JP2012107040A - 局所用水性液剤 - Google Patents

Abstract

【課題】抗炎症作用、鎮痒作用の優れた局所用水性液剤を提供する。
【解決手段】プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と、抗ヒスタミン剤を含有する局所用水性液剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と、抗ヒスタミン剤およびメディエーター遊離抑制剤から選択される抗アレルギー剤とを含有する、抗炎症作用、鎮痒作用の優れた局所用水性液剤に関する。

遊離したヒスタミンの受容体への結合を妨げる抗ヒスタミン剤はアレルギー反応の抑制剤または抗掻痒剤として、また、メディエーター遊離抑制剤はアレルギー性炎症の予防薬として、点眼剤、点鼻剤に使用されている。しかし、花粉が原因となるアレルギー性結膜炎では、かゆみのために眼を掻き眼粘膜の炎症を生じることがある。また、ダニなどが原因となるアレルギー症状では、眼瞼が赤くただれる眼瞼結膜炎を発症することもある。さらに、春季カタルでは角膜上皮障害が強くみられ、びまん性表層角膜炎を生じる。このような場合、例えば抗炎症用の点眼剤（または点鼻剤）と抗アレルギー用の点眼剤（または点鼻剤）を同時に併用して点眼（または点鼻）すると、両薬剤が希釈などされ有効な薬効を発揮し得ないことも起こり得る。このため、鎮痒作用と抗炎症作用を有する局所用水性液剤の開発が望まれている。

本発明の目的は、鎮痒効果を示すと共に、抗炎症作用に優れた局所用水性液剤を提供することにある。

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７酢酸）またはその薬理学的に許容される塩に、抗ヒスタミン剤およびメディエーター遊離抑制剤から選択される抗アレルギー剤を配合することにより、炎症症状およびかゆみを飛躍的に改善できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と、抗ヒスタミン剤およびメディエーター遊離抑制剤から選択される少なくとも１種の抗アレルギー剤とを含有することを特徴とする眼粘膜または鼻粘膜局所用水性液剤、
（２）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして下限が０．００５ｗ／ｖ％、上限が２．０ｗ／ｖ％の濃度範囲、抗アレルギー剤を下限が０．００１ｗ／ｖ％、上限が５ｗ／ｖ％の濃度範囲で含有する上記（１）記載の局所用水性液剤、
（３）抗アレルギー剤が抗ヒスタミン剤である上記（１）または（２）記載の局所用水性液剤、
（４）抗ヒスタミン剤を下限が０．００１ｗ／ｖ％、上限が１ｗ／ｖ％の濃度範囲で含有する上記（３）記載の局所用水性液剤、
（５）抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミン、あるいはそれらの塩である上記（４）記載の局所用水性液剤、
（６）抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンあるいは塩酸ジフェンヒドラミンである上記（５）記載の局所用水性液剤、
（７）抗アレルギー剤がメディエーター遊離抑制剤である上記（１）または（２）記載の局所用水性液剤、
（８）メディエーター遊離抑制剤を下限が０．００５ｗ／ｖ％、上限が５ｗ／ｖ％の濃度
範囲で含有する上記（７）記載の局所用水性液剤、
（９）メディエーター遊離抑制剤がクロモグリク酸またはその塩である上記（８）記載の局所用水性液剤、および
（１０）点眼剤、洗眼剤または点鼻剤である上記（１）〜（９）記載の局所用水性液剤、に関する。

本発明のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と、抗ヒスタミン剤およびメディエーター遊離抑制剤から選択される抗アレルギー剤とを含有する局所用水性液剤は、浮腫などの炎症を抑制するとともにかゆみの抑制にも有利に使用することができる。

