JP2012231752A - 炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー - Google Patents
炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012231752A JP2012231752A JP2011103133A JP2011103133A JP2012231752A JP 2012231752 A JP2012231752 A JP 2012231752A JP 2011103133 A JP2011103133 A JP 2011103133A JP 2011103133 A JP2011103133 A JP 2011103133A JP 2012231752 A JP2012231752 A JP 2012231752A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorphism
- gene
- single nucleotide
- nucleotide polymorphism
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Abstract
【解決手段】アザチオプリンを投与された被験体において発現量に違いが生じる15種類の遺伝子における、発現量の違いを判定することができる遺伝子多型をin vitroで検出し、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法。
【選択図】なし
Description
[1] アザチオプリンを投与された被験体において発現量に違いが生じる以下の(1)〜(15)のいずれかの遺伝子における、発現量の違いを判定することができる遺伝子多型をin vitroで検出し、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法:
(1) Solute carrier family 38 member 9遺伝子;
(2) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子;
(3) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子;
(4) alkylation repair homolog 8遺伝子;
(5) Xylosyltransferase 1遺伝子;
(6) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子;
(7) Olfactory receptor 51B12遺伝子;
(8) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子;
(9) family with sequence similarity 162, member A遺伝子;
(10) KIAA1324-like遺伝子;
(11) nidogen 1遺伝子;
(12) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子;
(13) phosphatase and actin regulator 2遺伝子;
(14) tumor suppressor candidate 3遺伝子;及び
(15) junctional adhesion molecule 2遺伝子。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。
細胞は、例えば不死化リンパ球細胞を用いることができる。細胞培養は当技術分野で公知の方法であり、例えば、細胞の培養培地(培地RPMI-1640+15%血清FBS)に細胞株を播種し、37℃、5%CO2の条件下にて細胞培養を行うことができる。
薬剤刺激は当技術分野で公知の方法であり、例えば、対照群及び薬剤(アザチオプリン)の2群を培養細胞が播種された培養培地に添加し、薬剤刺激を行うことができる。この際、アザチオプリンと5-アミノサリチル酸の両方を用いて刺激してもよい。
総RNAの抽出は、当技術分野で公知の方法であり、例えば、総RNAを抽出する場合には、AGPC(酸グアニジウム・フェノール・クロロホルム法など)又は市販キットを用いて行うことができる。抽出したRNAの濃度は当技術分野で公知の方法により測定することができる。
ゲノムDNAの抽出は、当技術分野で公知の方法(フェノール・クロロホルム法など)又は市販キットを用いて行うことができる。抽出したDNAの濃度は当技術分野で公知の方法により測定することができる。
ゲノムDNAにおける遺伝子多型(SNP又はハプロタイプなど)のタイピング(検出)は、当技術分野で公知の手法を用いて行うことができる。例えば、遺伝子多型のタイピングは、一つの遺伝子多型に特異的なプローブとのハイブリダイゼーションにより行うことができる。プローブは、必要に応じて、蛍光物質や放射性物質などの適当な手段により標識することができる。プローブは、遺伝子多型部位を含み、DNAと特異的にハイブリダイズするものである限りいかなるものでもよく、具体的なプローブの設計は当技術分野で公知である。また、ハイブリダイゼーションの条件も、遺伝子多型を区別するのに十分な条件であればよく、例えば一つの遺伝子多型の場合にはハイブリダイズするが、他の遺伝子多型の場合にはハイブリダイズしないような条件、例えばストリンジェントな条件であり、このような条件は当業者に公知である。
(i)(イ)細胞に溶媒のみを曝露したExpressGenotyping法の結果と、(ロ)細胞にアザチオプリンを曝露したExpressGenotyping法の結果を比較することで、薬剤刺激に応答性のマーカー遺伝子を選び出す。
(ii)(イ)と(ロ)のEG法の結果を比較するコンピュータ上で特定のアルゴリズムを用いてデータ処理を行う。
(i)(イ)細胞に溶媒のみを曝露したExpressGenotyping法の結果と、(ロ)細胞に薬剤を曝露したExpressGenotyping法の結果を比較することで、アザチオプリン刺激に応答性のマーカー(薬剤曝露によって顕在化する遺伝子発現量のアレル間の違いを示すSNPs)を選び出す。
(ii)(イ)と(ロ)のEG法の結果を比較するコンピュータ上で特定のアルゴリズムを用いてデータ処理を行う。
(1) Solute carrier family 38 member 9遺伝子
(2) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子
(3) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子
(4) alkylation repair homolog 8遺伝子
(5) Xylosyltransferase 1遺伝子
(6) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子
