JP2012232070A - 粘着性基材及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリリンゴ酸とゼラチンが共有結合架橋されたポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと、尿素とを有する粘着性基材11を用いることによって前記課題を解決できる。
【選択図】図2
Description
特に、本発明は、生体組織に対して安全で、生理的条件下において生体組織に対する粘着性に優れた新規な医療用の粘着性基材及びその製造方法に関する。
しかし、これらはいずれも人工的に化学合成された非天然物系のものなので、生体内での毒性が懸念されている。また、フィブリンのりについては生物感染が懸念されている。
しかし、前記セルロース誘導体は生体内非分解性ポリマーであり、生体内で分解されず、崩壊により徐々に体外に放出され、長期に生体内に残存することが懸念されている。
しかし、前記架橋剤は生体内の分解酵素によって分解され、その分解速度・量は生体内での分解酵素の分布量に依存するので、用途に応じて前記架橋剤の分解速度・量を制御するための精密な設計が必要となる。
しかし、酵素は、一般に、温度によって失活しやすく、取扱いが困難である。
しかし、粘着性、接着安定性等の点で、生体組織用の粘着性基材としては十分に満足できるものではなかった。
(1)ポリリンゴ酸とゼラチンが共有結合架橋されたポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと、尿素とを有することを特徴とする粘着性基材。
(2)前記ポリリンゴ酸のカルボキシル基が前記ゼラチンのアミノ基と共有結合していることを特徴とする(1)に記載の粘着性基材。
(3)前記ゼラチンが酸処理またはアルカリ処理ゼラチンであることを特徴とする(1)又は(2)に記載の粘着性基材。
(4)前記ゼラチンの濃度が25wt/wt%以上であることを特徴とする(1)〜(3)のいずれかに記載の粘着性基材。
(5)有機溶媒中で、ポリリンゴ酸と、電子吸引性基を有する化合物とを混合して、電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を生成する工程と、ゼラチンを分散させた緩衝溶液に尿素を混合して、尿素とゼラチンを含む水溶液を生成する工程と、前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を混合してから、加熱して、尿素存在下、ポリリンゴ酸とゼラチンを共有結合架橋して粘着性基材を生成する工程と、を有することを特徴とする粘着性基材の製造方法。
(6)前記電子吸引性基が、スクシンイミジル基、スルホスクシンイミジル基、ベンゾトリアゾールイル基、フタルイミジル基、イミダゾールイル基又はニトロフェニル基の群から選択される一の官能基であることを特徴とする(5)に記載の粘着性基材の製造方法。
(7)前記尿素とゼラチンを含む水溶液において、ゼラチンの濃度を25wt/wt%以上とすることを特徴とする(5)又は(6)に記載の粘着性基材の製造方法。
(8)前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を、加熱しながら混合することを特徴とする(5)〜(7)のいずれかに記載の粘着性基材の製造方法。
図1は、本発明の実施形態である粘着性基材の一例を示す模式図であって、図1(a)は平面図であり、図1(b)は図1(a)のA−A’線における断面図である。
図1に示すように、本発明の実施形態である粘着性基材11は、平面視略円形状のシート状基材である。
しかし、平面視形状はこれに限られるものではなく、矩形状、多角形状としてもよい。また、厚さは、粘着性基材として用いるのに適当な厚さであればよく、限定される訳ではない。
更に、定形に限定される訳ではなく、不定形の流体であってもよい。
いずれの形状であっても、生体組織に接触させた場合に、生体組織に強く接着させたり、生体組織同士を強く接着することができる。
図2に示すように、粘着性基材11は、ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと尿素とを有する尿素含有ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルである。なお、ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと尿素が主成分とされていればよく、他の成分が副成分として包含されていてもよい。
粘着性基材11は、ゼラチンが、水溶性のポリリンゴ酸により共有結合架橋されたヒドロゲルである。
なお、反応副生成物として、N−ヒドロキシスクシンイミド等が残留していてもよい。
図2では、2つゼラチンに1つのポリリンゴ酸が架橋しているが、これに限られるものではなく、3以上のゼラチンに1つのポリリンゴ酸が架橋していてもよい。また、ポリリンゴ酸において、ゼラチンと架橋しない官能基が残されていてもよく、更に、それがカルボン酸基に変換されていてもよい。
ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルは、尿素の存在下、電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸とゼラチンが反応した結果、ポリリンゴ酸とゼラチンが共有結合により架橋されてなる。ここで、ポリリンゴ酸誘導体は、電子吸引性基により修飾されたカルボキシル基を有するポリリンゴ酸であり、ゼラチンを架橋するための架橋剤である。