本発明の局所用水性液剤としては、水溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられるが、好ましくは、水溶液である。本発明において、プラノプロフェンの薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジンなどの有機塩基との塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所用水性液剤において、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量は、プラノプロフェンとして、通常、下限０．００５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％程度、上限２．０ｗ／ｖ％程度、好ましくは１．０ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％程度、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％程度とし、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。本発明の局所用水性液剤に適用される抗アレルギー剤は、主として抗ヒスタミン作用を有する薬剤（抗ヒスタミン剤）および主として肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制作用を有する薬剤（メディエーター遊離抑制剤）をいうが、両作用を有する薬剤も当然に含まれる。ここで、抗ヒスタミン作用とはヒスタミン受容体においてヒスタミンと競合的に拮抗する作用であり、メディエーター遊離抑制作用とはアレルギー反応による肥満細胞からのヒスタミン、ＳＲＳ−Ａなどの化学伝達物質の遊離抑制作用をいう。本発明の局所用水性液剤に適用される抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、メキタジンなどが挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、または２種以上を組合わせて用いてもよい。好ましくは、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンである。抗ヒスタミン剤の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜決定すればよいが、通常、下限０．００１ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．００３ｗ／ｖ％程度、さらに好ましくは０．００５ｗ／ｖ％程度、上限１ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ／ｖ％程度である。点眼剤の場合、下限０．０１ｗ／ｖ％程度、上限０．０５ｗ／ｖ％程度が特に好ましい。本発明の局所用水性液剤に適用されるメディエーター遊離抑制剤としては、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、クロモグリク酸及びその塩（ナトリウム塩など）、トラニラスト、アンレキサノクスなどが挙げられるが、好ましくは、クロモグリク酸ナトリウムである。メディエーター遊離抑制剤の濃度は、通常、下限０．００５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％程度、上限５ｗ／ｖ％程度、好ましくは２ｗ／ｖ％程度である。

本発明の局所用水性液剤には、医薬上許容される添加物、例えば緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘性基剤、キレート剤、清涼化剤などを適宜選択して添加することができる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。等張化剤としては、ソルビトール、グルコ
ース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類、ホウ酸などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニックなどの非イオン性界面活性剤、グリセリン、マクロゴールなどの多価アルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、ソルビン酸およびその塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。粘性基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類などが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが、清涼化剤としては、l−
メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。

本発明の局所用水性液剤のｐＨは、通常約５．０〜約８．５、好ましくは約６．０〜約８．０に調整される。

本発明の局所用水性液剤においては、さらに必要に応じてナファゾリン及びその塩（塩酸塩、硝酸塩）、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン及びその塩酸塩、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの血管収縮剤、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸などの消炎剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロールなどのビタミン類、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸などのアミノ酸類、メチル硫酸ネオスチグミンなどの抗コリンエステラーゼ剤などを配合してもよい。

本発明の局所用水性液剤は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。

本発明の局所用水性液剤は、温血動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）の眼粘膜または鼻粘膜に点眼剤、洗眼剤、点鼻剤として局所的に投与される。点眼剤として使用する場合は、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどのコンタクトレンズの装着時おいても使用できる。本発明の局所用水性液剤を、眼瞼結膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼炎、角膜炎などに点眼剤として成人に使用する場合、例えば、プラノプロフェンを０．０５ｗ／ｖ％、マレイン酸クロルフェニラミンを０．０３ｗ／ｖ％および／またはクロモグリク酸ナトリウムを０．０１ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。

以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実験例１ ラットカラゲニン浮腫に対するプラノプロフェンと抗ヒスタミン剤含有点眼剤の効果
下記〔表１〕に示す処方の点眼剤Ａ〜Ｅを常法により調製した。麻酔下、ラット上眼瞼結膜下に１％カラゲニン溶液５０μＬを注入し、結膜浮腫を惹起した。浮腫部位を明瞭にするために、カラゲニン注入直後に、２．５ｍＬ／ｋｇの１％エバンスブルー溶液を尾静脈より注入した。カラゲニン注入の１５分前、３０分前および１２０分後に各点眼剤５μ
Ｌを点眼した（ｎ＝６）。対照群として，生理食塩液を同様に点眼した。カラゲニン注入４時間後にラットを安楽死させ、上眼瞼結膜の青染された結膜浮腫部位（以下、単に結膜ともいう。）を摘出後、直ちに湿重量を測定し、下式により阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（１−Ｘ／Ｃ）×１００
ここで、Ｘは点眼剤投与群の結膜湿重量平均値、Ｃは対照（生理食塩液投与）群の結膜湿重量平均値を示す。