(7) Olfactory receptor 51B12遺伝子
(8) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子
(9) family with sequence similarity 162, member A遺伝子
(10) KIAA1324-like遺伝子
(11) nidogen 1遺伝子
(12) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子
(13) phosphatase and actin regulator 2遺伝子
(14) tumor suppressor candidate 3遺伝子、及び
(15) junctional adhesion molecule 2遺伝子
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。
細胞株は、HapMapプロジェクトでも使用された日本人由来ヒト不死化リンパ球細胞をCoriell(Haddon Avenue Camden, NJ, USA)から入手して使用した。細胞株は3日以上培養してから試験に使用した。
臨床血液サンプルは、京都府立医科大学から提供を受けた。当該薬剤を投与治療中の患者由来の血液を採取し、その血液よりDNAを採取した。
EG法解析の群構成は、上述のmRNA発現解析の結果に基づいて、1)Vehicle、2)100μM AZT+10 mM 5-ASAの2群とした。
リンパ球細胞株の培養は、15% ウシ胎児血清(FBS)(Invitrogen)を添加したRPMI培地1640(Invitrogen)培地で行った(37℃、5% CO2の条件下)。試験に使用できる細胞数に達したら、8ウェルマイクロプレート(Nalge Nunc International)に、それぞれの組み合せの薬剤を4.5mL(0.5 mL AZT及び4 mL 5-ASA)ずつ添加し、その後、細胞懸濁液を1ウェルあたりが2.5×106cellsになるように0.5 mLずつ播種した。37℃、5% CO2条件下で24時間培養した後、RNAを抽出した。また、未処理の細胞株からもDNAを抽出した。
細胞株のRNAは、TRIzol Reagent(Invitrogen)で抽出した。抽出RNAの濃度はNanoDrop ND-1000(NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, USA)で測定し、Agilent 2100 バイオアナライザー(Agilent Technologies, Santa Clara, CA,USA)でクオリティーを評価した。測定結果を記録し、抽出RNAは-80℃で保管した。
細胞株のDNAは、QIAamp DNA Mini Kit(QIAGEN)で抽出した。抽出DNAの濃度は、NanoDrop ND-1000(NanoDrop Technologies)で測定した。測定結果を記録し、抽出DNAは-80℃で保管した。
DNA(500 ng)の処理は、GeneChip(登録商標) Genome-Wide Human SNP Nsp/Sty Assay Kit 6.0(Affymetrix)で行った。その後、処理サンプルをGeneChip(登録商標) Genome-Wide Human SNP Array 6.0(Affymetrix)にハイブリダイゼーションし、Affymetrix GeneChip(登録商標) Instrument System(Affymetrix)で測定した。Affymetrix GeneChip(登録商標) Command Console(AGCC)及びAffymetrix Genotyping ConsoleでSNPタイピングを行った。測定結果はEG法解析にも使用した。また、このSNPタイピングの結果と臨床データ(6-TGN(concentration)/AZT(dose):Risk ratios )を使用して、相関解析とカイ二乗独立性の検定を行った。相関解析は、それぞれのSNPsのAA、AB及びBBジェノタイプを0、1及び2(又は2、1及び0)に振り分けて、6-TGNのRisk ratiosとの相関解析を行い、その相関係数が>0.4(p-値は0.01以下)のSNPsを得た。カイ二乗独立性の検定は、帰無仮説により観察度数と期待度数との偏りを検討する方法であり、6-TGNが著しく高かった患者と通常患者の2群で解析を行い、p値が0.01以下のSNPsを得た。
EG法解析のEAI(Expression Allelic Imbalance、アレル間の発現レベルがアンバランスであること/異なっていること)データは、EG Reactor及びEG Analyzerを使用して収得した。EGReactorは、RNAからプレマチュアRNAを精製する方法であり、その精製したプレマチュアRNAのSNPタイピングはSNP 6.0 Array測定と同様の方法である(プレマチュアRNAをSNPsタイピングするとDNAの場合と異なるArray signalを収得できる)。一方、EG Analyzerは、DNA及びプレマチュアRNAによるSNP 6.0 Arrayのデータをアレル毎に解析可能なアルゴリズムである。
(i) SNPsレベルのEAIの検出
薬剤誘導性EAIをSNPsレベルで検出するため、薬剤曝露によるプレマチュアRNAの発現比をそれぞれのプローブ部位でアレル毎に解析し、その発現比が2倍以上のプローブを収得した。詳細は下記の1)〜7)に示した。
1) EG Analyzerで解析した(a)Vehicle file及び(b)Drugs fileをtxt fileに変換した。
2) (a)及び(b)のfileをMicrosoft Office Access 2010(Microsoft, One Microsoft Way, Redmond, WA, USA)で統合した(以下のデータ解析は、全てMicrosoft Office Access 2010で行った)。
3) Vehicle-Drugs fileでGenome callがHeterozygous(AB call)のプローブを収得した。
4) Vehicle-Drugs fileで遺伝子領域「5UTR(上流10kbp)、3UTR(下流10kbp)、CDS、exon及びintron」のプローブを収得した。
5) Vehicle-Drugs fileで「Vehicle (Aアレル/Bアレル) or Vehicle (Bアレル/Aアレル) [Vehicle EAI (max)]及びDrugs(Aアレル/Bアレル) or Drugs(Bアレル/Aアレル) [Drugs EAI (max)]」を計算し、[Drugs EAI (max) / Vehicle EAI (max)]が≧2のProbeを収得した。これらのProbeをSNPsレベルでの薬剤誘導性EAIとした。計算にはlog2から自然対数に変換したシグナル値を使用した。
