JP2012144578A - タンパク質の逆圧濾過 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】濾過の濾液中のタンパク質の回収を実質的に損傷せず、または別様に限定もしない形で、液体混合物中のタンパク質を濾過する方法が開示される。この方法は概して、液体混合物の濾液に逆圧を加えてフィルタの圧力差を正確に減少させ、調整しながら、タンパク質(たとえば水性のvWF混合物)を含む液体混合物をフィルタに通過させることを含む。開示される方法は、高い圧力差によってタンパク質の液体混合物の濾過流速が実際に減少するのとは対照的に、比較的低い圧力差で、比較的高い濾過流速が得られるという利点を備える。さらにこの方法は、液体混合物中に始めから存在するタンパク質のほぼ全てを回収することができる。
【選択図】なし
Description
米国特許法第119条(e)項の下、2007年12月28日に出願された米国仮特許出願第61/017,418号の利益が本明細書において主張され、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
開示の分野
本開示は全般的にはタンパク質を精製するための濾過方法に関する。本開示は特に、たとえば流体中で輸送されるときに剪断力による損傷の影響を受けやすいタンパク質(たとえば剪断に感受性のあるタンパク質(shear−sensitive protein)、血液凝固カスケードのタンパク質)の低剪断性の逆圧滅菌濾過に関する。
精製されたタンパク質混合物は、種々の治療上の使用のために患者に投与することができる。患者に注入するために調製された、精製されたタンパク質混合物は、使用の前に滅菌しなければならない。数種のタンパク質の好適な滅菌プロセスは、精製されたタンパク質混合物のメンブレン濾過を含む。フィルタメンブレンは、粒子、微生物、および数種のウイルスを保持(すなわち、タンパク質混合物から除去)する一方で、タンパク質がメンブレンを通過することができるように、サイズ調整することが可能である。
開示される方法は、濾過の濾液中のタンパク質の回収を実質的に損傷せず、または別様に限定もせずに、バッチ方式または連続方式のいずれかで、液体混合物中のタンパク質を濾過するのに有用である。この方法は概して、濾液に逆圧を加えてフィルタの圧力差を正確に減少させ、調整する。開示される方法は、高い圧力差によってタンパク質の液体混合物の濾過流速が実際に減少するのとは対照的に、比較的低い圧力差で、比較的高い濾過流速が得られるという利点を備える。さらにこの方法は、液体混合物中に始めから存在するタンパク質のほぼ全てを回収することができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
液体のタンパク質混合物を濾過する方法であって、該方法が
第1の圧力(P 1 )で液体混合物を提供するステップであって、該液体混合物が担体液体と、該担体液体に対して第1の濃度(C 1 )のタンパク質と、分散した混入物とを含むステップと、
該液体混合物をフィルタに通過させて第2の圧力(P 2 )で濾液を形成するステップであって、該濾液が、該担体液体と、該担体液体に対して第2の濃度(C 2 )の該タンパク質とを含み、該フィルタが、該液体混合物から該分散した混入物の少なくとも一部を除去するためにサイズ調整されたステップと、
該第1の圧力と該第2の圧力との間の圧力差(P 1 -P 2 )を確実に約300mbar
以下にするために逆圧を該濾液に加えるステップと
を含む方法。
(項目2)
前記タンパク質が剪断に感受性のあるタンパク質を含む項目1に記載の方法。
(項目3)
前記タンパク質が血液凝固カスケードのタンパク質を含む項目1に記載の方法。
(項目4)
前記圧力差が約90mbar以下である項目1に記載の方法。
(項目5)
前記液体混合物中に存在する前記タンパク質の少なくとも約95%が前記濾液中に回収される項目1に記載の方法。
(項目6)
前記液体混合物中に存在する前記タンパク質の少なくとも約99%が前記濾液中に回収される項目5に記載の方法。
(項目7)
前記逆圧がフィルタ表面積の少なくとも約300g/min・m 2 の平均濾液流速を生じさせるのに十分である項目1に記載の方法。
(項目8)
前記第1の圧力(P 1 )が少なくともゲージ圧約200mbarである項目1に記載の方法。
(項目9)
前記担体液体が水を含む項目1に記載の方法。
(項目10)
前記タンパク質がフォンウィルブランド因子(vWF)、第VIII因子、第XIII因子およびその混合物からなる群から選択される項目1に記載の方法。
(項目11)
前記分散した混入物が微生物を含む項目1に記載の方法。
(項目12)
前記濾液が前記分散した混入物を実質的に含まない項目1に記載の方法。
(項目13)
前記フィルタが多孔性メンブレンを含み、前記多孔性メンブレンが約0.1μm〜約0.5μmにサイズ調整された孔を含む項目1に記載の方法。
(項目14)
前記孔が約0.2μmまたは約0.22μmにサイズ調整された項目13に記載の方法。
(項目15)
液体のタンパク質混合物を濾過する方法であって、該方法が
第1の圧力(P 1 )で液体混合物を提供するステップであって、該液体混合物が担体液体と、該担体液体に対して第1の濃度(C 1 )でタンパク質と、分散した混入物とを含むステップと、