結膜湿重量平均値および阻害率の結果を表２に示す。０．１ｗ／ｖ％プラノプロフェン（処方Ｄ）および０．０６ｗ／ｖ％マレイン酸クロルフェニラミン（処方Ｅ）単独点眼群の阻害率は、それぞれ、４２．１％、２７．５％であった。一方、その半量のプラノプロフェン（０．０５ｗ／ｖ％）とマレイン酸クロルフェニラミン（０．０３ｗ／ｖ％）とを配合した点眼剤（処方Ａ）の阻害率は５６．４％となり、アラキドン酸惹起結膜浮腫に対して優れた効果を示した。

実験例２ ラットカラゲニン浮腫に対するプラノプロフェンとメディエーター遊離抑制剤含有点眼剤の効果
下記〔表３〕に示す処方の点眼剤Ｆ〜Ｇを常法により調製した。実験例１と同様に操作（ｎ＝６）し、阻害率を算出した。

結膜湿重量平均値および阻害率の結果を表４に示す。
０．０５ｗ／ｖ％プラノプロフェン（処方Ｇ）および０．１ｗ／ｖ％クロモグリク酸ナトリウム（処方Ｈ）単独点眼群の阻害率は、それぞれ、２５．１％、１７．０％であった。一方、プラノプロフェン（０．０５ｗ／ｖ％）とクロモグリク酸ナトリウム（０．０１ｗ／ｖ％）とを配合した点眼剤（処方Ｆ）の阻害率は４１．２％となり、アラキドン酸惹起結膜浮腫に対して優れた効果を示した。

実施例１
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.05g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例２
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
塩酸ジフェンヒドラミン 0.05g
リン酸二水素ナトリウム 0.2g
塩化ナトリウム 0.8g
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例３
常法に従い、以下の処方により、点鼻剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例４
常法に従い、以下の処方により、洗眼剤を調製した。
プラノプロフェンのナトリウム塩 0.005g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.006g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
ｌ−メントール 0.004g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.0

実施例５
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
クロモグリク酸ナトリウム 0.1g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例６
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例７
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
クロモグリク酸ナトリウム 0.1g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
ポリソルベート８０ 0.1g
ｌ−メントール 0.005g
カンフル 0.001g
ボルネオール 0.001g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

実施例８
常法に従い、以下の処方により、点眼剤を調製した。
プラノプロフェン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
ホウ酸 1.6g
ホウ砂 適量
ソルビン酸カリウム 0.1g
ポリソルベート８０ 0.1g
ｌ−メントール 0.005g
滅菌精製水 全量100ml
ｐＨ 7.5

Claims (6)

1. プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩および抗ヒスタミン剤を含有することを特徴とする眼粘膜または鼻粘膜局所用水性液剤。
2. プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして下限が０．００５ｗ／ｖ％、上限が２．０ｗ／ｖ％の濃度範囲、抗ヒスタミンを下限が０．００１ｗ／ｖ％、上限が５ｗ／ｖ％の濃度範囲で含有する請求項１記載の局所用水性液剤。
3. 抗ヒスタミン剤を下限が０．００１ｗ／ｖ％、上限が１ｗ／ｖ％の濃度範囲で含有する請求項２３記載の局所用水性液剤。
4. 抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミン、あるいはそれらの塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所用水性液剤。
5. 抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンまたは塩酸ジフェンヒドラミンである請求項４記載の局所用水性液剤。
6. 点眼剤、洗眼剤または点鼻剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の局所用水性液剤。