6) 30細胞株分の薬剤誘導性EAIを集計した。
7) 生物学的な機能が報告されている遺伝子をアノテーション解析(http://www.pharmgkb.org/を使用)により選び出した。
薬剤誘導性EAIを遺伝子レベルで検出するため、薬剤曝露によるプレマチュアRNAの発現比をそれぞれのプローブ部位でアレル毎に解析し、遺伝子単位で画像化した。詳細は下記の1)〜11)に示した。
1) EG Analyzerで解析した(a)Vehicle file及び(b)Drugs fileをtxt fileに変換した。
2) (a)及び(b)のfileを新規のGene livel analyzerを使用して解析した(以下のデータ解析は全てGene livel analyzer内で行った)。
3) (a)及び(b)のfileでGenome callがHeterozygous(AB call)のプローブを収得した。
4) (a)及び(b)のfileで遺伝子領域「5’UTR(上流10kbp)、3’UTR(下流10kbp)、CDS、exon及びintron」のプローブを収得した。また、この領域で少なくともAB callが3個以上検出できる遺伝子を収得した。
5) (a)及び(b)のfileで「Drugs(A アレル)、Drugs(B アレル)、(Vehicle (A アレル)、Vehicle (B アレル)」で必ず1個がGIM Log Ratioが≧2(log2 value ≧1)のプローブを収得した。
6) (a)及び(b)のfileで「Drugs(A アレル /B アレル)/Vehicle (A アレル /B アレル)」でEAI≧1.5のプローブをEAI-SNPとして収得した。EAIが1以下の場合は、1/EAIの値を使用した。
7) 1つの細胞株中の特定の遺伝子で検出したAB callにおいて、EAI-SNPが少なくとも40%以上存在するプローブを収得した。
8) 30細胞株中、5細胞株以上でEAIを検出できた遺伝子、又は、30細胞株中、1細胞株であってもEAIを10個以上検出できた遺伝子を収得した。
9) Array特有のシグナルノイズを排除するため、画像データを目視で確認した。画像データのシグナル値の確認には生データも使用した。
10) この画像データに基づいて、遺伝子レベルで薬剤誘導EAIを示す遺伝子を収得した。
11) 生物学的な機能が報告されている遺伝子をアノテーション解析(NCBI Entrez、GeneCards、UniProt)で選び出した。
相関解析及びカイ二乗独立性の検定を行った治療患者の臨床データとEG法解析のEAIデータ(SNPs及び遺伝子レベル)との間で比較解析を行い、結果が一致するSNP及び遺伝子を同定した。
5-ASA併用下におけるAZTの血中濃度に影響するバイオマーカー候補遺伝子として以下の遺伝子を選択した。また、解析により選択された各遺伝子におけるアザチオプリンの血中濃度に関与している一塩基多型を遺伝子名の後にrs番号で示す。
(1) Solute carrier family 38 member 9;
rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117
(2) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子;
rs3812126、rs6931421及びrs978814
(3) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子;
rs1202184
(4) alkylation repair homolog 8遺伝子;
rs631376
(5) Xylosyltransferase 1遺伝子;
rs2125192
(6) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子;
rs1118936
(7) Olfactory receptor 51B12遺伝子;
rs11036815
(8) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子;
rs16897948及びrs7752880
(9) family with sequence similarity 162, member A遺伝子;
rs6767140
(10) KIAA1324-like遺伝子;
rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434
(11) nidogen 1遺伝子;
rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075
(12) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子;
rs12630073
(13) phosphatase and actin regulator 2遺伝子;
rs7760144、rs9496704及びrs9496703
(14) tumor suppressor candidate 3遺伝子;
rs1421240
並びに
(15) junctional adhesion molecule 2遺伝子;
rs2829841
rs4242056:GTAAGCACTGCTTTAA[A/G]TAAACTCAAAGTAGTT(配列番号1)
rs2408030:AAAATACTGGGCTGGA[C/T]GGTATTTGGTCTTATT(配列番号2)
rs13177722:CCTAGGGCAATGATTA[A/T]GCAAATACAATAGAGC(配列番号3)
rs3846503:TCAAAACAAGTCACCA[C/T]TAACTGACAGGAAGCA(配列番号4)
rs13165328:AATTTATAGGCCAGTA[C/T]GGTGACTCTTGCCTTT(配列番号5)
rs9687838:TTTATTTTTAGGTGAA[A/G]GAGTCCTAATATTCCT(配列番号6)
rs4865614:GAGACACCAAGGAGAA[A/G]AGGAGACTCGACCACT(配列番号7)
rs3846502:CCAGAATTTGTAGATA[C/T]GAGTAGAGGTAAGGTG(配列番号8)
rs16884434:TCCTAGCCTTCTTTTC[C/T]ATGACGTTTTTAGGTG(配列番号9)
rs7704138:TACATTAAATAACAGA[C/T]TCCTTCACAAAATGGT(配列番号10)
rs16884436:TAATAAGACAATGTAG[A/T]ATACCGAGGTCTAAAT(配列番号11)
rs3761769:CAGGAAAAATGAGTCC[A/G]AATAGCCTAATCTGTT(配列番号12)
rs6897117:CTCTCTCCTAAGACCT[C/T]AAGTACCAAAAAGAGT(配列番号13)