ゼラチンはコラーゲン等を含む巨大分子であり、ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲル11の主構成物である。ゼラチンを高濃度で包含することにより、高密度のゲルとなり強度が増加するため、粘着性及び粘弾性を向上させることができ、生体組織への粘着性を向上させることができる。
ポリリンゴ酸は、下記構造式(1a,1b,1c)のうち少なくとも1つで表されるリンゴ酸構造単位を2個以上有するオリゴマー又はポリマーである。前記ポリマーは、ヒドロキシカルボン酸との共重合ポリマーを用いてもよい。
ポリリンゴ酸は、リンゴ酸構造単位のカルボキシル基の1個以上が電子吸引性基により修飾されたポリリンゴ酸である。
ポリリンゴ酸のCOOH基の活性エステル化反応により、電子吸引性基の修飾ができる。
尿素は人体内でタンパク質が分解する際に生じるものであるため、生体組織に対して安全である。安全性については、第十五改正日本薬局方収載品で認可された医薬品であることから証明されている。
図3は、粘着性基材の接着試験の一例を示す工程図である。
図3に示すように、粘着性基材の接着試験は、生体組織31の一面に粘着性基材11を配置してから、粘着性基材11を挟み込むように生体組織31を折りたたむ工程(a)と、粘着性基材11を挟み込んだ生体組織31を密封用袋41に密封してから、加熱をする工程(b)と、生体組織31を密封用袋41から取り出し、接着性の評価を行う工程(c)からなる。
図4は、図3(b)の状態を示す模式図であって、図4(a)は平面図であり、図4(b)は図4(a)のC−C’線における断面図である。
図4に示すように、粘着性基材11は、平面視略矩形状の生体組織31に挟持されるように配置されている。そして、粘着性基材11及び生体組織31は密封用袋41に密封されている。密封用袋41としては、例えば、チャックつきビニール袋を用いる。
次に、本発明の実施形態である粘着性基材の製造方法について説明する。
本発明の実施形態である粘着性基材の製造方法は、図5に示すように、電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸生成工程S1と、尿素、ゼラチン水溶液生成工程S2と、粘着性基材生成工程S3と、を有する。
電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸生成工程S1は、有機溶媒中で、ポリリンゴ酸と、電子吸引性基を有する化合物とを混合して、電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を生成する工程である。
ポリリンゴ酸のカルボキシル基は、N−ヒドロキシアミン系活性エステル誘導性化合物と反応して、−CO−O−N結合を形成する。
尿素、ゼラチン水溶液生成工程S2は、ゼラチンを分散させた緩衝溶液に尿素を混合して、尿素とゼラチンを含む水溶液を生成する工程である。
混合後、加熱することが好ましい。加熱温度は45℃〜80℃とし、加熱時間は1分〜1時間とする。なお、加熱後、次の工程まで、30℃〜45℃の温度範囲で保温することが好ましい。
温めるとふたたび溶け,可逆的にゾル−ゲル変換が行われる。ゲル化の温度は,濃度によっても変化する(非特許文献5参照)。
そして、ゼラチンをゾルーゲル変換温度より低い温度から高い温度に上昇させると、ゲル状態から融解してゾル状態に変化する。
また、ゼラチンをゾルーゲル変換温度より高い温度から低い温度に低下すると、ゾル状態から硬化してゲル状態に変化する。
架橋反応時に、高濃度のゼラチン水溶液を使用する場合においては、ゾルーゲル変換温度は低下し、体温付近の35℃〜40℃では粘度が非常に高く取り扱うことは困難である。
粘着性基材生成工程S3は、前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を混合してから、加熱して、ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと尿素とを有する粘着性基材を生成する工程である。
活性エステル化合物を架橋剤としてゼラチンのゲル化(架橋)を行う。その際、ゼラチンのNH2基と活性エステルとの反応となる。
なお、前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を、加熱しながら混合することが好ましい。これにより、反応をより短時間で行うことができる。
前記共有結合架橋反応の加熱時間は、1〜100時間とする。20〜60時間がより好ましく、20〜40時間が更に好ましい。前記共有結合架橋反応は加熱時間とともに進行するので、加熱時間を長くすることにより、架橋度を上げることができ、工程の迅速化と、粘着性特性の再現性の観点から、上記加熱時間とすることが好ましい。
生理的条件下、体温付近の温度下におくことにより、短時間で簡便に実用的な粘着性を発現させることができる粘着性基材を、容易に製造できる。
(スクシンイミド修飾ポリリンゴ酸生成工程)
分子量が4500であるポリリンゴ酸(α、β−PMA)2.00gのジメチルホルムアミド(DMF)溶液中に、室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミド(ペプチド研究所社)1.98gと塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ペプチド研究所社)3.64gを加え、20時間攪拌した。
その後、過剰の酢酸エチル、DMSO−アセトン−ヘキサン、DMSO−エーテルを用いて精製し、ポリリンゴ酸の側鎖カルボキシル基がN−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体(suc−PMA)1.95gを得た。
図6は、用いたα、β−PMA(a)及び生成したsuc−PMA(b)のメチンプロトンの1H−NMRスペクトルである。
1500mgの酸処理ゼラチン(新田ゼラチン社)を3mlのリン酸塩緩衝溶液(PBS;10mM、pH7.4、150mM NaCl含有)に加え、さらに72.1mgの尿素(和光純薬社)を添加して60℃で20分間加熱溶解し、40℃に保温した。
37℃で、ゼラチン生成工程で生成したゼラチン水溶液0.5ml中に、スクシンイミド修飾ポリリンゴ酸生成工程で生成したポリリンゴ酸誘導体72.9mg(エステル基が0.342mmol)を加え、37℃で攪拌した。
その後、37℃ で24時間保温した後に室温に冷却し、尿素含有ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲル基材を合成した。この架橋ゲル基材を実施例1試料と呼称する。
ゼラチン生成工程で生成したゼラチン溶液0.5mlを37℃で24時間保温した後に室温に冷却し、尿素含有ゼラチンゲル基材を得た。この架橋ゲル基材を比較例1試料と呼称する。
ゼラチン生成工程で生成したゼラチン溶液0.5ml中に、37℃で、分子量が4500であるポリリンゴ酸39.7mg(カルボキシル基が0.342mmol)を加え37℃ で攪拌した。
その後、37℃ で24時間保温した後に室温に冷却し、ポリリンゴ酸と尿素を含有したゼラチンゲル基材を合成した。この架橋ゲル基材を比較例2試料と呼称する。
図7は、実施例1試料(a)、比較例1試料(b)、比較例2試料(c)の外観を示す写真である。
各架橋ゲル基材(実施例1、比較例1、2試料)を、ガラス製サンプル管に入れて37℃で1時間保温した。
図8は、実施例1試料(a)、比較例1試料(b)、比較例2試料(c)の保温前後の外観を示す写真である。
図8に示すように、保温1時間後には、実施例1の尿素含有ポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲル基材および比較例1の尿素含有ゼラチンゲル基材では、ゲル状態のままであった。
一方、比較例2の尿素とポリリンゴ酸を含有したゲル基材は、15分後には融解しゾル化していた。
各架橋ゲル基材(実施例1、比較例1、2試料)を、リン酸塩緩衝溶液(PBS;10mM、pH7.4、150mM NaCl含有)に浸漬して濡らした後に余分な水分を除去した脱脂コラーゲンケーシングで折りたたんで挟み、チャック付ビニール袋に入れて密封した。なお、この脱脂コラーゲンケーシングは、1晩エタノールに浸漬して脱脂したコラーゲンケーシングである。
そして、37℃で5分間保温した。
図9は、実施例1試料(a)、比較例1試料(b)、比較例2試料(c)の接着試験の結果を示す写真である。
図9に示すように、実施例1の架橋ゲル基材はケーシング両面に強く付着していた。
一方、比較例1の尿素含有ゼラチンゲル基材はケーシングの片面のみに付着し、もう一方の面はゲルから容易にはく離した。
更に、比較例2のポリリンゴ酸と尿素を含有したゲル基材ではケーシングの間で融解しゾル化していた。
架橋ゲル基材(実施例1試料)を液体窒素により瞬時に凍結させ、チューブ内に入れて密閉しフリーザー中(−20℃)で保存した。
凍結したゲル基材をビニール袋に入れて密封し、37℃の温水中で加温し、凍結前のゲル状態に戻した。
そのゲルを、リン酸塩緩衝溶液(PBS;10mM、pH7.4、150mM NaCl含有)に浸漬して濡らした後に余分な水分を除去した上記の脱脂コラーゲンケーシングで折りたたんで挟み、チャック付ビニール袋に入れて密封した。
そして37℃で5分間保温した。
Claims (8)
- ポリリンゴ酸とゼラチンが共有結合架橋されたポリリンゴ酸架橋ゼラチンゲルと、尿素とを有することを特徴とする粘着性基材。
- 前記ポリリンゴ酸のカルボキシル基が前記ゼラチンのアミノ基と共有結合していることを特徴とする請求項1に記載の粘着性基材。
- 前記ゼラチンが酸処理またはアルカリ処理ゼラチンであることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の粘着性基材。
- 前記ゼラチンの濃度が25wt/wt%以上であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の粘着性基材。
- 有機溶媒中で、ポリリンゴ酸と、電子吸引性基を有する化合物とを混合して、電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を生成する工程と、
ゼラチンを分散させた緩衝溶液に尿素を混合して、尿素とゼラチンを含む水溶液を生成する工程と、
前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を混合してから、加熱して、尿素存在下、ポリリンゴ酸とゼラチンを共有結合架橋して粘着性基材を生成する工程と、を有することを特徴とする粘着性基材の製造方法。 - 前記電子吸引性基が、スクシンイミジル基、スルホスクシンイミジル基、ベンゾトリアゾールイル基、フタルイミジル基、イミダゾールイル基又はニトロフェニル基の群から選択される一の官能基であることを特徴とする請求項5に記載の粘着性基材の製造方法。
- 前記尿素とゼラチンを含む水溶液において、ゼラチンの濃度を25wt/wt%以上とすることを特徴とする請求項5又は請求項6に記載の粘着性基材の製造方法。
- 前記尿素とゼラチンを含む水溶液に前記電子吸引性基修飾ポリリンゴ酸を、加熱しながら混合することを特徴とする請求項5〜7のいずれか1項に記載の粘着性基材の製造方法。
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