145	2.611	0.220	0.705	0.0044
807.59	1202	2.463	0.045	2.718	0.082	0.906	0.0045
								506.3213	1202	2.538	0.040	2.748	0.061	0.923	0.0046
552.5022	1203	3.164	0.088	3.643	0.147	0.869	0.0047
								589.3403	1202	5.876	0.056	6.171	0.085	0.952	0.0048
806.5873	1202	4.366	0.047	4.635	0.092	0.942	0.0048
								550.4957	1203	6.898	0.096	7.415	0.160	0.930	0.0049
604.5433	1203	6.554	0.069	6.901	0.089	0.950	0.005
								805.5839	1202	5.562	0.048	5.841	0.097	0.952	0.0052
551.4986	1203	5.480	0.095	5.988	0.158	0.915	0.0053
								743.5469	1202	3.061	0.055	3.348	0.086	0.914	0.0056
541.3435	1202	5.669	0.059	5.974	0.094	0.949	0.0058
								183.0661	1101	2.590	0.091	3.015	0.094	0.859	0.006
858.6212	1202	2.707	0.059	2.994	0.074	0.904	0.0061
								614.4914	1203	2.779	0.060	2.448	0.114	1.135	0.0062
787.5465	1204	2.675	0.077	3.017	0.054	0.887	0.0062
								772.5862	1204	3.287	0.031	3.437	0.042	0.956	0.007
837.5881	1202	2.429	0.027	2.577	0.053	0.942	0.007
								509.3493	1202	2.403	0.035	2.579	0.055	0.931	0.0071
529.3167	1202	3.032	0.048	3.265	0.069	0.928	0.0075
								564.5134	1203	2.706	0.075	3.075	0.111	0.880	0.0075
566.3434	1202	5.203	0.049	5.436	0.062	0.957	0.0075
								833.7571	1203	2.962	0.109	3.507	0.170	0.845	0.0077
631.628	1203	1.795	0.127	2.391	0.161	0.751	0.008
								857.6186	1202	3.773	0.058	4.049	0.076	0.932	0.008
858.6861	1202	2.943	0.040	2.756	0.052	1.068	0.0081
								519.3321	1101	3.964	0.084	4.382	0.133	0.905	0.0083
685.26	1202	1.771	0.048	1.998	0.063	0.886	0.0083
								757.5014	1204	3.755	0.048	3.971	0.052	0.946	0.0085
744.55	1202	1.968	0.051	2.222	0.083	0.886	0.0086
								671.5723	1204	2.231	0.084	2.604	0.087	0.857	0.0087
304.241	1204	4.887	0.041	5.088	0.066	0.961	0.0092
								536.4794	1203	2.320	0.101	2.799	0.143	0.829	0.0093
542.3461	1202	3.873	0.049	4.106	0.074	0.943	0.0095
								675.6377	1204	3.953	0.043	4.160	0.066	0.950	0.0098
520.3354	1101	2.240	0.085	2.646	0.130	0.846	0.01
								832.7523	1203	3.859	0.107	4.374	0.169	0.882	0.0103
409.0208	1202	2.806	0.035	2.980	0.063	0.942	0.0106
								768.5563	1202	1.942	0.076	2.277	0.090	0.853	0.0111
303.1079	1202	5.648	0.034	5.802	0.047	0.973	0.0113
								592.3571	1202	2.291	0.063	2.560	0.062	0.895	0.0115
837.718	1204	2.888	0.176	3.662	0.217	0.788	0.0121
								832.7492	1204	3.286	0.119	3.848	0.190	0.854	0.0125
832.6037	1202	5.066	0.047	5.274	0.062	0.961	0.013
								411.3212	1202	2.868	0.038	3.033	0.048	0.946	0.0134
838.7226	1204	2.313	0.148	2.973	0.206	0.778	0.0136
								670.569	1204	3.239	0.061	3.515	0.093	0.921	0.0141
795.5838	1204	3.566	0.046	3.769	0.063	0.946	0.0141

 

767.547	1202	3.073	0.064	3.358	0.092	0.915	0.0143
								305.2438	1204	2.519	0.044	2.719	0.067	0.926	0.0146
505.3229	1202	3.994	0.051	4.222	0.076	0.946	0.0156
								803.5677	1202	7.196	0.070	7.502	0.098	0.959	0.0157
711.2577	1202	2.250	0.049	2.454	0.056	0.917	0.0159
								827.5448	1101	3.549	0.077	3.873	0.095	0.916	0.016
548.4815	1203	7.094	0.072	7.405	0.103	0.958	0.0174
								568.3573	1202	4.008	0.035	4.167	0.060	0.962	0.0175
578.5277	1203	4.301	0.303	5.548	0.355	0.775	0.0175
								601.5164	1203	7.640	0.038	7.463	0.069	1.024	0.0185
549.4845	1203	5.666	0.077	5.994	0.110	0.945	0.0187
								743.5466	1203	1.987	0.064	2.266	0.099	0.877	0.0189
772.5278	1204	3.324	0.039	3.488	0.055	0.953	0.019
								765.5334	1204	3.269	0.060	3.540	0.104	0.923	0.0193
440.3532	1204	1.417	0.096	0.975	0.180	1.453	0.0205
								495.332	1101	5.251	0.073	5.565	0.112	0.944	0.0205
804.5718	1202	5.877	0.057	6.117	0.080	0.961	0.0206
								340.2976	1203	1.597	0.082	1.937	0.112	0.825	0.0208
856.6061	1202	4.565	0.056	4.805	0.086	0.950	0.0212
								584.2646	1204	3.136	0.115	2.649	0.172	1.184	0.0218
733.6426	1204	2.978	0.049	2.718	0.126	1.096	0.0219
								588.4731	1203	2.387	0.064	2.031	0.179	1.175	0.0223
765.5313	1202	1.802	0.073	2.098	0.095	0.859	0.0226
								523.3634	1101	3.466	0.082	3.791	0.103	0.914	0.0235
830.5894	1202	4.847	0.051	5.051	0.064	0.960	0.0236
								887.7352	1204	6.295	0.082	5.963	0.113	1.056	0.0244
598.5124	1204	2.094	0.134	1.513	0.233	1.385	0.0249
								616.5052	1203	4.205	0.062	3.957	0.084	1.062	0.025
916.7743	1204	5.894	0.081	5.571	0.107	1.058	0.025
								430.3818	1204	4.938	0.075	5.253	0.122	0.940	0.0262
855.6023	1202	5.552	0.056	5.784	0.087	0.960	0.0266
								684.5489	1204	2.523	0.055	2745	0.080	0.919	0.0269
831.6001	1202	6.192	0.053	6.404	0.074	0.967	0.0269
								826.7069	1204	2.482	0.089	2.819	0.099	0.880	0.0275
915.7681	1204	6.304	0.085	5.972	0.116	1.056	0.0293
								615.3539	1202	2.463	0.043	2.629	0.058	0.937	0.0296
431.386	1204	3.491	0.075	3.795	0.118	0.920	0.0298
								942.7879	1204	3.487	0.078	3.195	0.092	1.091	0.0302
665.501	1204	3.388	0.071	3.074	0.142	1.102	0.0305
								861.7806	1203	2.531	0.099	2.902	0.119	0.872	0.0306
618.4829	1201	1.791	0.120	1.310	0.185	1.367	0.0309
								830.7352	1204	4.252	0.096	4.638	0.150	0.917	0.031
801.555	1202	2.660	0.056	2.881	0.082	0.923	0.0311
								739.5143	1204	2.754	0.087	3.121	0.158	0.883	0.0317
492.3816	1203	3.513	0.055	3.302	0.077	1.064	0.0339
								741.5319	1202	1.106	0.080	1.424	0.125	0.777	0.0339
914.7583	1204	5.082	0.083	4.763	0.118	1.067	0.0339
								507.3316	1202	2.940	0.035	3.094	0.071	0.950	0.034
504.3814	1203	1.701	0.070	1.413	0.124	1.204	0.0341
								496.3355	1101	3.442	0.074	3.736	0.119	0.921	0.0347
521.3477	1101	3.717	0.075	4.021	0.127	0.925	0.0351
								829.5859	1202	5.976	0.056	6.181	0.070	0.967	0.0353
686.4877	1204	2.700	0.051	2.881	0.052	0.937	0.0358
								888.7394	1204	5.702	0.080	5.400	0.110	1.056	0.0358
825.6926	1203	1.840	0.110	2.235	0.124	0.823	0.0369
								746.557	1202	2.166	0.030	2.057	0.037	1.053	0.0378
757.5625	1201	7.728	0.046	7.909	0.077	0.977	0.0391
								615.4798	1204	2.647	0.049	2.827	0.067	0.936	0.0396
831.7408	1203	4.104	0.085	4.425	0.130	0.928	0.0405
								761.5846	1201	3.155	0.051	3.357	0.091	0.940	0.0414
581.3344	1202	1.927	0.076	2.207	0.110	0.873	0.0423
								1098.9739	1204	2.955	0.090	2.606	0.152	1.134	0.0427
380.3096	1204	1.650	0.070	1.899	0.090	0.869	0.0434
								565.3394	1202	7.001	0.052	7.186	0.068	0.974	0.0439
478.3664	1203	1.493	0.068	1.212	0.143	1.232	0.0475

 

835.7006	1204	2.799	0.115	3.214	0.167	0.871	0.0485
								320.2356	1204	1.447	0.070	1.686	0.085	0.858	0.0486
493.385	1203	1.979	0.066	1.722	0.124	1.149	0.049
								512.4082	1204	2.415	0.121	1.954	0.215	1.236	0.0493
610.3686	1201	5.156	0.083	4.771	0.223	1.081	0.0495
								760.5811	1201	5.225	0.052	5.422	0.091	0.964	0.0495
600.5127	1203	8.858	0.044	8.692	0.074	1.019	0.0496
								715.5167	1204	2.592	0.082	2.902	0.141	0.893	0.0498
759.5779	1201	6.347	0.051	6.541	0.090	0.970	0.0499

表2：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD+Cog	SEMAD+Cog	平均(log2)正常	SEM正常	log(2)比例	P值
								541.3432	1102	3.138	0.034	3.798	0.048	1.210	3.45E-17
569.3687	1102	2.063	0.042	2.724	0.048	1.320	1.67E-15
								723.5197	1204	3.581	0.053	4.350	0.056	1.215	1.04E-14
803.568	1102	5.238	0.048	5.838	0.035	1.115	2.00E-14
								804.5713	1102	4.017	0.048	4.610	0.033	1.148	2.02E-14
723.5195	1202	2.193	0.056	2.892	0.052	1.319	4.37E-13
								749.5367	1202	3.187	0.044	3.714	0.041	1.165	2.12E-12
555.3102	1102	1.634	0.053	2.240	0.046	1.371	3.10E-12
								565.3394	1102	3.265	0.058	3.958	0.055	1.212	3.23E-12
724.5257	1204	2.850	0.048	3.463	0.055	1.215	4.54E-12
								699.5198	1204	2.129	0.055	2.775	0.054	1.303	9.18E-12
871.5528	1102	2.885	0.049	3.408	0.040	1.181	2.08E-11
								567.3547	1102	2.629	0.050	3.218	0.054	1.224	2.92E-11
751.5555	1204	4.591	0.056	5.248	0.060	1.143	3.18E-11
								780.5474	1101	5.241	0.064	5.875	0.043	1.121	3.70E-11
752.5564	1202	2.281	0.049	2.836	0.050	1.244	4.78E-11
								779.5444	1101	6.239	0.065	6.874	0.043	1.102	5.01E-11
829.5856	1102	3.806	0.059	4.398	0.046	1.156	9.29E-11
								794.5421	1102	2.364	0.048	2.853	0.040	1.206	1.01E-10
793.5386	1102	3.435	0.052	3.950	0.039	1.150	1.05E-10
								831.5997	1102	4.372	0.055	4.903	0.040	1.121	1.61E-10
832.6026	1102	3.268	0.055	3.795	0.040	1.161	1.67E-10
								751.5529	1202	3.369	0.052	3.920	0.050	1.163	1.89E-10
749.5407	1204	4.423	0.047	5.012	0.064	1.133	1.93E-10
								827.57	1102	3.984	0.059	4.630	0.062	1.162	1.95E-10
725.5385	1204	2.815	0.058	3.417	0.054	1.214	2.58E-10
								804.5476	1101	3.987	0.073	4.703	0.060	1.180	2.67E-10
837.5027	1101	3.402	0.050	3.933	0.050	1.156	2.76E-10
								803.5445	1101	4.941	0.074	5.655	0.059	1.144	3.46E-10
752.5583	1204	3.484	0.056	4.094	0.061	1.175	3.59E-10
								828.5737	1102	2.982	0.056	3.590	0.061	1.204	3.85E-10
750.544	1204	3.258	0.054	3.858	0.063	1.184	6.22E-10
								750.5402	1202	2.210	0.052	2.704	0.044	1.224	1.19E-09
805.5832	1102	3.874	0.056	4.485	0.068	1.158	1.95E-09
								727.5568	1204	3.445	0.055	3.986	0.060	1.157	7.95E-09
807.5758	1101	5.531	0.069	6.102	0.047	1.103	8.66E-09
								805.5605	1101	5.184	0.074	5.785	0.048	1.116	9.26E-09
808.5792	1101	4.488	0.071	5.063	0.047	1.128	1.11E-08
								806.5639	1101	4.199	0.075	4.779	0.049	1.138	3.65E-08
915.5191	1101	2.189	0.058	2.717	0.063	1.241	5.21E-08
								817.5377	1102	2.175	0.064	2.712	0.057	1.247	5.29E-08
781.5617	1101	5.928	0.084	6.610	0.072	1.115	8.47E-08
								819.5551	1102	2.198	0.058	2.654	0.046	1.208	9.28E-08

 

726.5461	1204	2.759	0.044	3.150	0.050	1.141	1.31E-07
								783.5672	1101	3.535	0.092	4.259	0.079	1.205	1.69E-07
886.5582	1102	2.911	0.041	3.250	0.041	1.117	2.03E-07
								782.565	1101	4.901	0.088	5.589	0.078	1.140	2.35E-07
784.5237	1204	3.211	0.056	3.603	0.037	1.122	4.12E-07
								853.5854	1102	2.449	0.056	2.880	0.052	1.176	4.56E-07
795.555	1102	2.520	0.054	2.986	0.065	1.185	5.49E-07
								855.6016	1102	3.386	0.060	3.873	0.065	1.144	6.32E-07
821.5712	1102	2.919	0.053	3.304	0.044	1.132	6.68E-07
								795.5181	1101	2.458	0.082	3.044	0.064	1.238	7.57E-07
832.5791	1101	3.184	0.076	3.723	0.061	1.169	9.68E-07
								786.5416	1204	3.729	0.049	4.087	0.043	1.096	1.02E-06
831.5759	1101	4.123	0.080	4.677	0.060	1.134	1.03E-06
								728.5627	1204	2.875	0.047	3.281	0.060	1.141	1.07E-06
757.4991	1101	3.450	0.089	4.073	0.070	1.181	1.08E-06
								760.5216	1204	4.008	0.048	4.347	0.039	1.084	1.13E-06
829.5604	1101	3.360	0.075	3.875	0.058	1.153	1.41E-06
								847.5316	1101	2.564	0.060	3.091	0.083	1.205	1.84E-06
755.5468	1101	2.115	0.086	2.753	0.085	1.302	1.88E-06
								782.5085	1204	3.369	0.056	3.780	0.055	1.122	2.13E-06
755.486	1204	3.146	0.061	3.561	0.057	1.132	5.93E-06
								833.5932	1101	3.045	0.095	3.608	0.056	1.185	7.05E-06
758.5656	1101	5.511	0.107	6.160	0.078	1.118	1.11E-05
								758.5092	1204	4.504	0.047	4.808	0.042	1.068	1.24E-05
757.5626	1101	6.470	0.106	7.108	0.079	1.099	1.48E-05
								760.5811	1101	4.216	0.099	4.886	0.103	1.159	1.48E-05
744.5536	1204	4.260	0.047	4.605	0.058	1.081	1.55E-05
								759.5779	1101	5.352	0.096	5.997	0.099	1.121	1.60E-05
811.6096	1101	2.801	0.116	3.511	0.096	1.253	1.84E-05
								731.5464	1101	1.634	0.139	2.600	0.157	1.591	1.89E-05
812.5762	1202	1.752	0.045	2.084	0.058	1.190	1.95E-05
								743.5471	1204	5.227	0.047	5.579	0.063	1.067	2.40E-05
784.5811	1101	4.161	0.112	4.817	0.089	1.158	3.03E-05
								632.5762	1203	0.925	0.149	1.830	0.132	1.979	3.07E-05
761.5843	1101	2.241	0.084	2.829	0.106	1.262	4.28E-05
								517.314	1101	5.399	0.050	5.755	0.069	1.066	0.0001
518.3174	1101	3.358	0.051	3.717	0.073	1.107	0.0001
								591.3542	1202	3.870	0.092	4.345	0.058	1.123	0.0001
732.4938	1204	4.186	0.056	4.511	0.057	1.078	0.0001
								745.5658	1204	3.881	0.052	4.242	0.068	1.093	0.0001
746.5717	1204	3.047	0.043	3.362	0.061	1.103	0.0001
								747.5245	1204	3.433	0.058	3.886	0.090	1.132	0.0001
777.553	1202	1.720	0.100	2.384	0.130	1.386	0.0001
								783.5148	1204	3.217	0.063	3.574	0.056	1.111	0.0001
785.5933	1101	5.687	0.112	6.271	0.080	1.103	0.0001
								786.5967	1101	4.611	0.112	5.203	0.078	1.128	0.0001
809.5936	1101	4.786	0.104	5.362	0.079	1.120	0.0001
								810.5969	1101	3.779	0.108	4.370	0.080	1.157	0.0001
811.5732	1202	2.729	0.047	3.027	0.055	1.109	0.0001
								858.6212	1202	2.533	0.080	2.994	0.074	1.182	0.0001
306.2569	1204	2.878	0.070	3.266	0.067	1.135	0.0002
								482.3215	1202	1.940	0.050	2.251	0.062	1.160	0.0002
522.4635	1203	4.489	0.181	5.485	0.176	1.222	0.0002
								523.4679	1203	3.035	0.180	4.011	0.165	1.322	0.0002
579.5325	1203	3.962	0.112	4.636	0.127	1.170	0.0002
								759.5163	1204	4.645	0.061	4.954	0.048	1.066	0.0002
787.5729	1202	1.834	0.054	2.145	0.057	1.170	0.0002
								810.5399	1204	2.760	0.071	3.145	0.066	1.140	0.0002
814.5917	1202	2.054	0.035	2.289	0.051	1.114	0.0002
								857.6186	1202	3.614	0.081	4.049	0.076	1.121	0.0002
458.2405	1101	1.632	0.054	1.986	0.077	1.217	0.0003
								481.3172	1202	3.866	0.050	4.159	0.060	1.076	0.0003
541.3139	1101	4.022	0.081	4.494	0.096	1.117	0.0003
								545.3453	1101	3.500	0.071	3.898	0.078	1.114	0.0003
592.3571	1202	2.113	0.095	2.560	0.062	1.212	0.0003

 

757.5014	1204	3.642	0.067	3.971	0.052	1.091	0.0003
								833.7551	1204	2.061	0.223	3.140	0.161	1.524	0.0003
543.3296	1101	3.652	0.055	4.023	0.087	1.102	0.0004
								605.5457	1203	5.025	0.091	5.509	0.089	1.096	0.0004
731.4916	1204	5.419	0.060	5.746	0.063	1.060	0.0004
								775.5533	1202	2.106	0.063	2.449	0.068	1.163	0.0004
813.5885	1202	3.034	0.043	3.276	0.048	1.080	0.0004
								542.3173	1101	2.234	0.087	2.687	0.089	1.203	0.0005
722.5335	1101	2.406	0.062	2.717	0.056	1.129	0.0005
								744.55	1202	1.842	0.064	2.222	0.083	1.206	0.0005
769.5656	1204	3.889	0.055	4.174	0.054	1.073	0.0005
								807.59	1202	2.348	0.061	2.718	0.082	1.158	0.0005
828.5743	1202	5.181	0.076	5.598	0.085	1.081	0.0005
								521.4522	1203	2.124	0.191	3.028	0.158	1.425	0.0007
604.5433	1203	6.440	0.091	6.901	0.089	1.072	0.0007
								744.4956	1204	3.851	0.049	4.117	0.058	1.069	0.0007
748.5287	1204	2.249	0.127	2.820	0.088	1.254	0.0007
								771.5814	1204	4.118	0.051	4.367	0.046	1.061	0.0007
827.5701	1202	6.245	0.082	6.684	0.092	1.070	0.0007
								747.5201	1202	1.886	0.083	2.313	0.088	1.226	0.0008
775.5528	1204	3.176	0.061	3.537	0.085	1.114	0.0008
								787.5465	1204	2.543	0.116	3.017	0.054	1.187	0.0008
827.5448	1101	3.373	0.104	3.873	0.095	1.148	0.0008
								546.3485	1101	1.890	0.073	2.287	0.089	1.210	0.0009
520.4499	1203	3.775	0.176	4.577	0.148	1.212	0.001
								570.3725	1202	2.926	0.047	3.155	0.045	1.078	0.001
781.562	1201	7.334	0.054	7.638	0.071	1.041	0.001
								632.5032	1203	1.435	0.112	0.795	0.154	0.554	0.0011
743.5469	1202	2.976	0.070	3.348	0.086	1.125	0.0012
								768.5539	1204	3.928	0.069	4.279	0.077	1.089	0.0012
806.5873	1202	4.280	0.057	4.635	0.092	1.083	0.0012
								575.2728	1101	2.419	0.061	2.739	0.074	1.132	0.0013
550.4957	1203	6.766	0.117	7.415	0.160	1.096	0.0014
								805.5839	1202	5.470	0.060	5.841	0.097	1.068	0.0014
183.0661	1101	2.412	0.147	3.015	0.094	1.250	0.0015
								551.4986	1203	5.350	0.117	5.988	0.158	1.119	0.0015
741.5305	1204	2.825	0.080	3.250	0.102	1.150	0.0015
								541.3435	1202	5.595	0.072	5.974	0.094	1.068	0.0018
552.5022	1203	3.055	0.110	3.643	0.147	1.193	0.0018
								506.3213	1202	2.487	0.054	2.748	0.061	1.105	0.0019
569.369	1202	4.867	0.049	5.089	0.047	1.046	0.0019
								782.5653	1201	6.310	0.058	6.614	0.076	1.048	0.002
490.3641	1203	2.028	0.121	1.397	0.159	0.689	0.0021
								542.3461	1202	3.803	0.061	4.106	0.074	1.080	0.0021
566.3434	1202	5.130	0.071	5.436	0.062	1.060	0.0022
								833.7571	1203	2.853	0.122	3.507	0.170	1.229	0.0022
837.718	1204	2.593	0.250	3.662	0.217	1.412	0.0023
								549.4845	1203	5.510	0.107	5.994	0.110	1.088	0.0025
793.5681	1204	3.116	0.058	3.372	0.055	1.082	0.0025
								478.254	1201	1.629	0.116	1.051	0.148	0.645	0.0027
536.4794	1203	2.188	0.134	2.799	0.143	1.279	0.0027
								548.4815	1203	6.949	0.103	7.405	0.103	1.066	0.0027
832.6037	1202	4.981	0.069	5.274	0.062	1.059	0.0028
								830.5894	1202	4.738	0.076	5.051	0.064	1.066	0.0029
1098.9739	1204	3.097	0.070	2.606	0.152	0.842	0.0031
								767.5495	1204	5.033	0.074	5.369	0.082	1.067	0.0034
675.6377	1204	3.875	0.066	4.160	0.066	1.074	0.0035
								564.5134	1203	2.641	0.093	3.075	0.111	1.164	0.0036
789.5892	1202	1.703	0.053	1.952	0.065	1.147	0.0036
								832.7523	1203	3.734	0.131	4.374	0.169	1.171	0.0036
748.5735	1202	3.940	0.052	3.722	0.050	0.945	0.0037
								801.555	1202	2.543	0.077	2.881	0.082	1.133	0.0037
856.672	1202	2.777	0.048	2.553	0.057	0.919	0.0037
								858.6861	1202	2.982	0.055	2.756	0.052	0.924	0.0043
803.5677	1202	7.101	0.095	7.502	0.098	1.057	0.0045

 

838.7226	1204	2.127	0.200	2.973	0.206	1.398	0.0046
								685.26	1202	1.708	0.074	1.998	0.063	1.169	0.0047
826.7069	1204	2.279	0.148	2.819	0.099	1.237	0.0047
								582.2473	1201	3.332	0.122	2.793	0.141	0.838	0.0049
590.343	1202	4.005	0.069	4.304	0.076	1.075	0.005
								832.7492	1204	3.163	0.146	3.848	0.190	1.217	0.0051
829.5859	1202	5.864	0.082	6.181	0.070	1.054	0.0053
								772.5862	1204	3.263	0.043	3.437	0.042	1.053	0.0054
409.0208	1202	2.753	0.050	2.980	0.063	1.082	0.0055
								509.3493	1202	2.358	0.054	2.579	0.055	1.094	0.0056
589.3403	1202	5.847	0.076	6.171	0.085	1.056	0.0057
								430.3818	1204	4.790	0.109	5.253	0.122	1.097	0.0061
804.5718	1202	5.801	0.078	6.117	0.080	1.054	0.0066
								505.3229	1202	3.931	0.071	4.222	0.076	1.074	0.0068
523.3634	1101	3.365	0.111	3.791	0.103	1.127	0.0072
								671.5723	1204	2.131	0.140	2.604	0.087	1.222	0.0073
830.7352	1204	4.091	0.130	4.638	0.150	1.134	0.0073
								431.386	1204	3.354	0.108	3.795	0.118	1.132	0.0074
631.628	1203	1.746	0.166	2.391	0.161	1.369	0.0075
								825.6926	1203	1.644	0.169	2.235	0.124	1.359	0.0079
614.4914	1203	2.821	0.080	2.448	0.114	0.868	0.008
								831.6001	1202	6.109	0.077	6.404	0.074	1.048	0.0081
615.3539	1202	2.394	0.063	2.629	0.058	1.098	0.0083
								568.3573	1202	3.959	0.049	4.167	0.060	1.053	0.0088
767.547	1202	2.992	0.097	3.358	0.092	1.122	0.0088
								768.5503	1202	1.849	0.125	2.277	0.090	1.231	0.0089
831.7408	1203	3.971	0.109	4.425	0.130	1.114	0.0089
								411.3212	1202	2.838	0.054	3.033	0.048	1.069	0.0099
796.5876	1204	2.633	0.059	2.860	0.062	1.087	0.0099
								863.6876	1204	4.853	0.087	5.188	0.092	1.069	0.0104
492.3816	1203	3.588	0.076	3.302	0.077	0.920	0.0105
								772.5278	1204	3.282	0.056	3.488	0.055	1.063	0.0107
825.5544	1202	2.644	0.112	3.084	0.126	1.167	0.0108
								320.2356	1204	1.302	0.114	1.686	0.085	1.295	0.011
380.3096	1204	1.580	0.083	1.899	0.090	1.202	0.0112
								519.3321	1101	3.914	0.122	4.382	0.133	1.119	0.0116
711.2577	1202	2.205	0.075	2.454	0.056	1.113	0.0118
								493.385	1203	2.083	0.073	1.722	0.124	0.827	0.0119
565.3394	1202	6.924	0.073	7.186	0.068	1.038	0.0119
								670.569	1204	3.179	0.090	3.515	0.093	1.106	0.012
856.6061	1202	4.500	0.081	4.805	0.086	1.068	0.0121
								340.2976	1203	1.502	0.124	1.937	0.112	1.290	0.0124
287.2824	1101	1.958	0.180	1.265	0.202	0.646	0.0126
								495.332	1101	5.196	0.094	5.565	0.112	1.071	0.0137
304.241	1204	4.876	0.053	5.088	0.066	1.044	0.0138
								305.2438	1204	2.492	0.061	2.719	0.067	1.091	0.0145
616.5052	1203	4.260	0.086	3.957	0.084	0.929	0.0145
								746.5119	1204	2.615	0.165	3.137	0.119	1.200	0.0152
861.7806	1203	2.533	0.092	2.902	0.119	1.146	0.0152
								686.4877	1204	2.617	0.088	2.881	0.052	1.101	0.0155
830.7363	1203	4.834	0.111	5.263	0.135	1.089	0.0162
								835.7006	1204	2.651	0.155	3.214	0.167	1.212	0.0165
867.7579	1204	2.654	0.185	3.308	0.189	1.246	0.0167
								870.7307	1203	3.361	0.074	2.985	0.142	0.888	0.0169
246.1465	1202	3.761	0.084	4.072	0.096	1.083	0.017
								507.3316	1202	2.891	0.047	3.094	0.071	1.070	0.0173
855.6023	1202	5.497	0.079	5.784	0.087	1.052	0.0173
								578.5277	1203	4.183	0.420	5.548	0.355	1.326	0.0176
615.4938	1203	1.386	0.133	0.902	0.148	0.651	0.0177
								808.5803	1201	5.667	0.029	5.784	0.039	1.021	0.0177
860.7752	1204	3.643	0.124	4.070	0.125	1.117	0.0185
								518.4345	1203	1.584	0.180	2.199	0.178	1.388	0.0186
520.3354	1101	2.215	0.123	2.646	0.130	1.195	0.0188
								765.5313	1202	1.717	0.123	2.098	0.095	1.222	0.0195
777.5287	1201	2.793	0.063	3.020	0.072	1.082	0.0198

 

887.8005	1203	2.948	0.118	3.306	0.086	1.122	0.0198
								739.5143	1204	2.602	0.149	3.121	0.158	1.200	0.0199
831.7387	1204	3.193	0.121	3.648	0.150	1.142	0.02
								521.3477	1101	3.643	0.099	4.021	0.127	1.104	0.0203
584.2646	1204	3.154	0.130	2.649	0.172	0.840	0.0207
								661.6233	1204	2.430	0.088	2.715	0.079	1.117	0.0209
715.5167	1204	2.449	0.131	2.902	0.141	1.185	0.0218
								529.3167	1202	3.031	0.071	3.265	0.069	1.077	0.0221
544.4481	1203	2.105	0.067	2.333	0.071	1.108	0.0234
								866.7532	1204	4.149	0.145	4.693	0.189	1.131	0.0235
581.3344	1202	1.844	0.111	2.207	0.110	1.197	0.0245
								795.5838	1204	3.569	0.060	3.769	0.063	1.056	0.0246
807.5768	1201	6.720	0.030	6.829	0.037	1.016	0.0256
								854.5902	1202	3.801	0.070	4.031	0.073	1.060	0.0266
865.7487	1204	4.895	0.152	5.445	0.193	1.112	0.0268
								496.3355	1101	3.396	0.095	3.736	0.119	1.100	0.027
755.5467	1201	3.507	0.072	3.755	0.084	1.071	0.0274
								1019.3838	1102	3.035	0.036	2.919	0.037	0.962	0.0291
684.5489	1204	2.508	0.071	2.745	0.080	1.094	0.0294
								774.0316	1204	1.789	0.192	1.167	0.203	0.652	0.0294
765.5334	1204	3.218	0.101	3.540	0.104	1.100	0.0299
								630.5587	1203	3.126	0.072	3.344	0.064	1.070	0.0301
488.3873	1203	2.241	0.069	1.986	0.096	0.886	0.0321
								302.2255	1204	3.506	0.085	3.765	0.081	1.074	0.0322
757.5625	1201	7.689	0.066	7.909	0.077	1.029	0.0325
								617.5089	1203	2.978	0.089	2.698	0.092	0.906	0.0328
829.7239	1204	2.802	0.120	3.185	0.131	1.137	0.0344
								303.1079	1202	5.656	0.048	5.802	0.047	1.026	0.0348
826.5581	1202	1.648	0.107	2.032	0.149	1.233	0.0362
								506.2851	1201	3.080	0.117	2.656	0.165	0.862	0.0363
504.3814	1203	1.746	0.098	1.413	0.124	0.809	0.0366
								691.1957	1102	2.130	0.060	1.938	0.068	0.910	0.0373
626.5278	1203	3.820	0.064	4.009	0.060	1.049	0.0375
								522.3511	1101	1.753	0.091	2.069	0.121	1.180	0.0385
759.5779	1201	6.294	0.076	6.541	0.090	1.039	0.0386
								625.5161	1203	2.856	0.057	3.045	0.070	1.066	0.0387
760.5811	1201	5.173	0.077	5.422	0.091	1.048	0.0395
								484.3794	1204	2.181	0.092	1.776	0.178	0.815	0.0396
819.5642	1202	2.811	0.080	3.104	0.120	1.104	0.0404
								853.5862	1202	4.775	0.069	4.985	0.075	1.044	0.0423
700.552	1101	2.278	0.124	2.617	0.102	1.149	0.0426
								709.2594	1202	2.152	0.092	2.382	0.053	1.107	0.0426
662.5175	1204	3.806	0.120	3.420	0.145	0.899	0.0432
								761.5846	1201	3.118	0.074	3.357	0.091	1.077	0.0436
743.5466	1203	2.011	0.077	2.266	0.099	1.127	0.0442
								478.3664	1203	1.545	0.088	1.212	0.143	0.785	0.0447
784.5811	1201	5.585	0.073	5.809	0.082	1.040	0.0448
								860.7756	1203	4.383	0.087	4.653	0.100	1.061	0.0448
601.5164	1203	7.642	0.056	7.463	0.069	0.976	0.0453
								758.5655	1201	6.637	0.074	6.860	0.084	1.034	0.0488
371.3542	1203	3.253	0.055	3.435	0.074	1.056	0.0489
								783.5778	1201	6.661	0.074	6.883	0.083	1.033	0.049
921.8145	1204	2.716	0.211	3.255	0.155	1.198	0.0494
								824.6892	1203	2.657	0.108	2.964	0.108	1.116	0.0497

表3：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断具有显著认知损伤的非AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD+Cog	SEMAD+Cog	平均(log2)非-AD+Cog	SEM非-AD+Cog	log(2)比例	P值
								723.5197	1204	3.581	0.053	4.571	0.070	0.783	1.07E-17
723.5195	1202	2.183	0.056	3.033	0.049	0.723	2.70E-17
								749.5367	1202	3.187	0.044	3.812	0.045	0.836	5.25E-15
724.5257	1204	2.850	0.048	3.630	0.066	0.785	1.68E-14
								752.5564	1202	2.281	0.049	2.975	0.056	0.767	5.71E-14
751.5555	1204	4.591	0.056	5.427	0.071	0.846	6.78E-14
								751.5529	1202	3.369	0.52	4.055	0.054	0.831	1.46E-13
752.5583	1204	3.484	0.056	4.284	0.070	0.813	2.38E-13
								749.5407	1204	4.423	0.047	5.185	0.073	0.853	5.02E-13
750.5402	1202	2.210	0.052	2.804	0.044	0.788	9.50E-13
								750.544	1204	3.258	0.054	4.004	0.074	0.814	7.49E-12
725.5385	1204	2.815	0.058	3.543	0.078	0.794	1.10E-10
								699.5198	12D4	2.129	0.055	2.825	0.079	0.754	3.41E-10
727.5568	1204	3.445	0.055	4.039	0.076	0.853	1.48E-0B
								728.5627	1204	2.875	0.047	3.301	0.056	0.871	1.21E-07
726.5461	1204	2.759	0.044	3.175	0.057	0.869	1.35E-07
								775.5528	1204	3.176	0.061	3.712	0.075	0.856	3.75E-07
813.5885	1202	3.034	0.043	3.369	0.049	0.901	2.08E-06
								775.5533	1202	2.106	0.063	2.524	0.056	0.834	4.26E-06
747.5245	1204	3.433	0.058	3.933	0.088	0.873	8.18E-06
								814.5917	1202	2.054	0.035	2.355	0.055	0.872	1.16E-05
747.5201	1202	1.886	0.083	2.357	0.062	0.800	2.25E-05
								811.5732	1202	2.729	0.047	3.041	0.055	0.897	4.54E-05
789.5892	1202	1.703	0.053	2.013	0.061	0.846	0.0002
								810.5399	1204	2.760	0.071	3.111	0.064	0.887	0.0004
795.5838	1204	3.569	0.060	3.845	0.050	0.928	0.0007
								856.6061	1202	4.500	0.081	4.894	0.078	0.919	0.0008
783.5148	12D4	3.217	0.063	3.512	0.061	0.916	0.0011
								855.6023	1202	5.497	0.079	5.876	0.079	0.935	0.0011
858.6212	1202	2.533	0.080	2.917	0.080	0.868	0.0011
								787.5465	1204	2.543	0.116	2.964	0.045	0.858	0.0013
857.6186	1202	3.614	0.081	3.989	0.081	0.906	0.0015
								773.537	1202	1.581	0.066	1.875	0.065	0.843	0.002
784.5237	1204	3.211	0.056	3.464	0.056	0.927	0.002
								748.5287	1204	2.249	0.127	2.811	0.123	0.800	0.0021
828.5743	1202	5.181	0.076	5.517	0.075	0.939	0.0023
								827.5701	1202	6.245	0.082	6.608	0.083	0.945	0.0026
786.5416	1204	3.729	0.049	3.961	0.058	0.941	0.0029
								871.5934	1202	1.841	0.085	2.189	0.076	0.841	0.0031
744.5536	1204	4.260	0.047	4.473	0.054	0.952	0.0037
								787.5729	12D2	1.834	0.054	2.081	0.065	0.881	0.0042
755.486	12D4	3.146	0.061	3.395	0.059	0.927	0.0044
								796.5876	12D4	2.633	0.059	2.868	0.056	0.918	0.0048
812.5762	1202	1.752	0.045	2.034	0.088	0.861	0.0049
								817.5377	1102	2.175	0.064	2.427	0.060	0.896	0.0053
383.3284	1204	1.263	0.120	1.722	0.107	0.733	0.0055
								840.6063	1202	2.746	0.042	2.927	0.050	0.938	0.0065
544.397	1204	2.998	0.111	2.235	0.255	1.342	0.0066
								570.3725	1202	2.926	0.047	3.115	0.049	0.939	0.0071
782.5085	1204	3.369	0.056	3.596	0.062	0.937	0.0077
								847.5954	1202	2.317	0.089	2.662	0.090	0.870	0.0079
855.6016	1102	3.386	0.060	3.619	0.062	0.936	0.0082
								769.5656	1204	3.889	0.055	4.103	0.057	0.948	0.0084
819.5642	1202	2.811	0.080	3.149	0.099	0.893	0.0089
								828.5737	1102	2.982	0.056	3.197	0.058	0.933	0.009

 

590.343	1202	4.005	0.069	4.261	0.066	0.940	0.0091
								719.6231	1204	4.528	0.074	4.158	0.119	1.089	0.0092
589.3403	1202	5.847	0.076	6.129	0.075	0.954	0.0098
								768.5539	1204	3.928	0.069	4.189	0.071	0.938	0.0102
839.6031	1202	3.723	0.041	3.895	0.051	0.956	0.0102
								821.5712	1102	2.919	0.053	3.120	0.056	0.936	0.0106
1226.097	1203	3.278	0.092	2.921	0.105	1.122	0.0122
								664.5323	1204	4.909	0.126	4.391	0.161	1.118	0.0126
733.6426	1204	2.981	0.074	2.625	0.120	1.135	0.0126
								771.5814	1204	4.118	0.051	4.313	0.057	0.955	0.0126
809.5937	1201	6.453	0.060	6.677	0.065	0.966	0.0126
								720.6258	1204	3.565	0.076	3.215	0.117	1.109	0.0127
667.5475	1204	3.516	0.124	3.013	0.157	1.167	0.0132
								665.5354	1204	3.705	0.121	3.182	0.170	1.164	0.0133
666.5456	1204	4.713	0.126	4.232	0.146	1.114	0.0142
								793.5386	1102	3.435	0.052	3.632	0.061	0.946	0.015
810.5971	1201	5.436	0.063	5.665	0.068	0.959	0.015
								832.6037	1202	4.981	0.069	5.231	0.074	0.952	0.0151
663.5216	1204	2.566	0.145	1.946	0.210	1.319	0.0159
								743.5471	1204	5.227	0.047	5.417	0.062	0.965	0.0162
767.5495	1204	5.033	0.074	5.287	0.074	0.952	0.017
								796.5292	1204	2.928	0.063	3.142	0.062	0.932	0.017
671.5723	1204	2.131	0.140	2.568	0.113	0.830	0.0173
								758.5092	1204	4.504	0.047	4.670	0.051	0.964	0.0188
509.3493	1202	2.358	0.054	2.542	0.056	0.927	0.0192
								827.57	1102	3.984	0.059	4.191	0.064	0.951	0.0194
569.369	1202	4.867	0.049	5.033	0.049	0.967	0.02
								831.6001	1202	6.109	0.077	6.380	0.085	0.958	0.02
638.5149	1204	3.530	0.120	3.086	0.150	1.144	0.0224
								768.5503	1202	1.849	0.125	2.190	0.080	0.845	0.0249
313.1153	1204	3.859	0.102	3.338	0.209	1.156	0.025
								592.3571	1202	2.113	0.095	2.375	0.065	0.890	0.0262
794.5421	1102	2.364	0.048	2.536	0.061	0.932	0.0276
								662.5175	1204	3.806	0.120	3.377	0.153	1.127	0.0292
670.569	1204	3.179	0.090	3.474	0.101	0.915	0.0312
								870.7307	1203	3.361	0.074	3.012	0.144	1.116	0.0312
1098.974	1204	3.097	0.070	2.739	0.151	1.131	0.0313
								694.6161	1204	2.845	0.080	2.437	0.173	1.168	0.0324
541.3432	1102	3.138	0.034	3.255	0.043	0.964	0.0335
								581.3344	1202	1.844	0.111	2.147	0.087	0.859	0.0351
691.596	1204	2.394	0.098	1.999	0.159	1.198	0.0351
								803.5677	1202	7.101	0.095	7.405	0.108	0.959	0.0364
591.3542	1202	3.870	0.092	4.110	0.064	0.942	0.0367
								705.6093	1204	3.137	0.072	2.823	0.132	1.111	0.0367
847.5316	1101	2.564	0.060	2.815	0.104	0.911	0.0367
								854.5902	1202	3.801	0.070	4.027	0.082	0.944	0.0376
215.9153	1101	4.405	0.297	5.221	0.247	0.844	0.0379
								569.3687	1102	2.063	0.042	2.217	0.062	0.931	0.0404
640.5294	1204	3.725	0.127	3.313	0.154	1.124	0.0407
								853.5862	1202	4.775	0.069	4.993	0.081	0.956	0.0413
830.5894	1202	4.738	0.076	4.968	0.082	0.954	0.0415
								760.5216	1204	4.008	0.048	4.156	0.053	0.964	0.0417
530.3821	1204	2.614	0.172	2.016	0.240	1.296	0.0441
								1225.092	1203	3.451	0.135	3.011	0.170	1.146	0.0445
819.5551	1102	2.198	0.058	2.369	0.062	0.928	0.0456
								743.5469	1202	2.976	0.070	3.200	0.087	0.930	0.0464
444.2717	1202	1.304	0.083	1.577	0.109	0.827	0.0471
								678.5477	1204	3.874	0.101	3.523	0.145	1.099	0.0485
741.5305	1204	2.825	0.080	3.086	0.104	0.916	0.0489
								759.5163	1204	4.645	0.061	4.811	0.057	0.966	0.0493
820.568	1202	1.757	0.128	2.102	0.117	0.836	0.0497

表4：临床诊断具有显著认知损伤的AD患者和临床诊断不具有显著认知损伤的AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD	ADSEM	平均(log2)AD no cog	SEMAD no cog	log(2)比例	P值
								541.3432	1102	3.138	0.034	3.518	0.039	0.892	3.47E-10
569.3687	1102	2.063	0.042	2.479	0.045	0.832	3.90E-09
								829.5856	1102	3.806	0.059	4.301	0.048	0.885	1.30E-08
567.3547	1102	2.629	0.050	3.031	0.045	0.868	1.02E-07
								831.5997	1102	4.372	0.055	4.774	0.042	0.916	1.93E-07
832.6026	1102	3.268	0.055	3.662	0.042	0.892	2.67E-07
								804.5713	1102	4.017	0.048	4.426	0.054	0.908	3.40E-07
803.568	1102	5.238	0.048	5.656	0.057	0.926	3.97E-07
								871.5528	1102	2.885	0.049	3.279	0.054	0.880	8.30E-07
565.3394	1102	3.265	0.058	3.728	0.064	0.876	1.14E-06
								805.5832	1102	3.874	0.056	4.292	0.055	0.903	1.41E-06
819.5551	1102	2.198	0.058	2.604	0.053	0.844	2.52E-06
								555.3102	1102	1.634	0.053	2.033	0.059	0.803	3.32E-06
853.5854	1102	2.449	0.056	2.824	0.051	0.867	5.09E-06
								805.5605	1101	5.184	0.074	5.665	0.065	0.915	6.42E-06
808.5792	1101	4.488	0.071	4.925	0.057	0.911	9.48E-06
								793.5386	1102	3.435	0.052	3.799	0.057	0.904	1.17E-05
807.5758	1101	5.531	0.069	5.961	0.059	0.928	1.20E-05
								806.5639	1101	4.199	0.075	4.669	0.066	0.899	1.28E-05
837.5027	1101	3.402	0.050	3.781	0.064	0.900	1.45E-05
								794.5421	1102	2.364	0.048	2.703	0.059	0.875	2.79E-05
780.5474	1101	5.241	0.064	5.661	0.070	0.926	3.62E-05
								779.5444	1101	6.239	0.065	6.654	0.070	0.938	4.37E-05
821.5712	1102	2.919	0.053	3.221	0.048	0.906	0.0001
								827.57	1102	3.984	0.059	4.337	0.063	0.919	0.0001
886.5582	1102	2.911	0.041	3.189	0.053	0.913	0.0001
								915.5191	1101	2.189	0.058	2.592	0.073	0.845	0.0001
722.5335	1101	2.406	0.062	2.735	0.057	0.880	0.0002
								828.5737	1102	2.982	0.056	3.313	0.063	0.900	0.0002
833.5932	1101	3.045	0.095	3.522	0.077	0.865	0.0002
								855.6016	1102	3.386	0.060	3.704	0.055	0.914	0.0002
755.5468	1101	2.115	0.086	2.563	0.082	0.825	0.0D03
								795.555	1102	2.520	0.054	2.818	0.057	0.894	0.0003
803.5445	1101	4.941	0.074	5.324	0.070	0.928	0.0003
								811.6096	1101	2.801	0.116	3.370	0.096	0.831	0.0003
804.5476	1101	3.987	0.073	4.370	0.073	0.912	0.0004
								829.5604	1101	3.360	0.075	3.728	0.063	0.901	0.0004
783.5672	1101	3.535	0.092	3.993	0.085	0.885	0.0005
								832.5791	1101	3.184	0.076	3.541	0.067	0.899	0.0008
847.5316	1101	2.564	0.060	2.955	0.095	0.868	0.0008
								784.5811	1101	4.161	0.112	4.668	0.093	0.891	0.0009
831.5759	1101	4.123	0.080	4.485	0.066	0.919	0.0009
								757.4991	1101	3.450	0.089	3.866	0.083	0.892	0.0011
781.5617	1101	5.928	0.084	6.305	0.075	0.940	0.0014
								795.5181	1101	2.458	0.082	2.823	0.073	0.871	0.0015
782.565	1101	4.901	0.088	5.279	0.080	0.928	0.0022
								760.5811	1101	4.216	0.099	4.632	0.089	0.910	0.0027
759.5779	1101	5.352	0.096	5.752	0.085	0.930	0.0D28
								591.3542	1202	3.870	0.092	4.224	0.068	0.916	0.0031
592.3571	1202	2.113	0.095	2.472	0.070	0.855	0.0035
								761.5843	1101	2.241	0.084	2.609	0.088	0.859	0.0035
858.6212	1202	2.533	0.080	2.870	0.078	0.883	0.0037
								458.2405	1101	1.632	0.054	1.858	0.054	0.878	0.0042
785.5933	1101	5.687	0.112	6.096	0.083	0.933	0.0047
								786.5967	1101	4.611	0.112	5.018	0.084	0.919	0.005

 

758.5656	1101	5.511	0.107	5.915	0.094	0.932	0.0061
								306.2569	1204	2.878	0.070	3.125	0.053	0.921	0.0066
857.6186	1202	3.614	0.081	3.925	0.076	0.921	0.0066
								757.5626	1101	6.470	0.106	6.861	0.094	0.943	0.0075
809.5936	1101	4.786	0.104	5.150	0.081	0.929	0.0077
								810.5969	1101	3.779	0.108	4.144	0.083	0.912	0.0095
807.59	1202	2.348	0.061	2.574	0.062	0.912	0.0113
								383.3284	1204	1.263	0.120	1.659	0.095	0.761	0.012
786.5416	1204	3.729	0.049	3.903	0.046	0.955	0.012
								744.55	1202	1.842	0.064	2.093	0.074	0.880	0.0124
827.5448	1101	3.373	0.104	3.751	0.105	0.899	0.0128
								784.5237	1204	3.211	0.056	3.405	0.052	0.943	0.0133
746.5119	1204	2.615	0.165	3.058	0.057	0.855	0.0145
								817.5377	1102	2.175	0.064	2.405	0.066	0.905	0.0155
699.5198	1204	2.129	0.055	2.309	0.047	0.922	0.0161
								757.5014	1204	3.642	0.067	3.869	0.063	0.941	0.0161
826.7069	1204	2.279	0.148	2.684	0.086	0.849	0.0215
								758.5092	1204	4.504	0.047	4.652	0.043	0.968	0.0235
546.3485	1101	1.890	0.073	2.115	0.064	0.894	0.0236
								801.555	1202	2.543	0.077	2.788	0.077	0.912	0.0272
829.7239	1204	2.802	0.120	3.161	0.105	0.886	0.0272
								748.5721	1102	3.795	0.067	3.996	0.060	0.950	0.0288
518.3174	1101	3.358	0.051	3.523	0.054	0.953	0.0296
								826.5581	1202	1.648	0.107	1.983	0.108	0.831	0.0309
830.5894	1202	4.738	0.076	4.956	0.064	0.956	0.0317
								430.3818	1204	4.790	0.109	5.108	0.096	0.938	0.0322
313.1153	1204	3.859	0.102	3.311	0.233	1.166	0.0327
								755.5467	1201	3.507	0.072	3.728	0.072	0.941	0.0327
545.3453	1101	3.500	0.071	3.713	0.069	0.943	0.0353
								320.2356	1204	1.302	0.114	1.590	0.070	0.819	0.0363
183.0661	1101	2.412	0.147	2.779	0.096	0.868	0.0416
								825.5544	1202	2.644	0.112	2.968	0.109	0.891	0.0418
549.4845	1203	5.510	0.107	5.818	0.103	0.947	0.0424
								829.5859	1202	5.864	0.082	6.087	0.070	0.963	0.0433
431.386	1204	3.354	0.108	3.651	0.099	0.919	0.0463
								784.5811	1201	5.585	0.073	6.782	0.064	0.966	0.0463
777.5287	1201	2.793	0.063	2.986	0.072	0.935	0.0466
								278.2254	1204	4.828	0.056	4.996	0.062	0.966	0.0467
548.4815	1203	6.949	0.103	7.233	0.096	0.961	0.0472
								777.553	1202	1.720	0.100	2.002	0.098	0.859	0.0483
517.314	1101	5.399	0.050	5.547	0.055	0.973	0.0488
								661.6233	1204	2.430	0.088	2.638	0.054	0.921	0.0489

表5：临床诊断非AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)非-AD	SEM非-AD	平均(log2)正常	SEM正常	log(2)比例	P值
								541.3432	1102	3.255	0.043	3.679	0.048	0.385	3.43E-12
567.3547	1102	2.621	0.052	3.117	0.054	0.841	2.78E-11
								805.5605	1101	5.159	0.072	5.604	0.048	0.921	1.08E-09
806.5639	1101	4.150	0.073	4.630	0.049	0.896	1.51E-09
								804.5713	1102	4.159	0.056	4.466	0.033	0.931	3.79E-09
783.5672	1101	3.515	0.077	4.126	0.079	0.852	4.13E-09
								781.5617	1101	5.919	0.072	6.403	0.072	0.924	4.19E-09
780.5474	1101	5.276	0.075	5.691	0.043	0.927	4.35E-09
								803.568	1102	5.379	0.056	5.656	0.035	0.951	4.43E-09
779.5444	1101	6.291	0.073	6.659	0.043	0.945	5.24E-09
								760.5811	1101	4.034	0.079	4.733	0.103	0.852	6.28E-09
805.5832	1102	3.897	0.057	4.344	0.068	0.897	6.49E-09
								759.5779	1101	5.166	0.082	5.810	0.099	0.889	1.04E-08
782.565	1101	4.878	0.077	5.415	0.078	0.901	1.14E-08
								829.5856	1102	3.952	0.051	4.261	0.046	0.927	1.44E-08
569.3687	1102	2.217	0.062	2.639	0.048	0.840	1.99E-0B
								755.5468	1101	1.974	0.089	2.667	0.085	0.740	2.63E-08
757.4991	1101	3.368	0.086	3.945	0.070	0.854	2.69E-08
								871.5528	1102	2.960	0.059	3.301	0.040	0.897	4.5BE-D8
804.5476	1101	4.125	0.073	4.556	0.060	0.906	6.76E-08
								803.5445	1101	5.084	0.072	5.478	0.059	0.928	7.46E-08
758.5656	1101	5.440	0.089	5.968	0.078	0.912	8.14E-08
								565.3394	1102	3.359	0.081	3.834	0.055	0.876	8.59E-08
757.5626	1101	6.417	0.087	6.886	0.079	0.932	1.74E-07
								808.5792	1101	4.527	0.078	4.904	0.047	0.923	2.30E-07
795.5181	1101	2.491	0.071	2.948	0.064	0.845	2.65E-07
								807.5758	1101	5.569	0.080	5.911	0.047	0.942	3.99E-07
731.5464	1101	1.460	0.132	2.519	0.157	0.580	4.14E-07
								837.5027	1101	3.437	0.071	3.810	0.050	0.902	4.34E-07
761.5843	1101	2.053	0.092	2.740	0.106	0.749	5.01E-D7
								784.5811	1101	4.092	0.095	4.666	0.089	0.877	5.41E-07
831.5997	1102	4.512	0.057	4.749	0.040	0.950	6.07E-07
								832.6026	1102	3.409	0.056	3.677	0.040	0.927	6.72E-07
555.3102	1102	1.792	0.066	2.170	0.046	0.826	8.11E-07
								833.5932	1101	3.038	0.087	3.495	0.056	0.869	1.09E-D6
829.5604	1101	3.381	0.077	3.754	0.058	0.901	3.91E-06
								811.6096	1101	2.826	0.097	3.401	0.096	0.831	4.19E-06
785.5933	1101	5.629	0.100	6.075	0.080	0.927	5.08E-06
								786.5967	1101	4.566	0.101	5.041	0.078	0.906	5.43E-06
827.57	1102	4.191	0.064	4.486	0.062	0.934	6.39E-06
								828.5737	1102	3.197	0.058	3.478	0.061	0.919	1.44E-05
810.5969	1101	3.785	0.100	4.234	0.080	0.894	2.51E-05
								809.5936	1101	4.804	0.094	5.194	0.079	0.925	2.81E-05
517.314	1101	5.339	0.065	5.575	0.069	0.958	3.58E-05
								495.332	1101	5.003	0.083	5.391	0.112	0.928	0.0001
518.3174	1101	3.325	0.062	3.601	0.073	0.923	0.0001
								793.5386	1102	3.632	0.061	3.827	0.039	0.949	0.0001
794.5421	1102	2.536	0.061	2.763	0.040	0.918	0.0001
								832.5791	1101	3.305	0.080	3.607	0.061	0.916	0.0001
853.5854	1102	2.527	0.065	2.790	0.052	0.906	0.0001
								915.5191	1101	2.278	0.083	2.632	0.063	0.866	0.0001
183.0661	1101	2.324	D.143	2.920	0.094	0.796	0.0002
								521.3477	1101	3.406	0.099	3.895	0.127	0.875	0.0302
523.3634	1101	3.221	0.102	3.673	0.103	0.877	0.0002
								543.3296	1101	3.579	0.072	3.898	0.087	0.918	0.0002
795.555	1102	2.608	0.069	2.893	0.065	0.902	0.0002
								831.5759	1101	4.272	0.080	4.531	0.060	0.943	0.0002

 

886.5582	1102	2.998	0.049	3.149	0.041	0.952	0.0002
								496.3355	1101	3.200	0.086	3.620	0.119	0.884	0.0004
827.5448	1101	3.340	0.105	3.752	0.095	0.890	0.0004
								819.5551	1102	2.369	0.062	2.571	0.046	0.922	0.0005
522.3511	1101	1.480	0.111	2.005	0.121	0.738	0.0006
								817.5377	1102	2.427	0.060	2.627	0.057	0.924	0.001
545.3453	1101	3.512	0.082	3.776	0.078	0.930	0.0011
								575.2728	1101	2.381	0.076	2.653	0.074	0.897	0.0012
700.552	1101	2.150	0.094	2.535	0.102	0.848	0.0012
								722.5335	1101	2.437	0.062	2.632	0.056	0.926	0.0014
520.3354	1101	2.075	0.117	2.564	0.130	0.809	0.0016
								458.2405	1101	1.664	0.064	1.924	0.077	0.865	0.0017
542.3173	1101	2.268	0.092	2.603	0.089	0.871	0.0017
								519.3321	1101	3.807	0.121	4.245	0.133	0.897	0.0019
546.3485	1101	1.931	0.069	2.216	0.089	0.872	0.0021
								541.3139	1101	4.077	0.092	4.353	0.096	0.937	0.0025
1019.384	1102	3.095	0.042	2.828	0.037	1.094	0.0026
								804.7227	1203	1.612	0.233	2.530	0.220	0.637	0.0027
831.7408	1203	3.839	0.137	4.286	0.130	0.896	0.0028
								303.1079	1202	5.575	0.057	5.621	0.047	0.992	0.0032
549.4845	1203	5.480	0.127	5.807	0.110	0.944	0.0033
								548.4815	1203	6.917	0.122	7.174	0.103	0.964	0.0034
746.5717	1204	3.115	0.058	3.257	0.061	0.957	0.0046
								830.7363	1203	4.694	0.139	5.098	0.135	0.921	0.0046
306.2569	1204	3.015	0.059	3.164	0.067	0.953	0.0058
								760.5216	1204	4.156	0.053	4.211	0.039	0.987	0.0058
732.4938	1204	4.274	0.060	4.370	0.057	0.978	0.0059
								855.6016	1102	3.619	0.062	3.752	0.065	0.965	0.0059
523.4679	1203	3.249	0.212	3.886	0.165	0.836	0.0065
								522.4635	1203	4.717	0.208	5.313	0.176	0.888	0.0066
1227.107	1203	3.235	0.116	3.547	0.100	0.912	0.0074
								833.7551	1204	2.396	0.213	3.042	0.161	0.788	0.0075
520.4499	1203	3.898	0.194	4.434	0.148	0.879	0.0076
								1228.111	1203	2.587	0.203	3.131	0.105	0.826	0.0077
521.4522	1203	2.319	0.204	2.933	0.158	0.790	0.0083
								591.3542	1202	4.110	0.064	4.209	0.058	0.976	0.0085
856.672	1202	2.741	0.042	2.473	0.057	1.108	0.0086
								777.553	1202	1.958	0.096	2.309	0.130	0.848	0.009
552.5022	1203	3.097	0.142	3.529	0.147	0.878	0.0092
								777.5287	1201	2.781	0.055	2.926	0.072	0.951	0.0092
675.6377	1204	3.806	0.112	4.030	0.066	0.945	0.0098
								748.5735	1202	3.883	0.036	3.606	0.050	1.077	0.0101
467.807	1101	1.408	0.134	0.863	0.144	1.631	0.0104
								832.7523	1203	3.763	0.160	4.237	0.169	0.888	0.0104
837.718	1204	2.737	0.273	3.548	0.217	0.771	0.0107
								745.5658	1204	4.005	0.060	4.109	0.068	0.975	0.0109
568.3573	1202	3.960	0.053	4.037	0.060	0.981	0.0113
								550.4957	1203	6.848	0.150	7.184	0.160	0.953	0.0114
833.7571	1203	2.911	0.156	3.397	0.170	0.857	0.0115
								838.7226	1204	2.158	0.237	2.880	0.206	0.749	0.0119
551.4986	1203	5.429	0.150	5.801	0.158	0.936	0.0121
								585.2673	1202	1.612	0.153	1.034	0.148	1.558	0.0125
821.5712	1102	3.120	0.056	3.200	0.044	0.975	0.0133
								835.7006	1204	2.553	0.198	3.113	0.167	0.820	0.0136
731.4916	1204	5.523	0.062	5.567	0.063	0.992	0.0138
								867.7579	1204	2.503	0.252	3.205	0.189	0.781	0.0139
482.3215	1202	2.040	0.058	2.181	0.062	0.935	0.0145
								858.6861	1202	2.935	0.050	2.670	0.052	1.099	0.0145
584.2646	1204	3.282	0.185	2.567	0.172	1.279	0.0148
								829.7246	1203	4.743	0.119	4.973	0.101	0.954	0.015
828.7207	1203	5.497	0.121	5.716	0.107	0.962	0.0154
								723.5197	1204	4.571	0.070	4.214	0.056	1.085	0.0167
864.738	1204	4.725	0.142	5.051	0.141	0.936	0.0171
								691.1957	1102	2.168	0.067	1.878	0.068	1.155	0.0181
585.2664	1204	1.716	0.183	1.077	0.170	1.593	0.0187

 

749.5777	1202	2.879	0.034	2.659	0.046	1.083	0.0189
								757.5014	1204	3.770	0.066	3.847	0.052	0.980	0.0197
863.7336	1204	5.458	0.146	5.763	0.147	0.947	0.02
								830.7352	1204	4.133	0.151	4.493	0.150	0.920	0.0202
252.2095	1204	1.665	0.076	1.852	0.070	0.899	0.0206
								860.7756	1203	4.306	0.109	4.507	0.100	0.955	0.0222
863.6876	1204	4.889	0.090	5.026	0.092	0.973	0.0227
								861.7806	1203	2.435	0.158	2.811	0.119	0.866	0.0228
840.6063	1202	2.927	0.050	2.664	0.059	1.099	0.0229
								632.5762	1203	1.325	0.170	1.773	0.132	0.747	0.0231
826.7069	1204	2.424	0.137	2731	0.099	0.887	0.0242
								419.8773	1101	1.946	0.176	1.305	0.194	1.491	0.0243
440.3532	1204	1.481	0.134	0.945	0.180	1.567	0.0247
								831.7387	1204	3.137	0.164	3.534	0.150	0.888	0.0248
310.2883	1204	2.448	0.085	2.607	0.062	0.939	0.0256
								481.3172	1202	3.978	0.053	4.029	0.060	0.987	0.0259
205.8865	1101	3.759	0.234	2.793	0.319	1.346	0.0271
								513.4122	1204	1.142	0.153	0.623	0.163	1.833	0.0279
839.6031	1202	3.895	0.051	3.609	0.057	1.079	0.0286
								865.7487	1204	4.847	0.188	5.275	0.193	0.919	0.029
579.5325	1203	4.188	0.154	4.491	0.127	0.933	0.0292
								807.59	1202	2.477	0.072	2.633	0.082	0.941	0.0293
351.8903	1101	2.359	0.220	1.567	0.256	1.506	0.0296
								782.5085	1204	3.596	0.062	3.662	0.055	0.982	0.0297
859.7696	1203	5.853	0.104	5.972	0.093	0.980	0.0298
								409.8484	1101	2.107	0.192	1.437	0.210	1.466	0.0304
577.5137	1203	8.099	0.104	8.148	0.094	0.994	0.0305
								1018.942	1203	3.468	0.142	3.767	0.126	0.921	0.0305
703.5709	1101	3.024	0.090	3.185	0.079	0.949	0.0314
								484.3794	1204	2.234	0.118	1.721	0.178	1.298	0.0315
283.2602	1204	6.622	0.070	6.621	0.067	1.000	0.0316
								401.8166	1101	1.696	0.161	1.139	0.177	1.489	0.0316
832.7492	1204	3.251	0.195	3.728	0.190	0.872	0.0316
								190.033	1101	3.264	0.233	2.384	0.289	1.369	0.0317
806.5873	1202	4.367	0.082	4.490	0.092	0.973	0.032
								282.2573	1204	9.088	0.073	9.019	0.071	1.008	0.0327
195.8577	1101	3.161	0.202	2.370	0.266	1.334	0.0328
								744.4956	1204	3.941	0.058	3.988	0.058	0.988	0.0332
866.7532	1204	4.123	0.184	4.547	0.189	0.907	0.0334
								215.9153	1101	5.221	0.247	4.183	0.346	1.248	0.0335
825.6926	1203	1.767	0.173	2.165	0.124	0.816	0.0339
								469.8042	1101	1.617	0.150	1.096	0.170	1.475	0.0344
874.7645	1204	3.091	0.144	3.377	0.111	0.915	0.0345
								494.4343	1203	2.119	0.275	2.809	0.232	0.754	0.0346
399.8196	1101	1.827	0.171	1.249	0.184	1.463	0.0348
								802.7056	1204	1.701	0.206	2.248	0.202	0.756	0.0348
576.5098	1203	9.446	0.111	9.460	0.099	0.999	0.0355
								382.1082	1101	2.222	0.229	1.494	0.220	1.487	0.0356
720.6438	1204	2.962	0.180	3.293	0.083	0.900	0.036
								805.5839	1202	5.574	0.081	5.658	0.097	0.985	0.0365
779.5441	1201	7.096	0.041	7.010	0.053	1.012	0.0368
								231.8893	1101	2.592	0.233	1.800	0.259	1.440	0.0372
686.4877	1204	2.721	0.054	2.791	0.052	0.975	0.0374
								429.3749	1204	2.601	0.098	2.777	0.077	0.937	0.0378
265.8423	1101	2.499	0.220	1.743	0.252	1.433	0.0384
								722.6424	1204	3.726	0.167	4.006	0.086	0.930	0.0385
780.5474	1201	6.022	0.043	5.972	0.054	1.008	0.0396
								599.4936	1204	1.373	0.191	1.873	0.188	0.733	0.04
536.4794	1203	2.280	0.202	2.711	0.143	0.841	0.0422
								244.0559	1101	3.574	0.126	3.098	0.132	1.153	0.0424
202.0453	1101	5.561	0.180	4.832	0.215	1.151	0.0425
								535.7944	1101	1.480	0.143	1.018	0.153	1.455	0.0425
758.5092	1204	4.670	0.051	4.658	0.042	1.003	0.0426
								626.5104	1204	2.100	0.135	2.391	0.114	0.878	0.0427
847.5316	1101	2.815	0.104	2.994	0.083	0.940	0.0432

 

592.3571	1202	2.375	0.065	2.480	0.062	0.958	0.0437
								569.4784	1204	1.175	0.183	0.634	0.178	1.853	0.0447
721.639	1204	4.879	0.142	5.064	0.088	0.963	0.0447
								752.5583	1204	4.284	0.070	3.966	0.061	1.080	0.0451
507.7055	1101	1.487	0.126	1.052	0.154	1.413	0.0454
								827.7086	1203	3.916	0.119	4.098	0.096	0.956	0.046
784.5237	1204	3.464	0.056	3.490	0.037	0.993	0.0461
								755.486	1204	3.395	0.059	3.450	0.057	0.984	0.0471
628.5237	1204	2.627	0.158	2.955	0.136	0.889	0.0472
								218.0192	1101	3.591	0.258	2.716	0.302	1.322	0.049

表6：临床诊断具有轻度认知损伤的AD患者和非痴呆对照之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)ADnoCog	SEMAD noCog	平均(log2)正常	SEM正常	log(2)比例	P值
								723.5197	1204	3.576	0.058	4.350	0.056	0.822	6.42E-14
723.5195	1202	2.181	0.056	2.892	0.052	0.754	2.49E-13
								751.5529	1202	3.293	0.050	3.920	0.050	0.840	1.39E-12
724.5257	1204	2.883	0.044	3.463	0.055	0.833	9.96E-12
								749.5367	1202	3.168	0.051	3.714	0.041	0.853	1.33E-11
752.5564	1202	2.216	0.057	2.836	0.050	0.781	1.91E-11
								751.5555	1204	4.553	0.060	5.248	0.060	0.868	1.96E-11
750.5402	1202	2.175	0.054	2.704	0.044	0.804	2.92E-10
								752.5583	1204	3.453	0.063	4.094	0.061	0.844	6.11E-10
750.544	1204	3.299	0.052	3.858	0.063	0.855	3.31E-09
								749.5407	1204	4.429	0.061	5.012	0.064	0.884	9.50E-09
699.5198	1204	2.309	0.047	2.775	0.054	0.832	1.20E-08
								725.5385	1204	2.958	0.060	3.417	0.054	0.866	4.59E-07
727.5568	1204	3.588	0.050	3.986	0.060	0.900	3.00E-06
								812.5762	1202	1.571	0.087	2.084	0.058	0.754	1.13E-05
541.3432	1102	3.518	0.039	3.798	0.048	0.926	2.42E-05
								813.5885	1202	2.992	0.041	3.276	0.048	0.913	2.68E-05
811.5732	1202	2.683	0.055	3.027	0.055	0.886	3.92E-05
								726.5461	1204	2.869	0.047	3.150	0.050	0.911	0.0001
814.5917	1202	2.028	0.040	2.289	0.051	0.886	0.0001
								632.5762	1203	0.944	0.175	1.830	0.132	0.516	0.0002
728.5627	1204	2.998	0.045	3.281	0.060	0.914	0.0003
								782.5085	1204	3.435	0.071	3.780	0.055	0.909	0.0003
569.3687	1102	2.479	0.045	2.724	0.048	0.910	0.0004
								803.5445	1101	5.324	0.070	5.655	0.059	0.941	0.0007
804.5476	1101	4.370	0.073	4.703	0.060	0.929	0.0009
								817.5377	1102	2.405	0.066	2.712	0.057	0.887	0.001
787.5729	1202	1.864	0.058	2.145	0.057	0.869	0.0011
								747.5245	1204	3.521	0.063	3.886	0.090	0.906	0.0013
775.5533	1202	2.140	0.062	2.449	0.068	0.874	0.0013
								746.5717	1204	3.117	0.043	3.362	0.061	0.927	0.0014
827.57	1102	4.337	0.063	4.630	0.062	0.937	0.0017
								745.5658	1204	3.989	0.041	4.242	0.068	0.940	0.0018
828.5737	1102	3.313	0.063	3.590	0.061	0.923	0.0025
								542.3173	1101	2.344	0.067	2.687	0.089	0.872	0.0027
760.5216	1204	4.140	0.052	4.347	0.039	0.952	0.0028
								748.5287	1204	2.319	0.131	2.820	0.088	0.822	0.003
774.0316	1204	2.044	0.199	1.167	0.203	1.752	0.0031
								784.5237	1204	3.405	0.052	3.603	0.037	0.945	0.0035
775.5528	1204	3.221	0.065	3.537	0.085	0.911	0.004
								744.5536	1204	4.388	0.046	4.605	0.058	0.953	0.0042

 

482.3215	1202	2.001	0.057	2.251	0.062	0.889	0.0043
								768.5539	1204	3.995	0.060	4.279	0.077	0.934	0.0044
506.2851	1201	3.210	0.100	2.656	0.165	1.209	0.0045
								747.5201	1202	2.006	0.060	2.313	0.088	0.867	0.0045
755.486	1204	3.295	0.069	3.561	0.057	0.925	0.0047
								781.5617	1101	6.305	0.075	6.610	0.072	0.954	0.005
786.5416	1204	3.903	0.046	4.087	0.043	0.955	0.0052
								804.5713	1102	4.426	0.054	4.610	0.033	0.960	0.0064
743.5471	1204	5.349	0.054	5.579	0.063	0.959	0.0066
								541.3139	1101	4.172	0.067	4.494	0.096	0.928	0.0069
767.5495	1204	5.085	0.063	5.369	0.082	0.947	0.0072
								782.565	1101	5.279	0.080	5.589	0.078	0.945	0.0074
555.3102	1102	2.033	0.059	2.240	0.046	0.908	0.0086
								567.3547	1102	3.031	0.045	3.218	0.054	0.942	0.0089
565.3394	1102	3.728	0.064	3.958	0.055	0.942	0.0094
								582.2473	1201	3.346	0.151	2.793	0.141	1.198	0.0099
803.568	1102	5.656	0.057	5.838	0.035	0.969	0.0108
								779.5444	1101	6.654	0.070	6.874	0.043	0.968	0.0113
796.5876	1204	2.630	0.063	2.860	0.062	0.919	0.0117
								758.5092	1204	4.652	0.043	4.808	0.042	0.968	0.0126
783.5148	1204	3.344	0.068	3.574	0.056	0.936	0.0126
								748.5735	1202	3.893	0.045	3.722	0.050	1.046	0.0135
529.3167	1202	3.028	0.064	3.265	0.069	0.927	0.0138
								781.562	1201	7.406	0.060	7.638	0.071	0.970	0.0144
780.5474	1101	5.661	0.070	5.875	0.043	0.964	0.0145
								810.5399	1204	2.905	0.069	3.145	0.066	0.923	0.0147
837.5881	1202	2.412	0.040	2.577	0.053	0.936	0.0147
								590.343	1202	4.042	0.072	4.304	0.076	0.939	0.0149
580.5351	1203	1.531	0.200	2.192	0.174	0.699	0.0166
								789.5892	1202	1.755	0.049	1.952	0.065	0.899	0.0167
887.7352	1204	6.359	0.115	5.963	0.1.13	1.066	0.0174
								828.5743	1202	5.301	0.087	5.598	0.085	0.947	0.0178
916.7743	1204	5.952	0.113	5.571	0.107	1.068	0.0178
								856.672	1202	2.753	0.058	2.553	0.057	1.078	0.0179
827.5701	1202	6.362	0.095	6.684	0.092	0.952	0.0187
								942.7879	1204	3.531	0.102	3.195	0.092	1.105	0.019
523.4679	1203	3.471	0.153	4.011	0.165	0.865	0.0194
								915.7681	1204	6.365	0.115	5.972	0.116	1.066	0.0194
517.314	1101	5.547	0.055	5755	0.069	0.964	0.0195
								777.553	1202	2.002	0.098	2.384	0.130	0.840	0.0204
744.4956	1204	3.916	0.061	4.117	0.058	0.951	0.0206
								440.3532	1204	1.502	0.136	0.975	0.180	1.539	0.021
782.5653	1201	6.382	0.065	6.614	0.076	0.965	0.0222
								494.4343	1203	2.145	0.226	2.900	0.232	0.740	0.0232
303.1079	1202	5.646	0.048	5.802	0.047	0.973	0.0233
								771.5814	1204	4.208	0.050	4.367	0.046	0.964	0.0236
521.4522	1203	2.482	0.173	3.028	0.158	0.820	0.0242
								793.5681	1204	3.191	0.055	3.372	0.055	0.946	0.0244
832.6026	1102	3.662	0.042	3.795	0.040	0.965	0.0252
								589.3403	1202	5.900	0.084	6.171	0.085	0.956	0.026
732.4938	1204	4.319	0.061	4.511	0.057	0.957	0.0263
								783.5672	1101	3.993	0.085	4.259	0.079	0.938	0.0265
569.369	1202	4.947	0.042	5.089	0.047	0.972	0.0273
								522.4635	1203	4.938	0.167	5.485	0.176	0.900	0.0277
795.5181	1101	2.823	0.073	3.044	0.064	0.927	0.0287
								888.7394	1204	5.759	0.115	5.400	0.110	1.066	0.0287
490.3641	1203	1.864	0.138	1.397	0.159	1.334	0.029
								914.7583	1204	5.125	0.112	4.763	0.118	1.076	0.0294
520.4499	1203	4.141	0.131	4.577	0.148	0.905	0.03
								805.5832	1102	4.292	0.055	4.485	0.068	0.957	0.0301
795.5838	1204	3.558	0.070	3.769	0.063	0.944	0.0305
								575.2728	1101	2.532	0.060	2.739	0.074	0.925	0.0324
831.5997	1102	4.774	0.042	4.903	0.040	0.974	0.0325
								518.3174	1101	3.523	0.054	3.717	0.073	0.948	0.0338
520.3354	1101	2.271	0.117	2.646	0.130	0.858	0.0354

 

573.4852	1203	4.919	0.063	4.740	0.053	1.038	0.0354
								579.5325	1203	4.235	0.135	4.636	0.127	0.913	0.0355
570.3725	1202	3.021	0.043	3.155	0.045	0.958	0.0359
								793.5386	1102	3.799	0.057	3.950	0.039	0.962	0.0359
481.3172	1202	3.980	0.058	4.159	0.060	0.957	0.0361
								831.5759	1101	4.485	0.066	4.677	0.060	0.959	0.0365
913.7513	1204	5.358	0.113	5.006	0.120	1.070	0.037
								772.5862	1204	3.306	0.045	3.437	0.042	0.962	0.0378
304.241	1204	4.898	0.062	5.088	0.066	0.963	0.0397
								746.557	1202	2.177	0.042	2.057	0.037	1.058	0.0399
519.3321	1101	4.014	0.116	4.382	0.133	0.916	0.0405
								833.7551	1204	2.611	0.191	3.140	0.161	0.831	0.0406
889.7492	1204	7.711	0.122	7.365	0.110	1.047	0.0415
								614.4914	1203	2.747	0.091	2.448	0.114	1.122	0.0418
618.4829	1201	1.844	0.179	1.310	0.185	1.407	0.0429
								601.5164	1203	7.639	0.052	7.463	0.069	1.024	0.0431
671.5723	1204	2.349	0.088	2.604	0.087	0.902	0.0435
								794.5421	1102	2.703	0.059	2.853	0.040	0.948	0.0438
731.4916	1204	5.555	0.068	5.746	0.063	0.967	0.0444
								512.4082	1204	2.523	0.180	1.954	0.215	1.292	0.0451
768.5503	1202	2.028	0.082	2.277	0.090	0.891	0.0453
								665.501	1204	3.429	0.105	3.074	0.142	1.116	0.0454
890.7535	1204	7.055	0.116	6.731	0.106	1.048	0.0454
								759.5163	1204	4.804	0.055	4.954	0.048	0.970	0.0455
605.5457	1203	5.235	0.100	5.509	0.089	0.950	0.0473
								541.4425	1204	2.234	0.148	1.745	0.198	1.280	0.0488
572.4816	1203	6.271	0.061	6.108	0.052	1.027	0.049
								743.5466	1203	1.977	0.103	2.266	0.099	0.873	0.0492

表7：具有显著认知损伤(ADAS≥16)的痴呆患者和具有轻度认知损伤(ADAS≤15)的痴呆患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)ADAS高	SEMADAS高	平均(log2)ADAS低	SEMADAS低	log(2)比例	P值
								541.3432	1102	3.155	0.038	3.581	0.054	0.881	6.71E-09
567.3547	1102	2.633	0.052	3.122	0.058	0.843	3.84E-08
								569.3687	1102	2.079	0.053	2.526	0.054	0.823	2.41E-07
829.5856	1102	3.861	0.057	4.303	0.059	0.897	1.71E-06
								565.3394	1102	3.268	0.064	3.784	0.081	0.864	3.73E-06
837.5027	1101	3.373	0.056	3.818	0.070	0.884	4.53E-06
								804.5713	1102	4.022	0.051	4.414	0.060	0.911	5.01E-06
831.5997	1102	4.379	0.055	4.761	0.046	0.920	5.17E-06
								832.6026	1102	3.278	0.055	3.658	0.046	0.896	5.66E-06
803.568	1102	5.252	0.052	5.640	0.065	0.931	1.42E-05
								805.5832	1102	3.894	0.056	4.293	0.063	0.907	1.48E-05
871.5528	1102	2.886	0.051	3.244	0.059	0.890	2.25E-05
								555.3102	1102	1.669	0.053	2.070	0.074	0.806	2.34E-05
853.5854	1102	2.473	0.058	2.824	0.040	0.876	2.85E-05
								886.5582	1102	2.898	0.036	3.166	0.051	0.916	4.34E-05
808.5792	1101	4.475	0.071	4.922	0.068	0.909	4.77E-05
								780.5474	1101	5.229	0.067	5.665	0.086	0.923	0.0001
805.5605	1101	5.210	0.072	5.655	0.078	0.921	0.0001
								807.5758	1101	5.522	0.071	5.962	0.069	0.926	0.0001
543.3296	1101	3.594	0.055	3.948	0.075	0.910	0.0002
								779.5444	1101	6.228	0.067	6.660	0.086	0.935	0.0002
806.5639	1101	4.213	0.074	4.656	0.079	0.905	0.0002
								829.5604	1101	3.368	0.070	3.766	0.069	0.894	0.0002
755.5468	1101	2.034	0.091	2.551	0.098	0.797	0.0003

 

819.5551	1102	2.270	0.062	2.611	0.062	0.869	0.0003
								915.5191	1101	2.209	0.066	2.603	0.082	0.849	0.0004
794.5421	1102	2.389	0.054	2.705	0.073	0.883	0.0007
								832.5791	1101	3.221	0.066	3.564	0.066	0.904	0.0007
793.5386	1102	3.462	0.057	3.778	0.069	0.916	0.0008
								803.5445	1101	4.995	0.065	5.351	0.078	0.933	0.0008
804.5476	1101	4.045	0.064	4.402	0.080	0.919	0.0008
								731.5464	1101	1.574	0.132	2.200	0.109	0.716	0.0011
827.57	1102	4.055	0.057	4.341	0.062	0.934	0.0014
								722.5335	1101	2.379	0.064	2.687	0.064	0.885	0.0015
831.5759	1101	4.163	0.072	4.510	0.070	0.923	0.0015
								517.314	1101	5.343	0.057	5.631	0.068	0.949	0.0019
757.4991	1101	3.393	0.086	3.828	0.102	0.886	0.0019
								783.5672	1101	3.547	0.087	3.974	0.097	0.893	0.002
545.3453	1101	3.457	0.072	3.795	0.073	0.911	0.0022
								518.3174	1101	3.321	0.056	3.600	0.068	0.922	0.0023
760.5811	1101	4.181	0.092	4.609	0.101	0.907	0.003
								784.5811	1101	4.155	0.104	4.630	0.111	0.897	0.0033
546.3485	1101	1.883	0.067	2.196	0.078	0.857	0.0034
								759.5779	1101	5.313	0.091	5.727	0.098	0.928	0.0034
855.6016	1102	3.447	0.060	3.709	0.056	0.929	0.0034
								847.5316	1101	2.627	0.075	3.004	0.106	0.874	0.0037
781.5617	1101	5.942	0.079	6.291	0.082	0.945	0.0039
								575.2728	1101	2.359	0.070	2.663	0.069	0.886	0.0042
828.5737	1102	3.070	0.054	3.317	0.064	0.926	0.0047
								795.555	1102	2.558	0.065	2.831	0.063	0.904	0.0053
821.5712	1102	2.952	0.058	3.195	0.057	0.924	0.0053
								833.5932	1101	3.069	0.092	3.444	0.083	0.891	0.0053
782.565	1101	4.918	0.082	5.266	0.085	0.934	0.0056
								795.5181	1101	2.462	0.075	2.793	0.090	0.882	0.0066
725.5527	1101	3.222	0.073	3.500	0.057	0.921	0.0068
								761.5843	1101	2.194	0.095	2.580	0.098	0.850	0.0078
738.5448	1102	2.493	0.076	2.766	0.047	0.901	0.0083
								811.6096	1101	2.869	0.106	3.277	0.096	0.876	0.0088
758.5656	1101	5.459	0.101	5.870	0.112	0.930	0.0092
								785.5933	1101	5.643	0.108	6.049	0.097	0.933	0.0103
458.2405	1101	1.635	0.057	1.880	0.075	0.870	0.0104
								757.5626	1101	6.418	0.100	6.815	0.112	0.942	0.0112
541.3139	1101	3.968	0.074	4.278	0.096	0.928	0.0116
								786.5967	1101	4.570	0.109	4.973	0.099	0.919	0.012
748.5721	1102	3.811	0.069	4.050	0.055	0.941	0.0137
								749.5761	1102	2.699	0.066	2.929	0.053	0.922	0.0156
501.3212	1201	1.903	0.052	2.108	0.066	0.903	0.0176
								809.5936	1101	4.792	0.099	5.124	0.084	0.935	0.0194
810.5969	1101	3.785	0.102	4.126	0.086	0.917	0.0199
								542.3173	1101	2.183	0.077	2.464	0.091	0.886	0.0228
724.5493	1101	4.493	0.076	4.734	0.059	0.949	0.0232
								723.5197	1204	3.966	0.083	3.699	0.091	1.072	0.0362
521.3477	1101	3.545	0.086	3.863	0.130	0.918	0.0374
								1098.974	1204	3.016	0.105	2.552	0.219	1.182	0.039
523.3634	1101	3.263	0.100	3.596	0.130	0.907	0.0433
								807.5768	1201	6.721	0.033	6.816	0.031	0.986	0.0452
826.7069	1204	2.385	0.134	2.766	0.113	0.862	0.0462
								931.7695	1203	2.852	0.090	2.495	0.169	1.143	0.0475
183.0661	1101	2.358	0.139	2.748	0.116	0.858	0.0485
								504.3814	1203	1.818	0.065	1.573	0.113	1.156	0.0489

表8：如关于MMSE测量的具有轻度认知损伤(MMSE18-23)，严重认知损伤(MMSE≤17)和正常认知能力(MMSE≥28)的患者之间不同的精确质量特征。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)轻度MMSE	SEM(log2)轻度MMSE	平均(log2)严重MMSE	SEM(log2)严重MMSE	平均(log2)正常	SEM(log2)正常	log(2)比例 轻度/正常	log(2)比例 严重/正常	log(2)比 轻度/严重	P值
												726.5461	1204	3.125	0.058	2.729	0.053	2.981	0.067	1.048	0.916	1.145	0.0002
675.6377	1204	4.131	0.049	3.856	0.082	4.124	0.061	1.002	0.935	1.071	0.0102
												801.555＊	1202	2.733	0.144	2.602	0.110	3.052	0.077	0.895	0.853	1.050	0.0108
570.3725	1202	3.071	0.067	2.895	0.054	3.130	0.054	0.981	0.925	1.061	0.0116
												597.484	1203	2.915	0.146	2.582	0.101	3.046	0.110	0.957	0.848	1.129	0.0138
246.1472	1204	2.437	0.187	3.031	0.161	2.974	0.067	0.819	1.019	0.804	0.0161
												565.3394＊	1202	7.087	0.132	6.908	0.090	7.304	0.087	0.970	0.946	1.026	0.0171
596.4791	1203	4.125	0.172	3.792	0.112	4.283	0.111	0.963	0.886	1.088	0.0188
												246.1465	1202	3.577	0.208	4.046	0.123	4.169	0.104	0.858	0.970	0.884	0.0199
432.3254	1204	2.540	0.059	2.325	0.058	2.495	0.047	1.018	0.932	1.092	0.0201
												569.369＊	1202	5.009	0.056	4.834	0.050	5.032	0.063	0.995	0.961	1.036	0.0285
661.6233	1204	2.783	0.091	2.448	0.090	2.683	0.079	1.037	0.912	1.137	0.0307
												857.6186＊	1202	3.923	0.122	3.699	0.104	4.090	0.101	0.959	0.904	1.061	0.0332
804.5718	1202	5.940	0.135	5.776	0.088	6.170	0.112	0.963	0.936	1.028	0.0334
												803.5677	1202	7.274	0.174	7.084	0.116	7.570	0.131	0.961	0.936	1.027	0.0359
542.3461	1202	3.898	0.134	3.773	0.071	4.124	0.104	0.945	0.915	1.033	0.037
												810.5399	1204	3.152	0.104	2.749	0.088	2.959	0.113	1.065	0.929	1.146	0.0374
728.5627	1204	3.233	0.078	2.954	0.065	3.054	0.071	1.059	0.967	1.094	0.0404
												566.3434	1202	5.338	0.100	5.142	0.093	5.460	0.082	0.978	0.942	1.038	0.0417
481.3172	1202	3.940	0.088	3.875	0.069	4.136	0.077	0.953	0.937	1.017	0.0436
												724.5257	1204	3.168	0.102	2.875	0.079	2.961	0.055	1.070	0.971	1.102	0.0447
825.5544	1202	2.933	0.173	2.605	0.144	3.160	0.171	0.928	0.824	1.126	0.0474
												826.5581	1202	2.005	0.151	1.579	0.156	2.139	0.188	0.937	0.738	1.270	0.0488

表9：基于AD病理、ADAS得分和MMSE得分将患者分组到8个组之一。对于AD病理、高ADAS得分(≥16)或低MMSE得分(≤23)给出得分1；对于缺乏AD病理、低ADAS得分(≤15)或高MMSE得分(≥28)给出得分0。

表10：表现出AD和非AD病理间最佳区别的患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD	SEMAD	平均(log2)非-AD	SEMAD	log(2)比例	P值
								699.5199	1204	1.985	0.043	2.956	0.067	0.672	1.24E-14
723.5195	1204	3.281	0.070	4.702	0.101	0.698	4.86E-14
								723.5194	1202	2.039	0.077	3.191	0.069	0.639	1.59E-13
751.5553	1204	4.290	0.074	5.450	0.093	0.787	5.86E-12
								724.5258	1204	2.667	0.062	3.750	0.092	0.711	6.50E-12
751.5529	1202	3.197	0.068	4.076	0.062	0.784	1.03E-11
								752.5564	1202	2.126	0.069	3.010	0.061	0.706	1.16E-11
749.5367	1202	3.061	0.062	3.861	0.056	0.793	1.22E-11
								752.5581	1204	3.170	0.072	4.292	0.094	0.739	1.52E-11
749.5406	1204	4.177	0.067	5.235	0.095	0.798	4.77E-11
								750.5403	1202	2.081	0.074	2.886	0.051	0.721	6.77E-11
750.5438	1204	3.060	0.068	4.067	0.091	0.752	7.99E-11
								727.5567	1204	3.305	0.074	4.064	0.053	0.813	4.71E-10
725.5385	1204	2.654	0.094	3.590	0.079	0.739	3.99E-09
								728.5629	1204	2.813	0.063	3.345	0.057	0.841	2.54E-07
726.5462	1204	2.753	0.064	3.215	0.062	0.856	7.09E-06
								768.5538	1204	3.755	0.060	4.250	0.084	0.884	2.34E-05
747.5244	1204	3.263	0.092	3.999	0.123	0.816	2.45E-05
								744.5535	1204	4.147	0.050	4.492	0.053	0.923	3.13E-05
813.5885	1202	2.969	0.051	3.362	0.067	0.883	3.58E-05
								743.547	1204	5.096	0.053	5.455	0.059	0.934	0.0001
767.5494	1204	4.835	0.065	5.337	0.092	0.906	0.0001
								775.5527	1204	2.993	0.100	3.645	0.105	0.821	0.0001
775.5533	1202	1.993	0.078	2.525	0.088	0.789	0.0001
								811.5732	1202	2.590	0.072	3.025	0.071	0.856	0.0001
812.5761	1202	1.599	0.064	2.057	0.084	0.777	0.0001
								817.5376	1102	1.992	0.073	2.490	0.081	0.800	0.0001
747.5201	1202	1.829	0.090	2.412	0.110	0.758	0.0002
								795.5837	1204	3.418	0.073	3.810	0.062	0.897	0.0002
796.5874	1204	2.468	0.051	2.839	0.074	0.869	0.0002
								748.5286	1204	1.812	0.247	2.917	0.126	0.621	0.0003
810.54	1204	2.627	0.088	3.116	0.083	0.843	0.0003

 

782.5084	1204	3.308	0.060	3.687	0.078	0.897	0.0004
								755.486	1204	3.069	0.080	3.477	0.073	0.883	0.0005
758.5092	1204	4.418	0.065	4.707	0.043	0.939	0.0007
								771.5813	1204	3.965	0.074	4.288	0.046	0.925	0.0007
304.241	1204	4.716	0.057	5.013	0.062	0.941	0.0011
								814.5919	1202	1.988	0.046	2.307	0.077	0.862	0.0011
786.5415	1204	3.671	0.074	3.979	0.050	0.923	0.0013
								787.5728	1202	1.743	0.085	2.136	0.075	0.816	0.0013
793.5386	1102	3.337	0.086	3.690	0.057	0.904	0.0015
								783.5147	1204	3.166	0.071	3.512	0.077	0.901	0.0022
828.5736	1102	2.906	0.080	3.292	0.087	0.883	0.0023
								828.5743	1202	5.132	0.073	5.485	0.081	0.936	0.0024
743.5468	1203	1.812	0.118	2.235	0.061	0.811	0.0029
								784.5235	1204	3.196	0.081	3.490	0.045	0.916	0.003
760.5215	1204	3.910	0.072	4.200	0.058	0.931	0.0032
								787.5464	1204	2.617	0.090	2.937	0.050	0.891	0.0037
827.57	1102	3.933	0.078	4.313	0.096	0.912	0.0039
								305.2438	1204	2.384	0.064	2.648	0.058	0.900	0.0041
794.5421	1102	2.275	0.090	2.601	0.058	0.875	0.0041
								827.5701	1202	6.193	0.081	6.559	0.090	0.944	0.0046
590.343	1202	3.939	0.055	4.216	0.074	0.934	0.0047
								589.3404	1202	5.769	0.061	6.076	0.085	0.950	0.0057
789.5893	1202	1.673	0.064	1.967	0.077	0.851	0.0057
								670.5689	1204	3.048	0.095	3.510	0.127	0.868	0.006
855.6016	1102	3.325	0.079	3.646	0.079	0.912	0.0064
								759.5162	1204	4.510	0.086	4.811	0.060	0.937	0.0065
671.5722	1204	2.157	0.123	2.635	0.111	0.819	0.0066
								769.5654	1204	3.829	0.065	4.086	0.063	0.937	0.0069
856.6063	1202	4.446	0.076	4.777	0.087	0.931	0.007
								409.0208	1202	2.638	0.057	2.899	0.073	0.910	0.0072
774.0313	1204	2.317	0.202	1.370	0.268	1.691	0.0076
								804.5713	1102	3.964	0.086	4.276	0.071	0.927	0.008
855.6025	1202	5.437	0.074	5.749	0.085	0.946	0.0083
								530.382	1204	2.991	0.089	2.097	0.309	1.426	0.0085
626.5278	1203	3.676	0.068	3.915	0.053	0.939	0.0087
								731.4914	1204	5.281	0.086	5.589	0.073	0.945	0.0093
732.4937	1204	4.050	0.083	4.348	0.070	0.931	0.0093
								517.3722	1204	2.189	0.112	1.465	0.241	1.494	0.0096
741.5307	1204	2.754	0.086	3.117	0.105	0.884	0.0109
								803.5681	1102	5.187	0.087	5.491	0.073	0.945	0.0111
746.5714	1204	2.962	0.065	3.228	0.076	0.918	0.0113
								627.5304	1203	2.544	0.068	2.783	0.058	0.914	0.0118
544.397	1204	3.249	0.120	2.323	0.341	1.399	0.0145
								745.5656	1204	3.812	0.071	4.091	0.083	0.932	0.0148
739.5142	1204	2.576	0.105	3.009	0.137	0.856	0.0162
								570.3725	1202	2.879	0.050	3.071	0.057	0.938	0.0164
686.4877	1204	2.527	0.068	2.757	0.064	0.917	0.0179
								517.3136	1201	2.907	0.104	2.575	0.088	1.129	0.0193
744.4956	1204	3.741	0.073	3.988	0.070	0.938	0.0202
								529.3167	1202	2.929	0.057	3.199	0.095	0.916	0.0203
821.5713	1102	2.825	0.089	3.091	0.065	0.914	0.0207
								819.5641	1202	2.632	0.117	3.063	0.136	0.859	0.0209
667.5474	1204	3.336	0.118	2.882	0.150	1.158	0.0222
								886.5582	1102	2.820	0.064	3.038	0.067	0.928	0.0232
796.529	1204	2.815	0.070	3.063	0.078	0.919	0.0234
								306.2569	1204	2.848	0.083	3.103	0.074	0.918	0.0256
581.3344	1202	1.676	0.132	2.082	0.115	0.805	0.0261
								817.584	1202	2.181	0.064	2.383	0.060	0.915	0.0261
685.5538	1204	1.862	0.132	2.222	0.083	0.838	0.0263
								555.3101	1102	1.640	0.094	1.944	0.093	0.844	0.0277
666.5455	1204	4.533	0.128	4.059	0.168	1.117	0.0301
								820.5677	1202	1.550	0.163	2.037	0.145	0.761	0.031
773.5368	1202	1.455	0.109	1.808	0.114	0.805	0.0324
								541.3432	1102	3.148	0.073	3.377	0.073	0.932	0.0328
767.547	1202	2.917	0.095	3.237	0.111	0.901	0.0345

 

569.369	1202	4.824	0.048	4.987	0.057	0.967	0.0352
								871.5935	1202	1.702	0.068	2.049	0.145	0.830	0.0362
1226.0968	1203	3.089	0.116	2.709	0.130	1.140	0.0365
								793.5679	1204	3.022	0.067	3.237	0.075	0.934	0.0407
411.3211	1202	2.817	0.068	2.988	0.042	0.943	0.0408
								684.5491	1204	2.304	0.087	2.600	0.110	0.886	0.041
768.5504	1202	1.786	0.141	2.160	0.106	0.827	0.041
								743.5469	1202	2.894	0.076	3.173	0.109	0.912	0.0417
482.3215	1202	1.866	0.054	2.056	0.072	0.908	0.0424
								574.4637	1202	1.059	0.201	1.653	0.204	0.640	0.0444
509.3493	1202	2.290	0.057	2.490	0.079	0.919	0.0446
								772.586	1204	3.167	0.062	3.330	0.050	0.951	0.0458
383.3283	1204	1.280	0.142	1.662	0.119	0.770	0.0462
								664.5322	1204	4.643	0.145	4.176	0.173	1.112	0.0465
312.2312	1204	2.771	0.059	2.583	0.070	1.073	0.0467
								481.3172	1202	3.803	0.057	3.982	0.065	0.955	0.0468
765.5335	1204	3.065	0.107	3.418	0.137	0.897	0.0491
								847.5953	1202	2.162	0.114	2.518	0.134	0.858	0.0492
624.5131	1203	3.900	0.068	4.084	0.061	0.955	0.0497

表11：表现出高ADAS得分和低ADAS得分间最佳区别的患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)高ADAS	SEM高ADAS	平均(log2)低ADAS	SEM低ADAS	log(2)比例	P值
								541.3435	1102	3.007	0.047	3.741	0.083	0.804	5.76E-09
569.3685	1102	1.862	0.065	2.686	0.070	0.693	9.27E-09
								804.5713	1102	3.915	0.047	4.494	0.080	0.871	3.59E-07
803.5681	1102	5.145	0.046	5.720	0.084	0.899	5.31E-07
								837.5027	1101	3.257	0.058	3.866	0.070	0.842	5.33E-07
807.5758	1101	5.318	0.076	6.045	0.065	0.880	5.92E-07
								808.5792	1101	4.265	0.076	4.992	0.069	0.854	7.70E-07
832.6024	1102	3.129	0.065	3.740	0.063	0.837	1.34E-06
								779.5444	1101	6.061	0.061	6.691	0.082	0.906	1.39E-06
780.5474	1101	5.073	0.063	5.714	0.083	0.888	1.42E-06
								831.5995	1102	4.245	0.068	4.850	0.061	0.875	2.37E-06
546.3486	1101	1.593	0.073	2.250	0.084	0.708	5.48E-06
								871.5529	1102	2.778	0.050	3.307	0.090	0.840	6.59E-06
567.3545	1102	2.637	0.079	3.305	0.081	0.798	8.54E-06
								545.3453	1101	3.142	0.085	3.836	0.077	0.819	9.04E-06
805.5604	1101	5.013	0.074	5.685	0.099	0.882	9.51E-06
								794.5422	1102	2.287	0.056	2.795	0.079	0.818	1.22E-05
886.5584	1102	2.853	0.053	3.354	0.081	0.851	1.32E-05
								827.57	1102	3.893	0.063	4.438	0.079	0.877	1.41E-05
828.5737	1102	2.920	0.061	3.425	0.069	0.852	1.56E-05
								805.5831	1102	3.821	0.058	4.385	0.100	0.871	1.61E-05
829.5856	1102	3.781	0.076	4.393	0.077	0.861	1.68E-05
								915.5191	1101	2.144	0.053	2.621	0.078	0.818	1.99E-05
793.5387	1102	3.352	0.056	3.854	0.086	0.870	2.76E-05
								806.5637	1101	4.001	0.078	4.667	0.107	0.857	2.85E-05
821.5713	1102	2.834	0.067	3.309	0.046	0.856	3.30E-05
								565.3396	1102	3.216	0.096	3.992	0.121	0.806	3.57E-05
555.3098	1102	1.608	0.081	2.242	0.094	0.717	4.04E-05
								757.4989	1101	3.119	0.086	3.849	0.148	0.810	0.0001
832.5792	1101	3.024	0.092	3.662	0.085	0.826	0.0001
								855.6015	1102	3.274	0.068	3.795	0.093	0.862	0.0001

 

458.2404	1101	1.430	0.076	1.984	0.109	0.721	0.0002
								783.5671	1101	3.275	0.105	4.025	0.141	0.813	0.0002
803.5445	1101	4.778	0.095	5.397	0.079	0.885	0.0002
								804.5475	1101	3.844	0.095	4.459	0.075	0.862	0.0002
831.576	1101	3.924	0.100	4.575	0.095	0.858	0.0002
								518.3174	1101	3.093	0.072	3.609	0.101	0.857	0.0003
781.5616	1101	5.679	0.096	6.315	0.110	0.899	0.0003
								517.314	1101	5.122	0.077	5.642	0.104	0.908	0.0004
782.5649	1101	4.649	0.100	5.296	0.118	0.878	0.0004
								785.5933	1101	5.333	0.121	6.107	0.132	0.873	0.0004
786.5967	1101	4.256	0.124	5.039	0.133	0.844	0.0004
								833.5932	1101	2.746	0.113	3.494	0.134	0.786	0.0004
853.5855	1102	2.333	0.088	2.875	0.080	0.811	0.0004
								755.5468	1101	1.879	0.101	2.593	0.157	0.725	0.0005
811.6096	1101	2.512	0.140	3.375	0.152	0.744	0.0006
								809.5936	1101	4.448	0.126	5.177	0.119	0.859	0.0007
761.5843	1101	1.993	0.094	2.654	0.160	0.751	0.0008
								810.5969	1101	3.451	0.128	4.183	0.115	0.825	0.0008
847.5316	1101	2.543	0.093	3.082	0.092	0.825	0.0008
								757.5626	1101	6.144	0.104	6.825	0.155	0.900	0.0009
758.5656	1101	5.185	0.107	5.885	0.158	0.881	0.0009
								543.3296	1101	3.486	0.084	4.025	0.125	0.866	0.001
759.5779	1101	5.080	0.100	5.759	0.169	0.882	0.0011
								760.5811	1101	3.952	0.102	4.645	0.177	0.851	0.0012
795.5551	1102	2.493	0.075	2.937	0.092	0.849	0.0012
								829.5604	1101	3.200	0.098	3.759	0.106	0.851	0.0012
523.3635	1101	2.882	0.117	3.595	0.163	0.801	0.0014
								575.2728	1101	2.204	0.078	2.673	0.104	0.824	0.0014
784.581	1101	3.921	0.129	4.667	0.171	0.840	0.0018
								819.5553	1102	2.210	0.089	2.665	0.085	0.829	0.0025
817.5378	1102	2.089	0.088	2.491	0.068	0.839	0.0047
								731.5463	1101	1.373	0.174	2.218	0.197	0.619	0.0052
795.5183	1101	2.270	0.081	2.725	0.140	0.833	0.0058
								722.5334	1101	2.190	0.085	2.598	0.111	0.843	0.0083
760.5217	1204	4.084	0.063	4.331	0.042	0.943	0.0118
								833.757	1203	2.531	0.161	3.274	0.231	0.773	0.0132
429.3749	1204	2.703	0.080	3.137	0.167	0.861	0.0143
								722.4789	1201	1.895	0.093	2.247	0.064	0.843	0.0145
1228.1111	1203	2.699	0.127	3.291	0.194	0.820	0.0146
								541.3139	1101	3.909	0.116	4.412	0.152	0.886	0.0158
860.7753	1203	4.152	0.110	4.647	0.161	0.893	0.016
								703.5709	1101	2.858	0.095	3.216	0.072	0.888	0.0163
579.5325	1203	3.776	0.177	4.492	0.191	0.841	0.0166
								858.686	1202	3.030	0.064	2.781	0.057	1.090	0.0166
831.7408	1203	3.708	0.137	4.286	0.176	0.865	0.0175
								484.3041	1203	2.257	0.120	1.475	0.348	1.530	0.0176
580.5352	1203	1.310	0.222	2.135	0.172	0.614	0.0181
								830.7362	1203	4.568	0.137	5.156	0.187	0.886	0.0182
495.332	1101	4.769	0.114	5.305	0.195	0.899	0.0186
								183.0662	1101	1.868	0.215	2.671	0.183	0.699	0.0191
702.5677	1101	4.033	0.104	4.409	0.074	0.915	0.0194
								887.8001	1203	2.884	0.137	3.396	0.122	0.849	0.0199
886.7916	1203	4.153	0.131	4.631	0.120	0.897	0.0232
								759.5164	1204	4.697	0.077	4.975	0.066	0.944	0.0236
725.5527	1101	3.123	0.108	3.499	0.079	0.892	0.0244
								832.7522	1203	3.418	0.170	4.119	0.245	0.830	0.0255
828.7207	1203	5.336	0.130	5.867	0.187	0.909	0.0263
								496.3355	1101	2.972	0.113	3.473	0.195	0.856	0.0264
604.5432	1203	6.338	0.149	6.863	0.137	0.924	0.0283
								864.738	1204	4.641	0.166	5.295	0.232	0.876	0.0298
680.5623	1204	3.590	0.125	4.126	0.214	0.870	0.0305
								627.5201	1204	3.756	0.157	4.380	0.227	0.858	0.0315
1019.3838	1102	3.116	0.042	2.950	0.063	1.056	0.0323
								825.6927	1203	1.408	0.212	2.138	0.204	0.658	0.0331
863.7336	1204	5.382	0.170	6.035	0.237	0.892	0.0338

 

521.3477	1101	3.368	0.126	3.890	0.213	0.866	0.0349
								731.4916	1204	5.513	0.065	5.746	0.076	0.959	0.0351
542.3173	1101	2.116	0.120	2.565	0.157	0.825	0.0352
								829.7242	1204	2.575	0.161	3.185	0.221	0.809	0.0356
835.6998	1204	2.285	0.247	3.153	0.271	0.725	0.0356
								276.2095	1204	2.479	0.091	2.885	0.179	0.859	0.0358
653.536	1204	4.096	0.154	4.679	0.218	0.875	0.0368
								523.4678	1203	2.747	0.238	3.609	0.295	0.761	0.0372
829.7246	1203	4.606	0.121	5.065	0.173	0.909	0.0376
								921.8142	1204	2.618	0.338	3.654	0.184	0.716	0.039
605.5456	1203	4.920	0.154	5.420	0.131	0.908	0.0392
								549.4844	1203	5.315	0.129	5.753	0.137	0.924	0.0398
732.4939	1204	4.258	0.065	4.480	0.069	0.950	0.04
								365.3159	1203	1.907	0.098	1.449	0.217	1.316	0.0402
867.7581	1204	2.358	0.280	3.299	0.284	0.715	0.0402
								738.5445	1102	2.458	0.122	2.825	0.059	0.870	0.0409
859.7695	1203	5.769	0.102	6.185	0.179	0.933	0.0414
								625.5075	1204	3.271	0.138	3.811	0.224	0.858	0.0422
512.3356	1203	2.602	0.095	2.151	0.223	1.210	0.0432
								842.7387	1203	2.626	0.103	2.998	0.139	0.876	0.0432
552.5021	1203	2.742	0.161	3.315	0.213	0.827	0.0444
								724.5493	1101	4.410	0.105	4.736	0.081	0.931	0.0447
626.5108	1204	2.117	0.159	2.677	0.209	0.791	0.0454
								928.7505	1203	2.869	0.168	2.238	0.265	1.282	0.0473
894.781	1204	3.884	0.196	4.542	0.228	0.855	0.048
								866.7533	1204	3.905	0.219	4.667	0.292	0.837	0.0492
278.2255	1204	4.693	0.070	5.006	0.156	0.937	0.0494
								865.7486	1204	4.644	0.223	5.419	0.296	0.857	0.0497

表12：表现出高MMSE得分和低MMSE得分间最佳区别的患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)低MMSE	SEM低MMSE	平均(log2)高MMSE	SEM高MMSE	log(2)比例	P值
								505.3229	1202	3.585	0.045	4.514	0.053	0.794	3.90E-15
857.6186	1202	3.339	0.058	4.298	0.053	0.777	5.05E-14
								803.5678	1202	6.747	0.056	7.962	0.082	0.847	5.19E-14
858.6211	1202	2.300	0.058	3.221	0.059	0.714	6.73E-13
								566.3434	1202	4.856	0.055	5.682	0.055	0.855	1.90E-12
801.555	1202	2.220	0.057	3.128	0.064	0.710	2.89E-12
								832.6036	1202	4.692	0.057	5.569	0.061	0.842	3.64E-12
804.5718	1202	5.516	0.047	6.475	0.080	0.852	4.63E-12
								565.3393	1202	6.629	0.054	7.462	0.062	0.888	9.30E-12
506.3214	1202	2.237	0.051	2.908	0.044	0.769	1.26E-11
								743.5467	1202	2.635	0.077	3.621	0.066	0.728	2.57E-11
831.6	1202	5.793	0.055	6.774	0.087	0.855	4.69E-11
								744.55	1202	1.608	0.082	2.504	0.056	0.642	1.72E-10
570.3724	1202	2.702	0.042	3.289	0.052	0.821	4.09E-10
								829.5859	1202	5.572	0.065	6.476	0.085	0.860	8.42E-10
830.5894	1202	4.477	0.061	5.311	0.078	0.843	1.01E-09
								509.3494	1202	2.113	0.042	2.685	0.059	0.787	4.17E-09
542.3461	1202	3.562	0.047	4.292	0.082	0.830	6.29E-09
								711.2577	1202	1.891	0.072	2.585	0.057	0.731	1.12E-08
709.2595	1202	1.864	0.079	2.546	0.047	0.732	1.49E-08
								481.3172	1202	3.642	0.055	4.233	0.060	0.860	2.74E-08
569.369	1202	4.664	0.046	5.203	0.063	0.897	7.82E-08
								805.5839	1202	5.216	0.051	5.867	0.082	0.889	1.16E-07

 

806.5873	1202	4.024	0.052	4.658	0.078	0.864	1.16E-07
								856.6061	1202	4.179	0.069	5.099	0.121	0.819	1.81E-07
743.5469	1204	5.166	0.051	5.635	0.049	0.917	1.96E-07
								793.5386	1102	2.966	0.065	3.468	0.043	0.855	2.63E-07
855.6023	1202	5.166	0.065	6.090	0.128	0.848	2.81E-07
								482.3215	1202	1.742	0.057	2.291	0.066	0.761	4.15E-07
541.3433	1202	5.318	0.067	6.197	0.123	0.858	4.56E-07
								744.5535	1204	4.203	0.048	4.631	0.048	0.908	4.68E-07
807.5899	1202	2.124	0.071	2.730	0.070	0.778	8.81E-07
								827.5701	1202	5.937	0.077	6.931	0.147	0.857	1.20E-06
847.5954	1202	2.030	0.095	2.867	0.104	0.708	1.37E-06
								828.5742	1202	4.908	0.074	5.818	0.137	0.844	1.67E-06
787.5464	1204	2.601	0.059	3.069	0.056	0.847	2.17E-06
								591.3542	1202	3.749	0.081	4.387	0.078	0.855	3.05E-06
794.5422	1102	1.910	0.065	2.338	0.040	0.817	3.76E-06
								804.5713	1102	3.619	0.065	4.092	0.056	0.885	4.94E-06
803.568	1102	4.829	0.068	5.317	0.057	0.908	5.22E-06
								758.5094	1204	4.437	0.052	4.813	0.046	0.922	5.89E-06
592.3571	1202	2.013	0.084	2.634	0.079	0.764	7.14E-06
								760.5216	1204	3.930	0.056	4.313	0.045	0.911	8.02E-06
759.5165	1204	4.558	0.067	5.001	0.050	0.911	9.01E-06
								767.5469	1202	2.700	0.119	3.526	0.101	0.766	9.49E-06
786.5416	1204	3.664	0.051	4.093	0.064	0.895	1.12E-05
								784.5239	1204	3.102	0.069	3.575	0.060	0.868	1.23E-05
821.5711	1102	2.415	0.067	2.863	0.055	0.843	1.25E-05
								819.5641	1202	2.451	0.109	3.287	0.126	0.746	2.03E-05
777.5531	1202	1.473	0.133	2.257	0.083	0.653	2.21E-05
								853.5862	1202	4.524	0.069	5.222	0.126	0.866	3.29E-05
507.3316	1202	2.653	0.056	3.061	0.064	0.867	3.70E-05
								731.4917	1204	5.356	0.062	5.744	0.053	0.932	4.18E-05
831.5998	1102	3.958	0.081	4.429	0.057	0.894	4.26E-05
								854.5902	1202	3.521	0.075	4.231	0.130	0.832	4.70E-05
630.5586	1203	2.845	0.054	3.242	0.069	0.877	0.0001
								732.494	1204	4.127	0.062	4.492	0.050	0.919	0.0001
741.5307	1204	2.661	0.099	3.337	0.105	0.797	0.0001
								771.5815	1204	4.036	0.064	4.423	0.055	0.913	0.0001
819.5552	1102	1.733	0.081	2.149	0.045	0.806	0.0001
								832.6027	1102	2.864	0.081	3.318	0.056	0.863	0.0001
871.5527	1102	2.467	0.073	2.914	0.066	0.846	0.0001
								871.5935	1202	1.550	0.108	2.224	0.110	0.697	0.0001
886.7917	1203	3.826	0.095	4.459	0.099	0.858	0.0001
								910.7968	1203	3.257	0.083	3.757	0.079	0.867	0.0001
529.3166	1202	2.771	0.071	3.332	0.112	0.832	0.0002
								589.3404	1202	5.578	0.072	6.318	0.155	0.883	0.0002
768.5503	1202	1.668	0.144	2.412	0.103	0.691	0.0002
								884.7801	1203	6.076	0.082	6.639	0.104	0.915	0.0002
568.3574	1202	3.760	0.055	4.144	0.074	0.907	0.0003
								685.2601	1202	1.483	0.102	2.052	0.093	0.723	0.0003
765.5313	1202	1.447	0.148	2.219	0.120	0.652	0.0003
								772.5863	1204	3.177	0.051	3.466	0.050	0.917	0.0003
829.5856	1102	3.407	0.088	3.862	0.064	0.882	0.0003
								911.8032	1203	2.388	0.077	2.794	0.064	0.855	0.0003
786.5967	1101	4.302	0.096	4.955	0.132	0.868	0.0004
								885.7854	1203	5.116	0.080	5.615	0.095	0.911	0.0004
174.1409	1203	1.904	0.122	2.872	0.212	0.663	0.0005
								590.3431	1202	3.790	0.071	4.415	0.142	0.858	0.0005
604.5432	1203	6.172	0.114	6.803	0.113	0.907	0.0005
								757.5626	1101	6.170	0.099	6.804	0.129	0.907	0.0005
879.5999	1202	2.601	0.104	3.235	0.124	0.804	0.0005
								605.5456	1203	4.762	0.115	5.393	0.118	0.883	0.0006
757.5016	1204	3.549	0.094	3.977	0.057	0.893	0.0006
								581.3345	1202	1.572	0.124	2.253	0.131	0.698	0.0007
628.5421	1203	3.231	0.070	3.606	0.070	0.896	0.0007
								723.5195	1202	2.196	0.085	2.730	0.110	0.805	0.0007
749.5365	1202	3.146	0.084	3.579	0.078	0.879	0.0007

 

785.5933	1101	5.382	0.098	6.025	0.137	0.893	0.0007
								887.7999	1203	2.493	0.171	3.227	0.087	0.773	0.0007
886.8012	1204	3.209	0.117	3.782	0.096	0.849	0.0008
								186.1408	1203	1.539	0.100	2.279	0.172	0.675	0.0009
200.1564	1203	2.724	0.075	3.280	0.129	0.830	0.0009
								769.5655	1204	3.833	0.075	4.197	0.063	0.913	0.0009
817.5838	1202	2.041	0.086	2.452	0.070	0.833	0.0009
								715.5169	1204	2.238	0.200	3.073	0.108	0.728	0.001
699.52	1204	2.223	0.082	2.690	0.099	0.826	0.0011
								758.5656	1101	5.231	0.101	5.844	0.134	0.895	0.0011
795.5182	1101	2.324	0.087	2.800	0.098	0.830	0.0011
								772.528	1204	3.202	0.075	3.531	0.053	0.907	0.0012
739.5164	1202	1.109	0.170	1.859	0.124	0.597	0.0014
								779.5444	1101	6.186	0.098	6.639	0.083	0.932	0.0014
244.2187	1203	2.645	0.062	3.037	0.093	0.871	0.0015
								508.3356	1202	0.969	0.088	1.386	0.078	0.700	0.0015
811.6096	1101	2.569	0.101	3.204	0.152	0.802	0.0017
								882.766	1203	7.238	0.092	7.755	0.117	0.933	0.0017
744.4954	1204	3.832	0.067	4.118	0.049	0.930	0.0018
								8847877	1204	4.658	0.101	5.127	0.092	0.909	0.0018
262.2293	1203	2.639	0.059	2.992	0.084	0.882	0.002
								784.5811	1101	3.896	0.100	4.493	0.143	0.867	0.002
817.5375	1102	1.715	0.076	2.148	0.101	0.798	0.002
								723.5197	1204	3.643	0.087	4.211	0.143	0.865	0.0021
810.5401	1204	2.693	0.070	3.119	0.104	0.863	0.0021
								880.6035	1202	1.837	0.084	2.351	0.126	0.782	0.0021
807.5757	1101	5.434	0.097	5.912	0.102	0.919	0.0022
								883.7705	1203	6.396	0.085	6.870	0.111	0.931	0.0022
749.576	1102	2.516	0.057	2.174	0.084	1.157	0.0023
								852.5738	1202	3.365	0.120	3.968	0.135	0.848	0.0025
752.5564	1202	2.277	0.101	2.730	0.092	0.834	0.0027
								783.5672	1101	3.273	0.106	3.856	0.141	0.849	0.0027
808.5792	1101	4.393	0.099	4.868	0.104	0.902	0.0027
								755.5468	1101	1.885	0.107	2.412	0.121	0.782	0.0031
780.5475	1101	5.202	0.096	5.629	0.089	0.924	0.0031
								826.707	1204	2.266	0.118	2.743	0.086	0.826	0.0031
851.5698	1202	4.297	0.118	4.898	0.142	0.877	0.0031
								631.5619	1203	1.475	0.132	1.956	0.066	0.754	0.0033
755.4861	1204	3.019	0.074	3.424	0.102	0.882	0.0034
								188.1566	1203	2.272	0.134	2.926	0.154	0.777	0.0035
883.7765	1204	4.148	0.099	4.589	0.095	0.904	0.0035
								726.5459	1204	2.790	0.064	3.090	0.069	0.903	0.0038
750.5403	1202	2.185	0.089	2.549	0.073	0.857	0.0038
								627.5302	1203	2.497	0.080	2.845	0.075	0.878	0.0039
885.7922	1204	3.954	0.103	4.382	0.089	0.902	0.0039
								675.6357	1203	1.815	0.210	0.815	0.240	2.228	0.0042
751.5529	1202	3.374	0.098	3.787	0.090	0.891	0.0043
								882.7723	1204	4.984	0.102	5.422	0.096	0.919	0.0043
530.3213	1202	1.209	0.089	1.698	0.129	0.712	0.0044
								380.3096	1204	1.432	0.107	1.867	0.092	0.767	0.0046
783.5148	1204	3.121	0.064	3.517	0.111	0.887	0.0048
								202.172	1203	3.048	0.112	3.631	0.153	0.839	0.0049
748.5721	1102	3.632	0.058	3.325	0.082	1.092	0.0049
								603.5317	1203	7.585	0.077	7.883	0.060	0.962	0.005
243.0718	1101	4.430	0.144	3.210	0.373	1.380	0.0052
								582.2473	1201	3.377	0.132	2.673	0.191	1.264	0.0055
739.5141	1204	2.498	0.195	3.173	0.109	0.787	0.0056
								879.7454	1204	3.291	0.124	3.749	0.088	0.878	0.0057
494.4342	1203	1.382	0.353	2.777	0.303	0.497	0.0059
								782.5086	1204	3.266	0.073	3.662	0.110	0.892	0.0059
855.6016	1102	2.984	0.080	3.363	0.097	0.887	0.006
								921.8153	1204	2.175	0.312	3.187	0.131	0.682	0.006
724.5256	1204	2.877	0.077	3.324	0.128	0.866	0.0061
								183.0661	1101	2.155	0.151	2.748	0.130	0.784	0.0065
522.4634	1203	4.325	0.238	5.237	0.198	0.826	0.0067

 

853.7296	1204	3.607	0.109	4.012	0.083	0.899	0.0068
								216.1877	1203	2.796	0.092	3.282	0.140	0.852	0.0076
779.5442	1201	7.005	0.079	7.301	0.065	0.959	0.0076
								777.5288	1201	2.657	0.093	3.009	0.079	0.883	0.0077
523.468	1203	2.895	0.227	3.731	0.183	0.776	0.0083
								569.3687	1102	1.734	0.098	2.075	0.067	0.836	0.0085
775.5535	1202	2.112	0.083	2.438	0.079	0.866	0.0087
								632.5035	1204	4.858	0.122	5.325	0.110	0.912	0.0088
805.5604	1101	5.112	0.099	5.504	0.097	0.929	0.0089
								313.269	1203	1.592	0.175	2.180	0.112	0.730	0.009
743.5464	1203	1.703	0.150	2.156	0.056	0.790	0.009
								768.5539	1204	3.881	0.077	4.240	0.100	0.915	0.009
686.488	1204	2.671	0.054	2.872	0.047	0.930	0.0092
								886.5582	1102	2.503	0.058	2.781	0.079	0.900	0.0092
602.5282	1203	8.833	0.081	9.116	0.059	0.969	0.0093
								558.4667	1202	1.932	0.201	2.652	0.159	0.728	0.0095
809.5936	1101	4.523	0.112	5.054	0.155	0.895	0.0101
								881.7616	1204	4.015	0.111	4.427	0.099	0.907	0.0101
833.7558	1204	1.919	0.311	2.863	0.138	0.670	0.0103
								864.7596	1203	2.184	0.067	2.468	0.078	0.885	0.0103
613.3405	1202	3.422	0.124	3.963	0.150	0.863	0.0104
								626.5277	1203	3.649	0.073	3.946	0.079	0.925	0.0105
629.5449	1203	2.015	0.088	2.370	0.093	0.850	0.0106
								767.5494	1204	4.975	0.083	5.343	0.104	0.931	0.0106
517.3722	1204	2.176	0.149	1.408	0.235	1.545	0.0107
								773.5347	1204	3.151	0.056	3.426	0.082	0.920	0.0108
806.5638	1101	4.113	0.100	4.498	0.097	0.914	0.0109
								204.1876	1203	2.205	0.099	2.682	0.143	0.822	0.0113
837.5027	1101	3.439	0.075	3.734	0.078	0.921	0.0116
								595.4932	1202	1.393	0.217	2.170	0.185	0.642	0.0117
915.5192	1101	2.301	0.087	2.588	0.060	0.889	0.0117
								257.8105	1101	3.636	0.084	2.677	0.344	1.358	0.0121
541.343	1102	2.816	0.087	3.105	0.062	0.907	0.0121
								745.5656	1204	3.838	0.051	4.054	0.062	0.947	0.0125
749.5408	1204	4.465	0.071	4.865	0.130	0.918	0.0126
								725.5385	1204	2.932	0.068	3.293	0.115	0.890	0.0128
757.4993	1101	3.262	0.095	3.716	0.140	0.878	0.0128
								852.725	1204	3.774	0.105	4.122	0.076	0.916	0.0128
780.5474	1201	5.941	0.081	6.223	0.067	0.955	0.0129
								880.7516	1203	7.205	0.107	7.651	0.127	0.942	0.0129
881.7558	1203	6.471	0.103	6.883	0.116	0.940	0.0132
								338.2821	1203	4.474	0.095	4.792	0.073	0.934	0.0135
827.5699	1102	3.597	0.089	3.987	0.116	0.902	0.0136
								880.7566	1204	4.483	0.117	4.882	0.094	0.918	0.0138
572.4468	1204	1.726	0.131	2.213	0.129	0.780	0.014
								336.2662	1203	3.181	0.097	3.518	0.083	0.904	0.0141
615.3539	1202	2.263	0.089	2.598	0.092	0.871	0.0146
								544.4479	1203	1.928	0.085	2.273	0.100	0.848	0.0148
579.5325	1203	3.737	0.170	4.362	0.166	0.857	0.0148
								520.45	1203	3.613	0.209	4.378	0.204	0.825	0.0149
633.5078	1204	3.891	0.128	4.347	0.118	0.895	0.0149
								519.3321	1101	3.416	0.099	3.875	0.146	0.881	0.0151
547.6031	1101	2.454	0.114	1.714	0.259	1.432	0.0152
								727.5569	1204	3.548	0.077	3.866	0.093	0.918	0.0152
339.285	1203	2.242	0.107	2.601	0.087	0.862	0.0154
								746.5719	1204	3.004	0.054	3.196	0.050	0.940	0.0154
828.5736	1102	2.605	0.083	2.966	0.111	0.878	0.0154
								798.6742	1203	1.685	0.154	2.329	0.192	0.723	0.0155
860.7753	1203	4.054	0.129	4.507	0.117	0.899	0.0156
								521.4522	1203	1.837	0.271	2.786	0.244	0.660	0.0158
594.4878	1202	2.699	0.253	3.523	0.191	0.766	0.0158
								781.5617	1101	5.737	0.110	6.187	0.134	0.927	0.0158
810.5969	1101	3.498	0.121	4.023	0.161	0.870	0.0158
								631.4902	1204	2.690	0.150	3.208	0.132	0.839	0.0163
518.4346	1203	1.198	0.238	2.121	0.267	0.565	0.0164

 

244.0559	1101	3.875	0.099	3.359	0.174	1.153	0.0165
								751.5556	1204	4.690	0.092	5.091	0.126	0.921	0.0165
825.5544	1202	2.647	0.146	3.202	0.159	0.827	0.017
								520.3353	1101	1.661	0.103	2.114	0.144	0.786	0.0176
858.7632	1203	6.769	0.125	7.244	0.137	0.935	0.0178
								861.7801	1203	2.123	0.171	2.681	0.138	0.792	0.0179
646.4837	1204	1.688	0.192	2.245	0.108	0.752	0.0184
								489.6451	1101	2.555	0.109	1.822	0.269	1.402	0.0186
255.8135	1101	4.518	0.090	3.502	0.393	1.290	0.019
								260.2135	1203	1.422	0.129	1.878	0.128	0.757	0.0193
833.5931	1101	2.952	0.114	3.347	0.109	0.882	0.0197
								831.5759	1101	4.038	0.114	4.451	0.121	0.907	0.0201
544.3971	1204	3.313	0.158	2.377	0.342	1.394	0.0203
								294.2207	1204	5.248	0.117	5.652	0.112	0.929	0.0205
724.5493	1101	4.674	0.050	4.395	0.101	1.063	0.0205
								663.487	1204	1.733	0.223	2.369	0.128	0.731	0.0207
860.7753	1204	3.460	0.170	3.955	0.104	0.875	0.0207
								246.1465	1202	3.707	0.141	4.188	0.134	0.885	0.0209
606.4869	1204	4.562	0.137	5.023	0.126	0.908	0.0215
								576.5097	1203	9.304	0.133	9.756	0.127	0.954	0.0216
311.775	1101	2.594	0.152	1.849	0.264	1.403	0.022
								566.413	1204	2.026	0.190	2.553	0.100	0.794	0.0221
577.5136	1203	7.959	0.125	8.392	0.124	0.948	0.0224
								835.7001	1204	2.246	0.249	3.007	0.187	0.747	0.0226
665.501	1204	2.974	0.116	3.370	0.114	0.883	0.0227
								675.6377	1204	3.825	0.077	4.086	0.075	0.936	0.023
600.5127	1203	8.597	0.082	8.866	0.075	0.970	0.0232
								752.5583	1204	3.555	0.096	3.939	0.126	0.902	0.0241
161.1053	1101	4.011	0.148	2.977	0.402	1.347	0.0242
								616.4673	1201	1.329	0.218	2.031	0.193	0.654	0.0245
253.8163	1101	4.184	0.090	3.283	0.364	1.274	0.0248
								878.74	1204	3.665	0.118	4.001	0.074	0.916	0.025
580.535	1203	1.221	0.219	1.936	0.203	0.631	0.0252
								859.7694	1203	5.668	0.122	6.076	0.119	0.933	0.0252
538.4224	1202	1.087	0.172	1.689	0.184	0.643	0.0256
								804.723	1203	1.425	0.264	2.238	0.214	0.637	0.0256
833.7571	1203	2.599	0.192	3.201	0.165	0.812	0.0261
								530.382	1204	2.988	0.204	2.114	0.305	1.413	0.0262
908.7832	1203	5.011	0.090	5.309	0.088	0.944	0.027
								653.5361	1204	3.973	0.129	4.367	0.107	0.910	0.0273
559.47	1202	0.812	0.174	1.388	0.171	0.585	0.0274
								748.5735	1202	3.935	0.071	3.726	0.054	1.056	0.0279
803.5445	1101	4.899	0.121	5.305	0.124	0.924	0.028
								832.7521	1203	3.434	0.205	4.059	0.169	0.846	0.0283
320.2357	1204	1.225	0.148	1.609	0.071	0.761	0.0284
								728.5626	1204	2.941	0.066	3.161	0.067	0.930	0.0284
795.555	1102	2.053	0.080	2.292	0.062	0.896	0.0285
								838.7232	1204	2.011	0.253	2.753	0.191	0.730	0.0285
782.565	1101	4.709	0.114	5.143	0.147	0.916	0.0286
								750.544	1204	3.351	0.066	3.678	0.124	0.911	0.0287
783.4315	1101	2.505	0.125	1.807	0.271	1.386	0.029
								214.172	1203	3.549	0.090	3.910	0.126	0.908	0.0292
312.2663	1203	3.879	0.140	4.315	0.126	0.899	0.03
								857.7531	1203	7.332	0.109	7.738	0.138	0.947	0.03
202.0453	1101	5.911	0.122	5.238	0.266	1.128	0.0305
								763.5157	1202	1.570	0.175	2.098	0.147	0.748	0.0306
218.0192	1101	4.023	0.134	3.143	0.357	1.280	0.0307
								856.7481	1203	8.173	0.118	8.608	0.151	0.949	0.032
795.5839	1204	3.545	0.061	3.800	0.093	0.933	0.0321
								565.4104	1204	3.353	0.123	3.754	0.127	0.893	0.0332
313.7722	1101	3.080	0.178	2.250	0.319	1.369	0.0334
								909.7882	1203	4.177	0.092	4.456	0.081	0.938	0.0337
429.6888	1101	2.475	0.093	1.833	0.268	1.351	0.0341
								431.957	1202	1.847	0.154	2.312	0.136	0.799	0.0341
607.4919	1204	2.906	0.259	3.579	0.147	0.812	0.0341

 

294.1443	1201	2.449	0.210	1.795	0.201	1.364	0.0348
								598.4965	1203	6.590	0.104	6.923	0.106	0.952	0.035
549.6005	1101	2.027	0.167	1.424	0.212	1.424	0.0351
								283.9028	1101	3.018	0.076	2.397	0.267	1.259	0.0353
820.5679	1202	1.438	0.153	2.061	0.231	0.698	0.0353
								574.4597	1204	3.354	0.210	3.994	0.196	0.840	0.0359
826.7048	1203	4.509	0.145	4.950	0.134	0.911	0.0361
								805.5832	1102	3.502	0.085	3.742	0.066	0.936	0.0364
550.4956	1203	6.603	0.188	7.165	0.167	0.922	0.0365
								630.4861	1204	3.807	0.132	4.238	0.142	0.898	0.0369
551.4985	1203	5.182	0.182	5.733	0.167	0.904	0.0371
								549.4845	1203	5.363	0.140	5.765	0.115	0.930	0.0372
827.7083	1203	3.751	0.145	4.174	0.124	0.899	0.0374
								306.2569	1204	2.821	0.075	3.051	0.072	0.925	0.0375
775.553	1204	3.272	0.071	3.577	0.119	0.915	0.0377
								242.203	1203	4.260	0.087	4.573	0.113	0.932	0.0382
828.7202	1204	3.465	0.158	3.906	0.122	0.887	0.0385
								232.2188	1203	3.156	0.098	3.499	0.122	0.902	0.0387
722.4789	1201	1.873	0.084	2.132	0.082	0.879	0.0389
								530.3471	1202	2.566	0.117	2.910	0.103	0.882	0.0393
264.2452	1203	1.753	0.138	2.114	0.090	0.829	0.0397
								858.7663	1204	5.791	0.140	6.169	0.100	0.939	0.0401
759.5779	1101	5.093	0.108	5.471	0.136	0.931	0.0404
								559.469	1204	2.761	0.191	3.288	0.149	0.840	0.0406
593.4743	1204	2.069	0.240	2.728	0.184	0.758	0.0406
								392.2938	1204	1.941	0.277	2.718	0.225	0.714	0.041
575.499	1203	7.133	0.096	7.452	0.112	0.957	0.0414
								826.5581	1202	1.759	0.125	2.203	0.163	0.798	0.0417
719.6233	1204	4.578	0.094	4.279	0.102	1.070	0.0419
								295.2287	1204	2.883	0.203	3.414	0.138	0.844	0.0422
555.3101	1102	1.310	0.070	1.541	0.080	0.850	0.0424
								830.7355	1204	3.947	0.183	4.447	0.141	0.888	0.0427
474.3706	1203	0.868	0.128	1.234	0.112	0.704	0.0433
								203.1157	1101	3.694	0.116	2.965	0.319	1.246	0.0437
295.2239	1204	3.109	0.123	3.476	0.119	0.894	0.0437
								855.7417	1204	4.834	0.122	5.184	0.107	0.932	0.0438
760.5811	1101	3.973	0.109	4.349	0.138	0.913	0.0441
								625.5076	1204	3.218	0.140	3.624	0.126	0.888	0.0443
270.2343	1203	1.714	0.106	2.018	0.095	0.850	0.0444
								661.6233	1204	2.375	0.073	2.644	0.103	0.898	0.0445
446.3403	1202	0.751	0.166	1.275	0.181	0.589	0.0446
								521.3474	1201	2.493	0.169	2.031	0.137	1.228	0.0451
837.718	1204	2.369	0.329	3.272	0.267	0.724	0.0451
								228.1877	1203	2.954	0.108	3.313	0.131	0.892	0.0458
832.7495	1204	2.994	0.226	3.588	0.164	0.834	0.0458
								576.477	1202	1.734	0.213	2.337	0.187	0.742	0.0459
1085.3294	1101	3.756	0.022	3.463	0.136	1.085	0.0467
								444.2717	1202	1.195	0.096	1.496	0.105	0.799	0.0473
545.6062	1101	1.955	0.134	1.427	0.213	1.370	0.0477
								651.5221	1204	3.677	0.131	4.039	0.111	0.910	0.0482
829.7244	1203	4.651	0.135	5.044	0.130	0.922	0.0482
								859.7706	1204	4.962	0.145	5.331	0.100	0.931	0.0482
575.4632	1204	2.109	0.207	2.692	0.185	0.783	0.0485
								804.5476	1101	3.984	0.119	4.353	0.130	0.915	0.0485
725.5527	1101	3.407	0.058	3.160	0.102	1.078	0.0486
								350.2423	1202	2.544	0.227	1.901	0.207	1.338	0.0489
382.1083	1101	2.600	0.210	1.858	0.286	1.399	0.049
								836.7076	1204	1.427	0.242	2.163	0.256	0.660	0.0493
671.5726	1204	2.055	0.138	2.458	0.136	0.836	0.0495
								197.8549	1101	3431	0.102	2.697	0.337	1.272	0.0499
773.537	1202	1.569	0.078	1.805	0.082	0.869	0.0499

表13：在CSF中临床诊断的AD和非AD患者之间不同的精确质量特征(p<0.05，log2转换)。

 

检测的质量	分析模式	平均(log2)AD	SEMAD	平均(log2)非-AD	SEM非-AD	log(2)比例	P值
								742.2972	1203	1.187	0.130	0.000	0.000	1.187	1.69E-05
562.46	1203	1.080	0.134	0.000	0.000	1.080	4.84E-05
								731.653	1203	0.905	0.193	0.000	0.000	0.905	0.0022
432.1532	1203	1.445	0.125	0.880	0.053	0.609	0.0037
								487.6482	1101	2.388	0.044	2.668	0.057	1.117	0.0037
275.8712	1101	2.362	0.057	2.664	0.058	1.128	0.0045
								371.7311	1101	3.417	0.098	3.818	0.022	1.117	0.0053
622.2539	1203	2.667	0.110	2.166	0.074	0.812	0.0056
								485.6503	1101	1.758	0.051	1.976	0.024	1.124	0.0058
207.0822	1203	1.010	0.126	0.198	0.198	0.196	0.006
								640.2637	1203	3.557	0.152	2.876	0.106	0.809	0.0063
373.728	1101	3.013	0.086	3.358	0.037	1.114	0.0071
								656.2587	1203	0.977	0.080	0.322	0.199	0.330	0.0097
730.6493	1203	1.888	0.139	0.948	0.278	0.502	0.0109
								220.0798	1101	2.252	0.078	2.556	0.044	1.135	0.011
641.2661	1203	1.915	0.148	1.010	0.282	0.527	0.0152
								779.4393	1101	3.612	0.032	3.728	0.022	1.032	0.0167
782.5647	1201	1.898	0.208	1.128	0.142	0.594	0.0172
								313.7721	1101	4.045	0.096	4.350	0.031	1.075	0.0215
785.4288	1101	3.273	0.039	3.410	0.033	1.042	0.0253
								777.4426	1101	2.495	0.017	2.614	0.044	1.048	0.0279
341.8614	1101	2.747	0.069	2.990	0.061	1.089	0.0305
								250.0366	1101	3.122	0.115	3.462	0.049	1.109	0.0309
315.7693	1101	3.347	0.090	3.618	0.044	1.081	0.0311
								253.8164	1101	4.237	0.108	4.542	0.030	1.072	0.033
369.7338	1101	2.713	0.148	3.132	0.035	1.154	0.034
								781.5607	1201	2.728	0.234	2.048	0.095	0.751	0.0345
206.0789	1203	4.178	0.147	3.484	0.253	0.834	0.0357
								429.689	1101	3.232	0.042	3.392	0.051	1.050	0.0358
638.2465	1203	1.927	0.188	1.372	0.095	0.712	0.0362
								578.1574	1101	1.828	0.042	1.674	0.046	0.916	0.0368
262.0777	1101	4.738	0.114	5.072	0.052	1.070	0.0371
								265.8423	1101	3.682	0.101	3.960	0.028	1.076	0.0395
582.6334	1101	1.702	0.051	1.526	0.052	0.897	0.0395
								255.8135	1101	4.678	0.113	4.978	0.029	1.064	0.0418
321.8039	1101	3.190	0.098	3.480	0.062	1.091	0.0423
								514.6879	1101	2.650	0.037	2.534	0.032	0.956	0.0424
262.0221	1101	3.633	0.126	3.964	0.026	1.091	0.0435
								746.621	1101	1.015	0.225	0.306	0.190	0.301	0.0438
781.4354	1101	4.163	0.028	4.254	0.025	1.022	0.045
								311.775	1101	3.457	0.111	3.764	0.053	1.089	0.0461
257.8105	1101	3.753	0.115	4.056	0.036	1.081	0.0472

表14：6种生物标记的保留时间

 

FT精确中性质量	分子式	理论中性质量	Q-Star质量(M-H)离子	保留时间(分钟)
					541.3432	C25H52NO9P	541.3379	540.3616	29.4
569.3687	C27H56NO9P	569.3692	568.3979	31.0
					699.5198	C39H74NO7P	699.5202	698.5392	40.5
723.5195	C41H74NO7P	723.5202	722.5331	40.2
					751.5555	C43H78NO7P	751.5515	750.5667	41.9
803.568	C43H82NO10P	803.5676	802.5575	38.6

表15：代谢物541.3432碎片

 

碎片分子式	理论的	Q-Star检测的	δ	区别	损失
						C25H51NO9P	540.33014	540.3616	0.0315	-	-
C23H47NO7P	480.30901	480.3313	0.0223	60.02112	C2H4O2
						C16H31O2	255.23240	255.2521	0.0197	292.15251	C9H27NO7P
C7H15NO5P	224.06878	224.0904	0.0216	300.26644	C18H36O3
						O3P	78.95850	78.975	0.0165	461.37163	C25H51NO6

图例：

碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。

理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。

Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。

δ：理论和中性质量间的差别。

区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。

损失：“区别”栏的推定分子式

注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。

表16：代谢物569.3687碎片

 

碎片分子式	理论的	Q-Star检测的	δ	区别	损失
						C27H55NO9P	568.3614	568.3979	0.0365	-	-
C25H51NO7P	508.34031	508.3612	0.0209	60.02112	C2H4O2
						C18H35O2	283.26370	283.2900	0.0263	285.09773	C9H20NO7P
C7H15NO5P	224.06878	224.0899	0.0211	344.23266	C20H40O4
						C4H11NO4P	168.04256	168.0668	0.0242	400.31887	C23H44O5
C3H6PO5	152.99528	153.0196	0.0243	446.33992	C24H49NO4P
						O3P	78.95850	78.975	0.0165	489.40293	C27H55NO6

图例：

碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。

理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。

Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。

δ：理论和中性质量间的差别。

区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。

损失：“区别”栏的推定分子式

注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。

表17：代谢物803.568碎片

 

碎片分子式	理论的	Q-Star检测的	δ	区别	损失
						C43H81NO10P	802.55980	802.5575	-0.0023	-	-
C41H77NO8P	742.53868	742.5526	0.0139	76.01604	C2H4O3
						C23H47NO7P	480.30901	480.3248	0.0158	322.25079	C20H34O3
C18H32O2	279.23240	279.2485	0.0161	522.31957	C25H49NO8P
						C16H31O2	255.23240	255.2469	0.0145	547.32740	C27H50NO8P
C7H15NO5P	224.06878	224.0853	0.0165	578.49102	C36H66O5
						C4H11NO4P	168.04256	168.0629	0.0203	634.51724	C39H70O6

图例：

碎片分子式：关于碎片中性质量的推定计算来源的分子式。

理论的：碎片分子式栏中显示的分子式的理论质量。

Qstar-检测的：来自ABI Q-Star XL的检测的质量。

δ：理论和中性质量间的差别。

区别：Qstar-检测的母离子质量和Qstar-检测的碎片离子质量之间的质量差别。

损失：“区别”栏的推定分子式

注意：这些仅是对每个碎片的预测分子式，而不必然是真正的分子式。

表19.关于受试者人群的临床数据

群体                    n          年龄          MMSE              ADAS-cog

                                   平均值 SEM    平均值  SEM       平均值  SEM

年龄对照，30-39，女性   14         36.4   0.9

年龄对照，30-39，男性   11         35.2   1.0

年龄对照，40-49，女性   44         44.8   0.5

年龄对照，40-49，男性   27         44.7   0.6

年龄对照，50-59，女性   107        54.2   0.3

年龄对照，50-59，男性   59         54.1   0.4

年龄对照，60-69，女性   55         63.4   0.3

年龄对照，60-69，男性   34         64.4   0.5

年龄对照，70+_女性      27         79.7   1.2

年龄对照，70+_男性      35         75.5   0.7

认知正常，女性          36         77.6   1.1    29.6    0.1

认知正常，男性          32         76.8   1.1    29.3    0.1

SDAT_全部，女性         140        80.0   0.6    12.6    0.7         34.2  1.6

SDAT_全部，男性         117        79.8   0.7    15.3    0.5         27.4  1.3

SDAT，ADAS5-19，女性    38         79.6   1.2    17.6    0.7         15.2  0.6

SDAT，ADAS20-39，女性   54         78.6   1.0    16.6    0.7         27.0  0.8

SDAT，ADAS40-70，女性   48         81.9   1.1    4.2     0.7         57.3  1.5

SDAT，ADAS5-19，男性    40         79.0   1.1    17.3    0.7         15.3  0.5

SDAT，ADAS20-39，男性   58         79.6   0.9    16.8    0.6         27.5  0.7

SDAT，ADAS40-70，男性   18         82.6   2.1    6.2     1.1         53.2  2.2

死后SDAT男性            10         80.1   1.4

死活SDAT女性            10         77.6   1.5

死后对照，女性          9          84.4   1.8

死后对照，男性          10         77.9   1.4

表21.在不同年龄的男性间的比例和T检验数值。

表29.在具有不同痴呆水平的男性之间的比例和T检验数值

表30.男性中病理学状态对血清乙醇胺磷脂水平的影响

表44.男性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响

表45.女性中痴呆状态对白质和灰质得分的影响

表48.男性中年龄对白质和灰质得分的影响

表49.女性中年龄对白质和灰质得分的影响

表52.对于EtnPls 16:0/22:6(M19)与PtdEt的关键比例和p-数值统计的总结

组合的男性和女性的16:0/18:0(M01)血清比例

 

比较	比例	T-检验
			60-69:50-5970-95:50-59CN:50-59SDAT:50-59	0.750.951.070.70	1.2E-026.4E-014.8E-014.7E-07
70-95:60-69CN:60-69SDAT:70-95	1.261.420.74	6.9E-023.8E-041.3E-04
			SDAT:CNADAS 5-19:CNADAS 20-39:CNADAS 40-70:CN	0.650.740.660.53	7.6E-113.0E-041.3E-073.9E-11
ADAS 20-39:ADAS 5-19ADAS 40-70:ADAS 5-19ADAS 40-70:ADAS 20-39	0.900.720.80	1.6E-013.4E-041.0E-02
			死后SDAT:对照＊	0.55	4.7E-03

^* 单独EtnPls 16:0/22:6的比例和p-数值。

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Claims (77)

1.化合物，其选自由表7-13中列出的代谢物组成的组。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，565，3394，569.369，801.555和857.6186。

3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，和f)803.568。

4.权利要求3的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为

a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的MS/MS光谱；

b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；

c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；

d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；

e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；

和

f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。

5.权利要求4的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子式a)C₂₅H₅₁NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₃₉H₇₄NO₇P，d)C₄₁H₇₄NO₇P，e)C₄₃H₇₈NO₇P，和f)C₄₃H₈₁NO₁₀P。

6.权利要求5的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为

a)图12中所示的结构；

b)图13中所示的结构；

c)图17中所示的结构；

d)图18中所示的结构；

e)图19中所示的结构；和

f)图14中所示的结构。

7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)567.3547，b)565.3394，c)805.5832，d)827.57，e)829.5856，f)831.5997，和g)853.5854。

8.权利要求7的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子式：a)C₂₇H₅₅NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₄₃H₈₃NO₁₀P，d)C₄₅H₈₁NO₁₀P，e)C₄₅H₈₃NO₁₀P，f)C₄₅H₈₅NO₁₀P，和g)C₄₇H₈₃NO₁₀P。

9.权利要求8的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为

a)图15A中所示的结构；

b)图15B中所示的结构；

c)图15C中所示的结构；

d)图15D中所示的结构；

e)图15E中所示的结构；

f)图15F中所示的结构；和

g)图15G中所示的结构。

10.化合物，其选自由代谢物M05-M24组成的组，所述代谢物M05-M24具有或基本上等于表18中列出的那些的精确质量。

11.权利要求10的化合物，其中所述代谢物选自由下列代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775.55156。

12.权利要求11的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为：

a)如图21中所示的MS/MS光谱；

b)如图22中所示的MS/MS光谱；

c)如图23中所示的MS/MS光谱；

d)如图24中所示的MS/MS光谱；

e)如图25中所示的MS/MS光谱；

f)如图26中所示的MS/MS光谱；

g)如图27中所示的MS/MS光谱；和

h)如图28中所示的MS/MS光谱。

13.权利要求12的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P。

14.权利要求13的化合物，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结构：

和

15.权利要求1的化合物，其中所述代谢物选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢作出贡献的任何代谢物。

16.化合物，其选自由表30中列出的代谢物组成的组。

17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自由下列代谢物组成的组，所述代谢物具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972。

18.权利要求1-17中任一项的一种或多于一种化合物用于鉴别诊断痴呆的用途。

19.用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量数据；

c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和

d)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆的风险。

20.权利要求19的方法，其中步骤b)包括利用液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品。

21.权利要求19的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包括利用液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

22.权利要求19-21中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。

23.权利要求22的方法，所述方法进一步包括选自下列各项的一种或多于一种参照样品：

从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；

从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；

从患有显著认知损伤的患者获得的第四参照样品；和

其任意组合。

24.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表1-7中列出的代谢物，或其组合。

25.权利要求24的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种代谢物标记选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢作出贡献的任何代谢物。

26.权利要求25的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。

27.权利要求26的方法，其中所述具有精确质量699.5198，723.5195，723.5197，和751.555的代谢物是乙醇胺缩醛磷脂，且在患有AD痴呆的患者中明显减少；且其中所述精确质量为541.3432，569.3687，803.568，和886.5582的代谢物标记是磷脂酰胆碱代谢物，并且在患有关于ADAS-cog的认知损伤的患者中减少，并且认知损伤的严重性与减少的程度相关。

28.权利要求27的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3432，b)569.3687，c)699.5198，d)723.5195，e)751.5555，f)803.568。

29.权利要求28的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步表征为：

a)如在图4A中所示的提取离子色谱(EIC)，和如在图6中所示的MS/MS光谱；

b)如在图4B中所示的EIC，和如在图7中所示的MS/MS光谱；

c)如在图4C中所示的EIC，和如在图8中所示的MS/MS光谱；

d)如在图4D中所示的EIC，和如在图9中所示的MS/MS光谱；

e)如在图4E中所示的EIC，和如在图10中所示的MS/MS光谱；

和

f)如在图4F中所示的EIC，和如在图11中所示的MS/MS光谱。

30.权利要求29的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步表征为下述分子式：a)C₂₅H₅₁NO₉P，b)C₂₇H₅₅NO₉P，c)C₃₉H₇₄NO₇P，d)C₄₁H₇₄NO₇P，e)C₄₃H₇₈NO₇P，和f)C₄₃H₈₁NO₁₀P。

31.权利要求30的方法，其中所述一种或多于一种代谢物分别进一步表征为：

a)图12中所示的结构；

b)图13中所示的结构；

c)图17中所示的结构；

d)图18中所示的结构；

e)图19中所示的结构；和

f)图14中所示的结构。

32.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是脑脊液(CSF)样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表13中列出的代谢物，或其组合。

33.权利要求32的方法，其中最佳诊断所需要的一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742.2972。

34.权利要求33的方法，其中所述代谢物标记207.0822，432.1532，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，和742.2972在患有AD痴呆的患者中增加；且其中代谢物标记275.8712，371.7311，373.728，485.5603，和487.6482在患有AD痴呆的患者中减少。

35.权利要求19-23中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24，所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。

36.权利要求35的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701.53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775.55156，且其中a)-h)水平的降低指征具有严重认知损伤的AD痴呆。

37.权利要求36的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为：

a)如图21中所示的MS/MS光谱；

b)如图22中所示的MS/MS光谱；

c)如图23中所示的MS/MS光谱；

d)如图24中所示的MS/MS光谱；

e)如图25中所示的MS/MS光谱；

f)如图26中所示的MS/MS光谱；

g)如图27中所示的MS/MS光谱；和

h)如图28中所示的MS/MS光谱。

38.权利要求37的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P。

39.权利要求38的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结构：

和

40.用于评估患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得血清样品；

b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量数据；

c)对关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据和从一种或多于一种参照样品中获得的相应数据进行比较；和

d)利用所述比较评估痴呆或痴呆的风险。

41.权利要求40的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品。

42.权利要求40的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

43.权利要求40-42中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。

44.权利要求43的方法，其中所述一种或多于一种参照样品进一步包括：

从如通过ADAS-cog测量的患有认知损伤的患者获得的第二参照样品，从如通过MMSE测量的患有认知损伤的患者获得的第三参照样品，或二者。

45.权利要求40-44中任一项的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记选自表10-12中列出的代谢物，或其组合。

46.权利要求45的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582，565.3394，569.369，801.555，857.6186，且其中患者样品中代谢物标记699.5198，723.5195，723.5197和751.555的减少指征AD病理，患者样品中代谢物标记541.3432，569.3687，803.568和886.5582的减少指征关于ADAS-cog的认知损伤；且患者样品中代谢物标记565.3394，569.369，801.555和857.6186的减少指征关于MMSE的认知损伤。

47.用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法，所述方法包括下列步骤：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，从而获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量数据；

c)获得一种或多于一种代谢物标记中的每一种与内部对照代谢物的比例；

d)将所述一种或多于一种代谢物标记与内部对照代谢物的每一比例与获自一种或多于一种参照样品的相应数据进行比较；和

e)利用所述比较鉴别诊断痴呆或痴呆风险。

48.权利要求49的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用(LC-MS)分析所述样品。

49.权利要求47的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

50.权利要求47-49中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样品是获自非痴呆对照个体的第一参照样品。

51.权利要求50的方法，所述方法进一步包括选自下列各项的一种或多于一种参照样品：

从患有临床诊断的AD-痴呆的患者获得的第二参照样品；

从患有临床诊断的非AD痴呆的患者获得的第三参照样品；

从患有显著认知损伤的患者获得的第四参照样品；和

其任意组合。

52.权利要求47-51中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24，所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。

53.权利要求52的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)701，53591，b)699.52026，c)723.52026，d)747.52026，e)729.56721，f)727.55156，g)779.58286，和h)775，55156，且其中所述内部对照代谢物包括具有或基本上等于以道尔顿测量的精确质量为719.54648的代谢物。

54.权利要求53的方法，其中所述代谢物与内部对照代谢物比例的降低指征具有严重认知损伤的AD痴呆。

55.权利要求53的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为：

a)如图21中所示的MS/MS光谱；

b)如图22中所示的MS/MS光谱；

c)如图23中所示的MS/MS光谱；

d)如图24中所示的MS/MS光谱；

e)如图25中所示的MS/MS光谱；

f)如图26中所示的MS/MS光谱；

g)如图27中所示的MS/MS光谱；和

h)如图28中所示的MS/MS光谱。

56.权利要求55的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述分子式：a)C₃₉H₇₆NO₇P，b)C₃₉H₇₄NO₇P，c)C₄₁H₇₄NO₇P，d)C₄₃H₇₄NO₇P，e)C₄₁H₈₀NO₇P，f)C₄₁H₇₈NO₇P，g)C₄₅H₈₂NO₇P，和h)C₄₅H₇₈NO₇P，且其中由分子式C₃₉H₇₈NO₈P进一步表征所述内部对照代谢物。

57.权利要求56的方法，其中所述代谢物分别进一步表征为下述结构：

和

并且所述内部对照代谢物进一步表征为下列结构：

58.鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴呆、认知损伤、或其组合的代谢物标记的方法，所述方法包括下列步骤：

将来自一名或多于一名患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆、显著认知损伤或它们的任意组合的患者的一份或多于一份的样品引入到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，

获得关于所述代谢物的定量数据；

创建所述定量数据的数据库；

将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相对应的数据进行比较；

鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢物标记，

其中所述代谢物标记选自在表1-7，10-13和18中列出的代谢物，或其任何组合。

59.权利要求58的方法，进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量的代谢物标记。

60.权利要求58的方法，其中所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FTMS)。

61.评估用于治疗患者中痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)将所述定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

d)利用所述比较确定所述治疗法是否改善了患者的痴呆状态。

62.权利要求61的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品。

63.权利要求62的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

64.权利要求61-63任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样品是

获自非痴呆对照个体的多种样品；

获自临床诊断的AD患者的多种样品；

一种或多于一种获自所述患者的治疗前基线样品；

或其任意组合。

65.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表1-7中列出的代谢物，或其组合。

66.权利要求65的方法，其中最佳诊断所需要的所述一种或多于一种代谢物标记选自由下列各项组成的组：磷脂酰胆碱相关的化合物、乙醇胺缩醛磷脂、内源脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、所述代谢物种类的代谢物衍生物和可以以任何方式对所述代谢物种类的合成代谢/分解代谢作出贡献的任何代谢物。

67.权利要求68的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：541.3432，569.3687，699.5198，723.5195，723.5197，751.5555，803.568，886.5582。

68.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是脑脊液(CSF)样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自表13中列出的代谢物，或其组合。

69.权利要求68的方法，其中最佳诊断所需要的一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：207.0822，275.8712，371.7311，373.728，432.1532，485.5603，487.6482，562.46，622.2539，640.2637，730.6493，742，2972。

70.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24，所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。

71.权利要求70的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156。

72.评价用于治疗患者中痴呆的治疗法功效的方法，所述方法包括：

a)从所述患者获得样品；

b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；

c)获得所述一种或多于一种的代谢物标记的每一种与内部对照代谢物的比例；

d)将关于所述一种或多于一种的代谢物标记与所述内部对照代谢物的每一比例与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和

e)利用所述比较确定所述治疗法是否改善了所述患者的痴呆状态。

73.权利要求72的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱联用法(LC-MS)分析所述样品。

74.权利要求72的方法，其中所述方法是高通量的方法且步骤b)包括通过液相色谱和线性离子阱质谱法分析所述样品。

75.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述一种或多于一种参照样品是

获自非痴呆对照个体的多种样品；

获自临床诊断的AD患者的多种样品；

一种或多于一种获自所述患者的治疗前基线样品；

或其任意组合。

76.权利要求72-75中任一项的方法，其中所述样品和所述参照样品是血清样品，且所述一种或多于一种代谢物标记选自代谢物M05-M24，所述代谢物M05-M24具有或基本等于表18中所列出的那些的精确质量。

77.权利要求76的方法，其中所述一种或多于一种代谢物标记包括具有或基本上等于下述以道尔顿测量的精确质量的代谢物：701.53591，699.52026，723.52026，747.52026，729.56721，727.55156，779.58286，和775.55156，且其中所述内部对照代谢物包括具有或基本上等于以道尔顿测量的精确质量为719.54648的代谢物。

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