(2) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子
rs3812126:ATAGAATCCTTTGCCC[A/G]ATCGAGAGATGTCAAC(配列番号14)
rs6931421:ATCTAATGTTGACTTA[A/C]ATCACAAACTTTGTCT(配列番号15)
rs978814:GTTATCTCCTCAACCA[G/T]AATATCAAGAATATTG(配列番号16)
(3) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子
rs1202184:GAATATGTATGTTACA[C/T]CCAGATTATTTCTGTA(配列番号17)
(4) alkylation repair homolog 8遺伝子
rs631376:AGGCGGGATTAAATCA[C/T]ACTTTTCTTAGTTACC(配列番号18)
(5) Xylosyltransferase 1遺伝子
rs2125192:TCAAATACAATATTTA[C/T]GCAGTCATCTCCAAAA(配列番号19)
(6) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子
rs1118936:GCTCAAATTTTATTGG[C/T]AACAATCACTGTCAAT(配列番号20)
(7) Olfactory receptor 51B12遺伝子
rs11036815:ACAGGGTTCATTAAAG[A/G]AGGAAAGAGGAAGTAG(配列番号21)
(8) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子
rs16897948:TCCTACTATCATGATC[C/T]ACCTGGAAGACAGACA(配列番号22)
rs7752880:TCACTTTGTTCCTGCA[A/G]TCAAGGCTAGCTAGAG(配列番号23)
(9) family with sequence similarity 162, member A遺伝子
rs6767140:TGGAAGGACTCCTCCA[C/T]TCTGTTTTAAAAATCA(配列番号24)
(10) KIAA1324-like遺伝子
rs11979332:CAAAGGTGGGGCCTCA[A/G]AGAAAATTCAGTTCAA(配列番号25)
rs17697894:GTTGTATGCTAAAAAA[A/G]CTGAATGAAAATAGTA(配列番号26)
rs1557665:TGATTGTGCCACACTC[A/T]AACGAAAGCCTTTCAA(配列番号27)
rs767434:CAGGACTAGATGCAGA[A/G]GTTAGGAAGCCCTGGA(配列番号28)
(11) nidogen 1遺伝子
rs10754824:ACAACAACAAAAGAAC[C/T]GATCAAAAAATAGGCA(配列番号29)
rs3738533:GAACCTGCTATGGTAC[A/G]GCCTTTGATTCTGACT(配列番号30)
rs16833108:CTTGACAGCTCCTGAG[G/T]CACCTCCAAGAGCTCC(配列番号31)
rs12411075:CGTGTATGTGTAAGCC[A/G]GCATGGAGGTGGAGGT(配列番号32)
(12) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子
rs12630073:ATAATACACAATTTCA[A/G]TATCTGCATAATGTAG(配列番号33)
(13) phosphatase and actin regulator 2遺伝子
rs7760144:ACCACATGGGGATCTG[C/G]AAATTCTACCTGTGCC(配列番号34)
rs9496704:GTTCAAAACCTTAGCA[G/T]CCCAGGTTGTCATGCC(配列番号35)
rs9496703:AGCCTGGCCTTTACCC[C/T]AATTATTGCAATGCTT(配列番号36)
(14) tumor suppressor candidate 3遺伝子
rs1421240:TGATTTTACACCTATG[C/T]AGTAATATCAATGTAT(配列番号37)
(15) junctional adhesion molecule 2遺伝子
rs2829841:ATTAATAATACACTAA[C/T]GGGGCAGAAATGAAGT(配列番号38)
Claims (11)
- アザチオプリンを投与された被験体において発現量に違いが生じる以下の(1)〜(15)のいずれかの遺伝子における、発現量の違いを判定することができる遺伝子多型をin vitroで検出し、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法:
(1) Solute carrier family 38 member 9遺伝子;
(2) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子;
(3) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子;
(4) alkylation repair homolog 8遺伝子;
(5) Xylosyltransferase 1遺伝子;
(6) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子;
(7) Olfactory receptor 51B12遺伝子;
(8) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子;
(9) family with sequence similarity 162, member A遺伝子;
(10) KIAA1324-like遺伝子;
(11) nidogen 1遺伝子;
(12) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子;
(13) phosphatase and actin regulator 2遺伝子;
(14) tumor suppressor candidate 3遺伝子;及び
(15) junctional adhesion molecule 2遺伝子。 - アザチオプリンを投与された被験体が、さらに5-アミノサリチル酸を併用投与された被験体である、請求項1記載のアザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法。