該液体混合物をフィルタに通過させて第2の圧力(P 2 )で濾液を形成するステップであって、該濾液が、該担体液体と、該担体液体に対して第2の濃度(C 2 )で該タンパク質とを含み、該フィルタが、該液体混合物から該分散した混入物の少なくとも一部を除去するためにサイズ調整されたステップと、
フィルタ表面積の少なくとも約300g/min・m 2 の平均濾液流速を生じさせるのに十分な逆圧を該濾液に加えるステップと
を含む方法。
(項目16)
前記タンパク質が剪断に感受性のあるタンパク質を含む項目15に記載の方法。
(項目17)
前記タンパク質が血液凝固カスケードのタンパク質を含む項目15に記載の方法。
(項目18)
前記液体混合物中に存在する前記タンパク質の少なくとも約95%が前記濾液中に回収される項目15に記載の方法。
(項目19)
前記液体混合物中に存在する前記タンパク質の少なくとも約99%が前記濾液中に回収される項目18に記載の方法。
(項目20)
前記担体液体が水を含む項目15に記載の方法。
(項目21)
前記タンパク質がフォンウィルブランド因子(vWF)、第VIII因子、第XIII因子、およびその混合物からなる群から選択される項目15に記載の方法。
(項目22)
前記分散した混入物が微生物を含む項目15に記載の方法。
(項目23)
前記濾液が前記分散した混入物を実質的に含まない項目15に記載の方法。
(項目24)
前記フィルタが多孔性メンブレンを含み、該多孔性メンブレンが約0.1μm〜約0.5μmにサイズ調整された孔を含む項目15に記載の方法。
(項目25)
前記孔が約0.2μmまたは約0.22μmにサイズ調整された項目24に記載の方法。
(項目26)
水性のタンパク質混合物を濾過する方法であって、該方法が
第1の圧力(P 1 )で水性混合物を提供するステップであって、該水性混合物が水と、該水に対して第1の濃度(C 1 )のフォンウィルブランド因子(vWF)とを含むステップと、
該水性混合物を多孔性メンブレンフィルタに通過させて第2の圧力(P 2 )で濾液を形成するステップであって、該濾液が、該水と、該水に対して第2の濃度(C 2 )の該vWFとを含み、該多孔性メンブレンフィルタが、約0.1μm〜約0.5μmにサイズ調整された孔を含むステップと、
該第1の圧力と該第2の圧力との間の圧力差(P 1 -P 2 )を確実に約90mbar以
下にするために逆圧を該濾液に加えるステップと
を含む方法。
(項目27)
前記液体混合物中に存在する前記vWFの少なくとも約95%が前記濾液中に回収される項目26に記載の方法。
(項目28)
前記液体混合物中に存在する前記vWFの少なくとも約99%が前記濾液中に回収される項目27に記載の方法。
(項目29)
前記孔が約0.2μmまたは約0.22μmにサイズ調整された項目26に記載の方法。
(項目30)
前記水性混合物が微生物の個体群をさらに含み、該微生物の個体群の少なくとも一部が該水性混合物から前記多孔性メンブレンフィルタによって除去される項目26に記載の方法。
本明細書に記載されている方法は、概して、濾過の間タンパク質の回収を実質的に損傷せず、または別様に限定もしない形で、液体混合物中のタンパク質を濾過精製するのに適用可能である。タンパク質に加えて、液体混合物はさらに、担体液体および分散した混入物を含む。担体液体はタンパク質用の懸濁媒体であり、概して限定されない。好ましい担体液体は水である。同様に、分散した混入物は特に限定されるわけではなく、最終的な精製されたタンパク質濾液の望ましくない成分である任意の分散した固体材料を含む可能性がある。滅菌濾過の操作に関しては、分散した混入物は概して液体混合物中に存在することがある任意の種々の微生物(すなわち細菌)を含む。
剪断に感受性のある血液凝固カスケードのタンパク質vWFの水性の液体混合物を滅菌濾過し、圧力(および逆圧)およびプロセスの他の可変部分(すなわちフィルタのサイズおよびタイプ)が濾過の効力に及ぼす影響を、たとえば濾液中に回収されたvWFの活性、濾液の平均流速、およびプロセスの拡大能力に基づいて測定した。
EKV0.2μmポリエーテルスルホンメンブレンフィルタを用いた。実施例1〜3はディスクメンブレンフィルタを用い、実施例4〜8はカートリッジメンブレンフィルタを用いた。各フィルタのフィルタ表面積を表2に示す。
第VIII因子を含む水溶液を、SARTOCLEAN前置フィルタを備えたSARTOBRAN(登録商標)フィルタ上で試験し、たとえば必要なフィルタ表面積に基づいて、濾過の効力に対する逆圧の影響を測定した。実施例9〜13では逆圧濾過を実施せず、最初の加圧は100mbar〜500mbarとした。実施例14〜16では圧力差を200mbarとし、実施例17〜20では圧力差を150mbar未満に減少させた。各フィルタの表面積は1.2m2とした。表5は各実施例について濾過の前後の第VIII因子の活性、および収率を含む。
第XIII因子を含む溶液をPALL(登録商標)POSIDYNE(登録商標)N66ナイロンフィルタ上で試験し、たとえば濾液中の第XIII因子の回収された活性およびタンパク質の濃度に基づいて、濾過の効力に対する逆圧の影響を測定した。フィルタの面積は0.82m2とした。実施例21〜23では逆圧濾過を実施せず、これらの実施例の加圧は600mbarとした。実施例24〜26では圧力差を約100mbarとした。表6は各実施例について濾過の前後のタンパク質の濃度および活性、ならびに収率を含む。
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