- 遺伝子(1)〜(15)における、発現量の違いを判定できる遺伝子多型が以下のいずれかである、請求項1又は2に記載のアザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。 - 遺伝子(1)〜(15)における、発現量の違いを判定できる遺伝子多型が以下のいずれかである、請求項1又は2に記載のアザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測する方法:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片からなるオリゴヌクレオチドのいずれかであって、以下の(a)〜(o)に記載の遺伝子の10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド又はその標識物からなる、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するためのプローブ:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片からなるオリゴヌクレオチドのいずれかであって、以下の(a)〜(o)に記載の遺伝子の10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド又はその標識物からなる、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するためのプローブ:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片からなるオリゴヌクレオチドのいずれかであって、以下の(a)〜(o)に記載の遺伝子の10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド又はその標識物を固定化した、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するための固定化基板:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片からなるオリゴヌクレオチドのいずれかであって、以下の(a)〜(o)に記載の遺伝子の10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド又はその標識物を固定化した、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するための固定化基板:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片の増幅に用いる少なくとも一対のプライマーセットであって、以下の(a)〜(o)の遺伝子のDNA多型部位のうちの少なくとも1つの多型部位の3’側および5’側に存在する10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドからなる、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するための一対のプライマーセット:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、配列番号1〜13のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、配列番号14〜16のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、配列番号17で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、配列番号18で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、配列番号19で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、配列番号20で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、配列番号21で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、配列番号22又は23かで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、配列番号24で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、配列番号25〜28のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(k) nidogen 1遺伝子における、配列番号29〜32のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、配列番号33で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、配列番号34〜36のいずれかで表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、配列番号37で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、配列番号38で表される部分配列中の17番目の塩基の位置に存在する一塩基多型部位。 - 以下の(a)〜(o)の一塩基多型部位を含むDNA断片の増幅に用いる少なくとも一対のプライマーセットであって、以下の(a)〜(o)の遺伝子のDNA多型部位のうちの少なくとも1つの多型部位の3’側および5’側に存在する10〜30塩基からなる部分配列若しくはその部分配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドからなる、アザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するための一対のプライマーセット:
(a) Solute carrier family 38 member 9遺伝子における、一塩基多型rs4242056、rs2408030、rs13177722、rs3846503、rs13165328、rs9687838、rs4865614、rs3846502、rs16884434、rs7704138、rs16884436、rs3761769及びrs6897117、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(b) branced chain keto acid dehydrogenase E1 beta遺伝子における、一塩基多型rs3812126、rs6931421及びrs978814、並びに一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(c) ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1)遺伝子における、一塩基多型rs1202184、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(d) alkylation repair homolog 8遺伝子における、一塩基多型rs631376、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(e) Xylosyltransferase 1遺伝子における、一塩基多型rs2125192、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(f) membrane-assciated guanylate kinase inverted 2遺伝子における、一塩基多型rs1118936、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(g) Olfactory receptor 51B12遺伝子における、一塩基多型rs11036815、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(h) cGMP 3’,5’-cyclic phosphodiesterase 10A遺伝子における、一塩基多型rs16897948及びrs7752880、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(i) family with sequence similarity 162, member A遺伝子における、一塩基多型rs6767140、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(j) KIAA1324-like遺伝子における、一塩基多型rs11979332、rs17697894、rs1557665及びrs767434、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(k) nidogen 1遺伝子における、一塩基多型rs10754824、rs3738533、rs16833108及びrs12411075、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(l) special AT-rich sequence-binding protein 1遺伝子における、一塩基多型rs12630073、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(m) phosphatase and actin regulator 2遺伝子における、一塩基多型rs7760144、rs9496704及びrs9496703、並びに該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;
(n) tumor suppressor candidate 3遺伝子における、一塩基多型rs1421240、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型;並びに
(o) junctional adhesion molecule 2遺伝子における、一塩基多型rs2829841、該一塩基多型の近傍に存在する遺伝子多型、及び該一塩基多型と連鎖不均衡にある遺伝子多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型。 - 請求項5若しくは6に記載のプローブ、請求項7若しくは8に記載の固定化基板、又は請求項9若しくは10に記載の一対のプライマーセットを含むアザチオプリンを投与する被験体におけるアザチオプリンの血中濃度の安定性を予測するためのキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011103133A JP6017117B2 (ja) | 2011-05-02 | 2011-05-02 | 炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011103133A JP6017117B2 (ja) | 2011-05-02 | 2011-05-02 | 炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012231752A true JP2012231752A (ja) | 2012-11-29 |
JP6017117B2 JP6017117B2 (ja) | 2016-10-26 |
Family
ID=47432771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011103133A Active JP6017117B2 (ja) | 2011-05-02 | 2011-05-02 | 炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6017117B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017503523A (ja) * | 2014-01-22 | 2017-02-02 | ユニヴァーシティー オブ ウルサン ファウンデイション フォー インダストリー コーオペレイション | Nudt15遺伝子内の単一塩基多型マーカーを含むチオプリン誘導白血球減少症の発病危険予測用組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003144176A (ja) * | 2000-12-27 | 2003-05-20 | Inst Of Physical & Chemical Res | 遺伝子多型の検出方法 |
JP4111985B2 (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-02 | 国立大学法人 東京大学 | 発現量多様性を有する遺伝子の同定法 |
JP2010535501A (ja) * | 2007-08-09 | 2010-11-25 | ユニバーシティ オブ オタゴ | チオプリン薬抵抗性およびチオプリン薬不耐性のリスクがある個体を同定する方法 |
-
2011
- 2011-05-02 JP JP2011103133A patent/JP6017117B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003144176A (ja) * | 2000-12-27 | 2003-05-20 | Inst Of Physical & Chemical Res | 遺伝子多型の検出方法 |
JP4111985B2 (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-02 | 国立大学法人 東京大学 | 発現量多様性を有する遺伝子の同定法 |
JP2010535501A (ja) * | 2007-08-09 | 2010-11-25 | ユニバーシティ オブ オタゴ | チオプリン薬抵抗性およびチオプリン薬不耐性のリスクがある個体を同定する方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6015025120; J. Mol. Neurosci. Vol.35, 2008, pp.179-193 * |
JPN6015025121; FEBS Lett. Vol.582, 2008, pp.3811-3816 * |
JPN6015025122; 日本消化器病学会雑誌 第108巻臨時増刊号(総会), 20110315, 第A105頁 * |
JPN6015044808; Platform GPL6801, [GenomeWideSNP_6] Affymetrix Genome-Wide Human SNP 6.0 Array, [online], 2008.4.30, * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017503523A (ja) * | 2014-01-22 | 2017-02-02 | ユニヴァーシティー オブ ウルサン ファウンデイション フォー インダストリー コーオペレイション | Nudt15遺伝子内の単一塩基多型マーカーを含むチオプリン誘導白血球減少症の発病危険予測用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6017117B2 (ja) | 2016-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210108266A1 (en) | Method for discovering pharmacogenomic biomarkers | |
AU2017318669B2 (en) | Methods and composition for the prediction of the activity of enzastaurin | |
WO2017161342A1 (en) | Methods of diagnosing inflammatory bowel disease through rnaset2 | |
MXPA06003828A (es) | Uso de polimorfismos geneticos que se asocian con la eficacia del tratamiento de enfermedad inflamatoria. | |
JP2012187082A (ja) | 第6染色体短腕21.33領域の一塩基多型に基づく抗てんかん薬による薬疹リスクの検査方法 | |
JP2010525788A (ja) | 心臓血管機能及び障害の評価のための方法及び組成物 | |
JP5427352B2 (ja) | ヒト体脂肪量と関連する遺伝子多型に基づく肥満発症リスクの判定方法 | |
JP6017117B2 (ja) | 炎症性腸疾患患者におけるアザチオプリン(azt)の血中濃度の安定性を予測するジェネティックバイオマーカー | |
US20230193388A1 (en) | Compositions and methods for assessing the efficacy of inhibitors of neurotranmitter transporters | |
JP2011103821A (ja) | ソラフェニブ刺激で応答する発現量多様性を有する遺伝子の同定 | |
KR20160148807A (ko) | 장 베체트병 진단용 바이오마커 및 이의 용도 | |
JP6516128B2 (ja) | 抗甲状腺薬誘発性無顆粒球症リスクを判定するための検査方法及び判定用キット | |
KR102158726B1 (ko) | Itpr3 유전자 업스트림의 유전자간 영역을 포함하는 지연성 허혈 진단용 dna 메틸화 마커 조성물 | |
KR102511596B1 (ko) | 단일염기다형성을 이용한 안지오텐신 전환효소억제제 이상반응 진단용 조성물 및 이를 이용한 방법 | |
KR102281644B1 (ko) | 지연성 허혈 진단을 위한 insr 유전자 과메틸화 마커 | |
KR102281657B1 (ko) | 지연성 허혈 진단을 위한 cdhr5 유전자 과메틸화 마커 | |
KR20230036504A (ko) | 근감소증 진단용 마커 및 이의 용도 | |
KR101167942B1 (ko) | Alg12 유전자로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 분석방법 | |
JP5791171B2 (ja) | 第1染色体長腕24領域、neurl遺伝子、またはcux2遺伝子の一塩基多型に基づく不整脈の検査方法 | |
KR101167934B1 (ko) | Ticam1 유전자로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 분석방법 | |
KR20110093340A (ko) | Atg16l1 유전자로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 분석방법 | |
JPWO2006068111A1 (ja) | PPARγ遺伝子の遺伝子多型に関連する表現型の判定方法 | |
JP2018011584A (ja) | 眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法、及び当該方法に用いられるキット | |
JP2009207448A (ja) | 自己免疫疾患の検査方法及び自己免疫疾患の予防又は治療薬のスクリーニング方法 | |
JP2012000081A (ja) | Snpによる肥満化のリスクの予測 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140502 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150824 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150824 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160208 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160520 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6017117 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |