JP2012097097A - スーパーオキシドジスムターゼ活性を有する置換型ピリジノペンタアザ大環錯体 - Google Patents

スーパーオキシドジスムターゼ活性を有する置換型ピリジノペンタアザ大環錯体 Download PDF

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Abstract

【課題】スーパーオキシドを不均化する触媒として有効である化合物の提供。
【解決手段】スーパーオキシドを触媒的に不均化する置換型不飽和複素環ペンタアザシクロペンタデカン配位子のマンガンまたは鉄錯体。最も好ましくはシクロヘキシル、ヒドロキシルアルキルチオ、アルキル（２−チオ酢酸）エステル、ベンジルオキシ、メトキシアリールチオ、アルコキシカルボニルアリールチオおよびアリール（２−チオ酢酸）エステル置換基を有するものである。好ましくは、含窒複素環基は芳香族、より好ましくはピリジノ基である。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、１９９７年６月２０日に出願され、現在では放棄された仮特許出願番号60／050,402号の利益を主張する、1998年4月9日に出願され、特許されている米国特許出願番号第09／057,831号の一部継続出願である、1999年9月16日に出願され、特許されている米国特許出願番号第09／398,120号の一部継続出願である。
発明の背景
発明の分野
本発明は、スーパーオキシドを不均化する触媒として有効である化合物に関し、より詳細には、スーパーオキシドを触媒的に不均化する置換型不飽和複素環ペンタアザシクロペンタデカン配位子のマンガンまたは鉄錯体に関する。
関連技術
酵素スーパーオキシドジスムターゼは、式（１）に従ってスーパーオキシドから酸素および過酸化水素への変換を触媒する（以後、本明細書中にて不均化という）
２Ｏ２ −＋２Ｈ＋→Ｏ２＋Ｈ２Ｏ２（１）
スーパーオキシド由来の反応性酸素代謝物は、虚血心筋に対する再灌流傷害、炎症性腸疾患、慢性関節リューマチ、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、転移、乾癬、器官移植拒絶反応、放射性誘導傷害、喘息、インフルエンザ、卒中、火傷および外傷性障害のごとき多くの炎症性の疾患および障害における組織病理に寄与していることが立証されている。例えば、Simic, M. G.ら, Oxygen Radicals in Biology and Medicine, Basic Life Sciences, Vol. 49, Plenum Press, New York and London, 1988; Weiss, J. Cell. Biochem., 1991, Suppl. 15C, 216 Abstract C110 (1991); Petkau, A., Cancer Treat. Rev. 13, 17 (1986); McCord, J. Free Radicals Biol. Med., 2, 307 (1986);およびBannister, J. V.ら, Crit. Rev. Biochem., 22, 111 (1987)を参照されたい。
スーパーオキシドは、一酸化窒素（ＮＯ）として同定されている内皮由来弛緩因子（ＥＤＦＲ）の分解に関与することも知られており、そのＥＤＲＦがスーパーオキシドジスムターゼによって分解から保護されることも知られている。このことは、高血圧症、血管痙攣、血栓症およびアテローム性動脈硬化症の病因におけるスーパーオキシド由来の活性化酸素種の中心的役割を示唆している。例えば、Gryglewski, R. J.ら, "Superoxide Anion is Involved in the Breakdown of Endothelium-derived Vascular Relaxing Factor", Nature, Vol. 320, pp. 454-56 (1986)およびPalmer, R. M. J.ら, "Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium Derived Relaxing Factor", Nature, Vol. 327, pp. 523-26 (1987).を参照されたい。
天然、組換えおよび修飾スーパーオキシドジスムターゼ酵素を用いた臨床的試行および動物実験が完了しているか、または前記した疾患状態におけるスーパーオキシドのレベルを低下させる治療効力を立証するために進行中である。しかしながら、効力のある治療剤としての該酵素の使用に伴って多くの問題点が持ちあがり、それには経口活性の不足、イン・ビボ（in vivo)での短い半減期、非ヒト由来酵素の免疫原性、および不足した組織分布が含まれる。
スーパーオキシドジスムターゼ酵素に関連する問題点を克服する努力において、スーパーオキシドを不均化する非タンパク質触媒の設計および種々のスーパーオキシドに関連する病気におけるそれらの使用に幾つかの研究が行われている。天然スーパーオキシドジスムターゼ酵素とほぼ同様に有効な触媒であることが示されている一群の触媒は、米国特許第5,610,293号、第5,637,578号および第5,874,421号に記載されているペンタアザシクロペンタデカン配位子のマンガンおよび鉄錯体である。これらのリガンドは、大環の炭素上に種々の置換基を、または大環の炭素に結合した環式または複素環構造を有するペンタアザシクロペンタデカン大環として記載されている。これらの化合物は、触媒的スーパーオキシド不均化活性ならびに抗炎症活性を有すること、ならびに酸化的損傷を予防することが示されている。さらに、これらの化合物はラット前足カラギーナン痛覚過敏症モデルにおいて痛覚脱失活性を有することが示されている（米国特許出願番号第09／057,831号）。２のかかる記載されている痛覚脱失ＳＯＤ擬似化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂである：
Figure 2012097097
驚くべきことに、本出願人らは、前記錯体のペンタアザシクロペンタデカン大環上の不飽和含窒複素環基への置換基の付加が、両方ともスーパーオキシドジスムターゼ触媒活性を劇的に変化させ、かつ、医薬剤としてのこれらの錯体の効力を上昇させ得ることを見出した。本出願人らは、置換型不飽和含窒複素環基を含む本発明の化合物が、予期せぬことに、非置換型含窒複素環部分との以前に開示された複合体と比較してオピオイド耐性の予防または反転についての効力において顕著な上昇を示すことを見出した。さらに、これらの置換型不飽和含窒複素環化合物は抗炎症および痛覚脱失組成物用の医薬剤として１０倍までにもより効力が高く、かつ、エンドトキシン誘導性難治性低血圧症の治療のごとき適用において親非置換型化合物と同等に良好であるかまたはより良好である場合もある。したがって、本発明の化合物は、非置換型含窒複素環基との以前に記載したペンタアザシクロペンタデカン錯体を超える医薬に重要な特徴における予期せぬ改善を示す。
本発明は、スーパーオキシドアニオンが関り合う炎症疾患状態および障害用の治療剤として有用なスーパーオキシドラジカルの不均化用の低分子量触媒（ＳＯＤ擬似物）に指向される。本発明のＳＯＤ擬似物は、置換型不飽和含窒複素環基を含む１５員含窒大環リガンドのマンガンまたは鉄錯体、最も好ましくはシクロヘキシル、ヒドロキシルアルキルチオ、アルキル（２−チオ酢酸）エステル、ベンジルオキシ、メトキシアリールチオ、アルコキシカルボニルアリールチオおよびアリール（２−チオ酢酸）エステル置換基を有するものである。好ましくは、含窒複素環基は芳香族、より好ましくはピリジノ基である。
本発明は、これらの錯体の前駆体配位子である置換型不飽和含窒複素環基を含むペンタアザシクロペンタデカン大環にも指向される。
また、本発明は、前記ＳＯＤ擬似物の製法、より詳細には、遷移金属イオンとのキレート化後に複素環基上の置換基を修飾する新規な方法にも指向される。
また、本発明は、疾患状態または障害を治療または予防するのに十分な量で本発明のＳＯＤ擬似物を含む医薬組成物に指向される。
さらに、本発明は、スーパーオキシドアニオンが関り合う種々の疾患状態および障害を治療するためにこれらの触媒を用いる方法に指向される。
他の目的および特徴は、以後、本明細書中にて一部明らかとなり、一部指摘する。
内毒素血症ラット、実施例１６からの平均動脈圧データのチャートである。黒塗り菱形 塩類溶液を受けた群（対照）；白抜き四角 ＬＰＳのみを受けた群；白抜き三角 １時間目にＬＰＳおよび０.２５ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物Ａの注入を受けた群；黒塗り三角 ５時間目にＬＰＳおよび０.２５ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物Ａを受けた群 内毒素血症ラット、実施例１６からの平均動脈圧データのチャートである。黒塗り菱形 塩類溶液を受けた群（対照）；白抜き四角 ＬＰＳのみを受けた群；白抜き三角 ３時間目にＬＰＳおよび０.０７５ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物２５の注入を受けた群 内毒素血症ラット、実施例１６からの平均動脈圧データのチャートである。黒塗り菱形 塩類溶液を受けた群（対照）；白抜き四角 ＬＰＳのみを受けた群；白抜き三角 ３時間目にＬＰＳおよび０.０７５ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物３１の注入を受けた群 実施例１４、ラット脚カラギーナンモデルにおける脚体積変化のチャートである。黒塗り四角 カラギーナン注射のみを受けた群；黒塗り丸 カラギーナン注射の１５分前に６ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物Ａの注入を受けた群 実施例１４、ラット脚カラギーナンモデルにおける脚体積変化のチャートである。黒塗り四角 カラギーナン注射のみを受けた群；黒塗り丸 カラギーナン注射の１５分前に１０ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物１３の注入を受けた群 実施例１４、ラット脚カラギーナンモデルにおける脚体積変化のチャートである。黒塗り四角 カラギーナン注射のみを受けた群；黒塗り丸 カラギーナン注射の１５分前に１ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物１４の注入を受けた群；黒塗り三角 カラギーナン注射の１５分前に１０ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物１４の注入を受けた群 実施例１４、ラット脚カラギーナンモデルにおける脚体積変化のチャートである。黒塗り四角 カラギーナン注射のみを受けた群；黒塗り丸 カラギーナン注射の１５分前に１０ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物２５の注入を受けた群 実施例１４、ラット脚カラギーナンモデルにおける脚体積変化のチャートである。黒塗り四角 カラギーナン注射のみを受けた群；黒塗り丸 カラギーナン注射の１５分前に１０ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物３１の注入を受けた群 生イー・コリ（E.coli)誘導ショックのラットモデルにおける化合物Ａの保護効果を図示するチャートである。図９ａはＭＡＰの低下を予防することにおける化合物Ａの保護効果を示している。図９ｂは心拍数における低下を予防することにおける化合物Ａの保護効果を示している。 本発明の化合物２５の分子構造を示す。
定義
本明細書中で用いる“ＳＯＤ擬似物”なる語句は、スーパーオキシドアニオンを過酸化水素および分子状酸素に変換するための低分子量触媒を意味する。この触媒は、ペンタアザシクロペンタデカン部分を有する有機配位子およびキレート化遷移金属イオン、好ましくはマンガンまたは鉄よりなる。この語句は、有機配位子として、（１５アミノ酸未満の）短鎖ポリペプチドまたはアミノ酸由来の大環構造を含む触媒を含み得る。この語句は、いずれの天然起源から得られるスーパーオキシドジスムターゼ酵素も明確に排除する。
“前駆体配位子”なる語句は、キレート化した遷移金属カチオンおよび荷電中和アニオンを含まないＳＯＤ擬似物の有機リガンドを意味する。
“置換型”なる語句は、記載する基が少なくとも１の炭素またはヘテロ原子を含み、さらに０ないし２２の炭素原子、より好ましくは１ないし１５の炭素原子を含み、かつ、０ないし２２、より好ましくは０ないし１５のＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む１またはそれを超える置換基を有することを意味する。これらの原子は多くの配置で配列し得、不飽和、飽和または芳香族である置換基を創製し得る。かかる置換基の例には、分枝または非分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、環式、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアリール、ポリシクロヘテロアリール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、フェノール、アミンオキシド、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボン酸およびその誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、アミド、ニトリル、ハロ、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィド、ジスルフィド、ホスホン酸、ホスフィン酸、アクリル酸、スルホンアミド、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、チオカルボニル、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シラザ、シロキシおよびそれらの組合せが含まれる。
“アルキル”なる語句は、単独または組み合わせて、１ないし約２２の炭素原子、好ましくは約１ないし約１８の炭素原子、および最も好ましくは約１ないし約１２の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。かかる基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルが含まれる。
“アルケニル”なる語句は、単独または組み合わせて、１またはそれを超える二重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルケニル基の例には、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、ｃｉｓ−２−ブテニル、ｔｒａｎｓ−２−ブテニル、イソ−ブチレニル、ｃｉｓ−２−ペンテニル、ｔｒａｎｓ−２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−９−オクタデセニル、１,３−ペンタジエニル、２,４−ペンタジエニル、２,３−ペンタジエニル、１,３−ヘキサジエニル、２,４−ヘキサジエニル、５,８,１１,１４−エイコサテトラエニルおよび９,１２,１５−オクタデカトリエニルが含まれる。
“アルキニル”なる語句は、単独または組み合わせて、１またはそれを超える三重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、１−オクチニル、９−オクタデシニル、１,３−ペンタジイニル、２,４−ペンタジイニル、１,３−ヘキサジイニルおよび２,４−ヘキサジイニルが含まれる。
“シクロアルキル”なる語句は、単独または組み合わせて、３ないし約１０、好ましくは３ないし約８、および最も好ましくは３ないし約６の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。かかるシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびペルヒドロナフチルが含まれる。
”シクロアルキルアルキル”なる語句は、前記定義のシクロアルキル基によって置換された前記定義のアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチル、（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）メチル、３−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルメチルヘキシル、１−（４−ネオペンチルシクロヘキシル）メチルヘキシル、および１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチルヘプチルが含まれる。
“シクロアルキルシクロアルキル”なる語句は、前記定義のもう１のシクロアルキル基によって置換された前記定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルシクロペンチルおよびシクロヘキシルシクロヘキシルが含まれる。
“シクロアルケニル”なる語句は、単独または組み合わせて、１またはそれを超える二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。
“シクロアルケニルアルキル”なる語句は、前記定義のシクロアルケニル基によって置換された前記定義のアルキル基を意味する。シクロアルケニルアルキル基の例には、限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イルメチル、１−シクロペンテン−１−イルメチル、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチル、３−（１−シクロペンテン−１−イル）プロピル、１−（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）ペンチル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ヘキシル、６−（１−シクロヘキセン−１−イル）ヘキシル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ノニルおよび１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ノニルが含まれる。
“アルキルシクロアルキル”および“アルケニルシクロアルキル”なる語句は、前記定義のアルキルまたはアルケニル基によって置換された前記定義のシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルおよびアルケニルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、２−エチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−ヘキシルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−（９−オクタデセニル）シクロペンチルおよび１−（９−オクタデセニル）シクロヘキシルが含まれる。
“アルキルシクロアルケニル”および“アルケニルシクロアルケニル”なる語句は、前記定義のアルキルまたはアルケニル基によって置換された前記定義のシクロアルケニル基を意味する。アルキルシクロアルケニルおよびアルケニルシクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、１−メチル−２−シクロペンチル、１−ヘキシル−２−シクロペンテニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−（９−オクタデセニル）−２−シクロヘキセニルおよび１−（２−ペンテニル）−２−シクロヘキセニルが含まれる。
“アリール”なる語句は、単独または組み合わせて、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのごとき、所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、アルコキシアリール、アルカリル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチルなどから選択される１またはそれを超える置換基を運んでいてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。
“アラルキル”なる語句は、単独または組み合わせて、ベンジル、２−フェニルエチルなどのごとき、１の水素原子が前記定義のアリール基によって置き換わっている前記定義のアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。
“複素環”なる語句は、環中に炭素に加えて少なくとも１の他の種類の原子を含む環構造を意味する。最も一般的な他の種類の原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。複素環の例には、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
“飽和、部分飽和または不飽和の環状”なる語句は、環の２の炭素も１５員大環配位子の一部分でもある縮合環構造を意味する。環構造は、３ないし２０の炭素原子、好ましくは５ないし１０の炭素原子を含み得、炭素に加えて１またはそれを超える他の種類の原子も含み得る。最も一般的な他の種類の原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。環構造は１を超える環を有することもできる。
“飽和、部分飽和または不飽和の環構造”なる語句は、環の１の炭素が１５員大環配位子の部分である環構造を意味する。環構造は、３ないし２０、好ましくは５ないし１０の炭素原子を含み得、窒素、酸素および／または硫黄原子も含み得る。
“含窒複素環”なる語句は、環の２の炭素および窒素も１５員大環配位子の一部分でもある環構造を意味する。環構造は、２ないし２０、好ましくは４ないし１０の炭素原子を含み得、置換型または非置換型の部分的または完全な不飽和または飽和となり得、１５員大環配位子の一部分でもない環の一部分に窒素、酸素および／または硫黄原子も含み得る。
”スーパーオキシドアニオンが関り合っている疾患状態および障害”なる語句は、スーパーオキシドアニオン、または（ペルオキシ硝酸塩のごとき）スーパーオキシドアニオンが関与する反応の生成物が疾患状態または障害の進行における因子であることが知られているかまたは予想されるいずれの疾患状態または障害をも意味する。かかる疾患状態および障害の例は、炎症および虚血再灌流傷害である。
“有機酸アニオン”なる語句は、約１ないし約１８の炭素原子を有するカルボン酸アニオンをいう。
“ハロゲン化物”なる語句は、クロリド、フルオリド、ヨージドまたはブロミドを意味する。
本明細書中で用いる“Ｒ基”とは、大環の炭素原子に結合した全てのＲ基、すなわち、Ｒ、Ｒ'、Ｒ１、Ｒ'１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９を意味する。
本明細書中で引用する全ての参考文献は、出典明示して本明細書の一部とみなす。
対応する参照記号は、図面全体を通して対応する部分を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、含窒１５員大環配位子、および式：
Figure 2012097097
｛式中、大環の窒素およびそれが結合する２の隣接する炭素原子は、独立して、２ないし２０の炭素原子、より好ましくは４ないし１０の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Ｗを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；
所望により、Ｒ２もしくはＲ'２とＲ３もしくはＲ'３、Ｒ４もしくはＲ'４とＲ５もしくはＲ'５、Ｒ６もしくはＲ'６とＲ７もしくはＲ'７、またはＲ８もしくはＲ'８とＲ９もしくはＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、２ないし２０の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
所望により、Ｒ２およびＲ'２、Ｒ３およびＲ'３、Ｒ４およびＲ'４、Ｒ５およびＲ'５、Ｒ６およびＲ'６、Ｒ７およびＲ'７、Ｒ８およびＲ'８、ならびにＲ９およびＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、３ないし２０の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し；
所望により、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の１は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の異なる１と一緒になって結合して、式：
−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｊ−（ＣＨ２）ｙ−
[ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択される]
によって表されるストラップを形成し得；ならびに前記いずれかの組合せであり；
Ｍは遷移金属のカチオン、好ましくはマンガンまたは鉄であり；ならびに
Ｘ、ＹおよびＺは、いずれかの単座または多座配位子または配位子系由来の好適な配位子または荷電中和アニオンあるいはそれらの対応するアニオン（例えば、安息香酸またはベンゾアートアニオン、フェノールまたはフェノキシドアニオン、アルコールまたはアルコキシドアニオン）を表し、あるいは、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアン化物、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、ニトラート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき）、アリールカルボン酸（安息香酸、フタル酸のごとき）、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルファート、スルファイト、ビスルファート、ビスルファイト、チオスルファート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、ホスファート、チオホスファート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホスファート、ハイドロジェンホスファート、ジハイドロジェンホスファート、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバマート、アリールカルバマート、アルキルアリールカルバマート、アルキルチオカルバマート、アリールチオカルバマート、アルキルアリールチオカルバマート、アルキルジチオカルバマート、アリールジチオカルバマート、アルキルアリールジチオカルバマート、ジカルボナート、カルボナート、ペルクロラート、クロラート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロマート、ブロマート、ブロマイト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガナート、テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロアンチモナート、ハイポホスファイト、ヨーダート、ペルイオダート、メタボラート、テトラアリールボラート、テトラアルキルボラート、タートラート、サリシラート、スクシナート、シトラート、ラクタート、グルコナート、アスコルバート、サッカリナート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシラートおよびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択され得る｝
によって記載される、遷移金属とのそれらの錯体に指向される。それからＸ、ＹおよびＺが選択される好ましい配位子には、ハロゲン化物、有機酸、ニトラートおよびビカルボナートアニオンが含まれる。
したがって、本発明のＳＯＤ擬似物は、置換型または非置換型のＲ基、飽和、部分飽和または不飽和の環式、環構造、含窒複素環または前記定義のストラップのいずれかの組合せを有し得る。
また、本発明の範囲内に存在するのは、以下の式：
Figure 2012097097
[式中、“Ｒ”基およびＷは前記定義に同じ；
大環の炭素原子に結合した“Ｒ”基は大環に対してアキシアルまたはエクアトリアルの位置で存在し得；“Ｒ”基が水素以外である場合または２の隣接する“Ｒ”基、すなわち隣接する炭素原子上のものがそれらが結合する炭素原子と一緒になった場合、飽和、部分飽和または不飽和の環式または含窒複素環を形成する場合、あるいは、同じ炭素原子上の２のＲ基がそれらが結合する炭素原子と一緒になった場合、飽和、部分飽和または不飽和の環構造を形成する場合、改善された活性および安全性の理由のため、少なくとも幾つかの“Ｒ”基がエクアトリアル位置で存在することが好ましい]
によって記載される、前記の錯体の非キレート化前駆体配位子である。前記定義は、錯体が１を超える水素ではない“Ｒ”基を含む場合に特にそうである。
本発明の好ましい化合物は、以下の式：
Figure 2012097097
[式中、Ｒ基、Ｗ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義に同じであって、ＵおよびＶは３ないし２０、好ましくは４ないし１０の炭素原子を含み、それらが結合する炭素原子とシクロアルキル環を形成する飽和環式構造である]
によって記載されるものである。本発明のより好ましい具体例において、ＵおよびＶは２のｔｒａｎｓ−シクロヘキサノ縮合環である。本発明のより好ましい具体例において、Ｗは置換型ピリジンであって、Ｒ、Ｒ１およびＷ内の大環の窒素上のＨは存在しない。本発明の特に好ましい具体例において、Ｗは置換型ピリジンであって、ＵおよびＶはｔｒａｎｓ−シクロヘキサノ縮合環である。Ｗ上の好ましい置換基は、医薬適用用の触媒の効力を高めるものである。例えば、触媒の標的が患者の疎水性組織である場合には脂肪親和性置換基が好ましい。触媒活性またはｌｏｇＰおよび同時の標的化／薬物速度論的効果を変化することに加えて、出願人らは、ある種の置換基が一般的に医薬組成物において使用するための触媒の効力を高めることを発見した。これらの好ましい置換基には、シクロヘキシル、ヒドロキシルアルキルチオ、アルキル（２−チオ酢酸）エステル、ベンジルオキシ、メトキシアリールチオ、アルコキシカルボニルアリールチオおよびアリール（２−チオ酢酸）エステルが含まれる。本発明の錯体の例には、限定されるものではないが、以下の式を有する化合物が含まれる：
Figure 2012097097
Figure 2012097097
Figure 2012097097
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Figure 2012097097
Figure 2012097097
Figure 2012097097
スーパーオキシドを不均化するこれらの触媒の活性は、実施例３および出典明示して本明細書の一部とみなすRiley, D. P., Rivers, W. J.およびWeiss, R. H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems", Anal. Biochem., 196, 344-349 (1991)に記載されているストップフロー動力学解析技術を用いて立証し得る。ストップフロー動力学解析は、水中のスーパーオキシドの崩壊速度を定量的にモニターする正確かつ直接的な方法である。前記表中の例示化合物について記載している触媒定数は、この方法を用いて決定した。
表から認められ得るごとく、スーパーオキシド不均化活性を有する広範な種々の置換型不飽和複素環錯体を容易に合成し得る。マンガン−ベースＳＯＤ酵素の一般的に認められている作用機構には、２の酸化状態（ＩＩ、ＩＩＩ）の間のマンガン中心の環化が含まれる。J. V. Bannister, W. H. BannisterおよびG. Rotilio, Crit. Rev. Biochem., 22, 111-180 (1987)を参照されたい。
１） Ｍｎ（ＩＩ）＋ＨＯ２----→Ｍｎ（ＩＩＩ）＋ＨＯ２ −
２） Ｍｎ（ＩＩＩ）＋Ｏ２ −----→Ｍｎ（ＩＩ）＋Ｏ２
ｐＨ＝７におけるＯ２ −／Ｏ２およびＨＯ２／ＨＯ２ −カップルについての正式な酸化還元電位は、各々−０.３３ｖおよび０.８７ｖである。A. E. G. Cass, in Metalloproteins: Part 1, Metal Proteins with Redox Roles, ed. P. Harrison, p 121. Verlag Chemie (Weinheim, GDR) (1985)を参照されたい。前記に開示した機構については、これらの電位は推定ＳＯＤ触媒が−０.３３ｖないし０.８７ｖの範囲で酸化状態変化を迅速に受けることができることを必要とする。したがって、イオンの酸化還元電位が、スーパーオキシドアニオンが酸化型金属を還元し得かつプロトン付加スーパーオキシドが還元型金属を酸化し得る範囲に存在し、かつ、スーパーオキシドアニオンのアプローチの立体障害が最小である限り、触媒は約１０−６ないし１０−８のｋｃａｔで機能するであろう。
本明細書中に記載するＭｎ(ＩＩ）由来の錯体およびＣ−置換型[１５]アンＮ２配位子の一般クラスを、サイクリックボルタンメトリーを用いて特徴付けしてそれらの酸化還元電位を測定した。本明細書中に記載するＣ−置換型錯体は、約＋０.７ｖ（ＳＨＥ）の可逆酸化を有する。クーロメトリーは、この酸化が１電子プロセスであることを示す；すなわち、それはＭｎ（ＩＩ）錯体からＭｎ（ＩＩＩ）錯体への酸化である。したがって、ＳＯＤ錯体として機能するためのこれらの錯体については、Ｍｎ（ＩＩＩ）酸化状態が触媒サイクルに関与している。このことは、全てのこれらの配位子のＭｎ（ＩＩＩ）錯体がＳＯＤ触媒として等しく能力を有することを意味する。スーパーオキシドは、酸素を遊離しつつＭｎ（ＩＩＩ）をＭｎ（ＩＩ）に単純に還元するであろうため、スーパーオキシドが存在する場合にいずれの形態（Ｍｎ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ））が存在するかは問題ではないからである。
それら自体をいずれか特定の理論に限定することなく、出願人らはRileyら, 1999に記載されている機構がいかにしてこれらの触媒がスーパーオキシドを不均化するかの妥当な近似であることを提唱する。錯体がスーパーオキシドジスムターゼ活性を示すためには、アキシアル配位子と配位子環の５の窒素との間の八面体錯体の安定化を許容する立体配座に配位子がホールディングできなければならない。環を剛直な立体配座にホールドする、配位子の主要な１５員環内に幾つかの共役二重結合を化合物が含む場合、化合物は触媒活性を示すと予想されないであろう。大環配位子を平面立体配座に固定する大環配位子に結合したＲ基は、低い触媒であると予想されるであろう。当業者であれば、これらの型の誘導体がスーパーオキシドジスムターゼ活性を欠くであろうことには驚かないであろう。詳細には、当業者であれば、立体障害を引き起こすであろう多くの大きな基を付加するか、または主要環に多すぎる二重結合を入れることによって大環のたわみ性が著しく変化することを回避するであろう。この効果は、錯体を剛直な平面構造に束縛するより小さなＲ基のある種の立体配置にも存在するであろう。これらの例およびガイドラインが与えられれば、当業者であれば本発明の記載したペンタアザシクロペンタデカン錯体のいずれのものがスーパーオキシド不均化活性を保持するかを認識できるであろう。
本発明の触媒は、米国特許第5,610,293号に開示された方法によって製造することができる。しかしながら、本発明の触媒は後記に図示するテンプレート法によって合成することが好ましい。この合成法は、テンプレート法を用いた環化収率が、以前の方法を用いた約２０％と比較して、通常約９０％である点において以前に開示された方法を超えて有利である。幾つかのジアミンは出発物質として市販されており、あるいはジアミンは合成し得る。ジアミンは０℃の無水塩化メチレン中の塩化トリチルと反応させ、攪拌しつつ一晩放置して室温まで温める。ついで、生成物をメタノール中のグリオキサールと合し、１６時間攪拌する。ついで、グリオキサールビスイミン生成物をＴＨＦ中のホウ化水素で還元する。対称生成物が望ましい場合には、１のジアミンを出発物質として用い得る。さらに、ピリジンに対峙する大環から垂れ下がった基が望ましい場合（Ｒ５およびＲ６）には、置換型グリオキサールを用い得る。還元型グリオキサールビスイミンの代わりに、市販のテトラアミンも用い得る。グリオキサールビスイミンを還元した後に、塩基性条件下で、生成物を２,６−ジカルボキシアルデヒドピリジンまたは２,６−ジアセチルピリジンのごとき２,６−ジカルボニル置換型ピリジンおよびマンガンまたは鉄の塩と合する。遷移金属イオンは置換型ピリジンおよびテトラアミンの環化を促進するテンプレートとして作用する。幾つかの２,６−ジカルボニル置換型ピリジンは市販されており、ピリジンに隣接して大環から垂れ下がった基（Ｒ２およびＲ９）を有する種々の配位子の容易な製造ができる。置換型不飽和複素環基を得るために本発明の触媒を合成する場合には、１またはそれを超える置換基（ＲＡ、ＲＢおよびＲＣ）を有するピリジンを用いる。環化後に、３−４時間にわたって、生成物をギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒で３−４時間にわたって還元する。別法として、本発明の化合物のこの製法のあまり好ましくない具体例において、ビスアミンをＮａＢＨ４のごとき水素化物還元剤を用いて、または水素ガスおよび金属触媒を用いて還元することもできる。“Ｒ”置換基に加えて、“Ｒ'”基も同一の炭素で置換し得る。“Ｒ”および“Ｒ’”基は、前記に示したいずれのものであってもよい。製法は、種々の出発物質に適合させるために当業者によく知られている原理に従って変化し得る。
Figure 2012097097
上記のテンプレート環化反応工程で生成したビスイミンは水素ガスを用いるより慣用的な手段によって還元し得るが、ビスイミンは、実施例２で説明するごとく触媒存在下、ギ酸アンモニウムで還元することが好ましい。このプロセスで使用する好ましい触媒にはパラジウムが含まれるが、ニッケル、ロジウム、白金、酸化白金およびルテニウムのごとき他の触媒金属を含む触媒も潜在的に好適であろう。このプロセスは、好ましい化合物の複素環基中のピリジン基の二重結合を保存しつつ、高い安全性およびイミン結合の高い還元効率の利点を与える。さらに、この方法は、水素またはホウ化水素の還元と比較してより濃縮された媒体で行い得、より短い反応時間を許容する。
本発明の幾つかの触媒を生成するのに有用であるもう１の合成法は、実施例７に概説するキレート化後求核置換スキームである。幾つかの利点が、本発明のこのプロセスを用いることによって実感される。第１に、４−クロロ−２,６ジカルボキシアルデヒドピリジンのごとき、市販されているかまたは前記のテンプレート環化合成で比較的簡単に合成し得る反応物を用い、ついで、置換基との副反応なしに得られたキレート化大環配位子を修飾し得る。第２に、この反応はキレート化配位子の修飾を許容するため、塩化マンガンを用いた修飾後反応は必要でなく、反応プロセスを単純化し得る。遊離基置換型ピリジンペンタアザシクロペンタデカンキレート化配位子を、修飾反応における出発物質として用いる。良好な遊離基である好ましい求核性４−ピリジノ置換基はハロゲン化物である。Ｃｌ、ＢｒおよびＩはより好ましい置換基である。低温のＤＭＦ（または他の適当な溶媒）中のＳＯＤ擬似物触媒に求核試薬（１当量）を滴下し、その反応混合物を一晩攪拌する。ついで、溶媒を真空下（in vacuo）で除去し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、ついで真空下にて濃縮する。ついで、ＳＯＤ擬似物触媒は、フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し得る。この修飾反応において使用する求核試薬は、いずれの強力な求核試薬ともし得る。出願人らは、チオラートが本発明の化合物を製造するのに有用なキレート化後修飾試薬の広範な整列を提供することを見出している。この方法は主に好ましいピリジノ化合物と共に用いているが、同合成法は、４−クロロピリミジノ錯体のごとき求核原子置換型含窒アリール基を有する本発明の他のＳＯＤ擬似物と共に用い得る。
通常、マンガンを本開示における実施例のキレート化遷移金属イオンとして用いるが、開示する配位子がＦｅＣｌ３のごとき塩から得られる鉄（ＩＩ）または鉄（ＩＩＩ）カチオンと極めて簡単に錯体形成し得ることは理解されるべきである。一般的に、鉄を用いることによって１０−７もの高いｋｃａｔがなお観察されるが、キレート化遷移金属イオンとしてマンガンを用いることによってより良好な触媒活性が観察されている。したがって、マンガンは本発明の錯体におけるキレート化遷移金属イオンとして好ましい。
本発明のペンタアザ大環は１またはそれを超える不斉炭素原子を有し得、したがって光学異性体の形態ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は慣用的なプロセスに従って、例えば、光学活性酸を用いる処理によってジアステレオ異性体塩を形成することによって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファスルホン酸であって、ついで結晶化につづいてこれらの塩から光学活性塩基を遊離することによってジアステレオマーの混合物を分離する。光学異性体を分離するための別のプロセスには、最適に選択したキラルクロマトグラフィーカラムを使用してエナンチオマーの分離を最大化することが含まれる。いまだもう１の有用な方法には、本発明の化合物の１またはそれを超える第二級アミン基（群）を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって、共有的ジアステレオ異性体分子を合成することが含まれる。合成したジアステレオ異性体はクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華のごとき慣用的手段によって分離し、ついで加水分解してエナンチオマー的に純粋な配位子に分配させることができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、天然アミノ酸のごとき光学的に活性な出発物質を用いることによって得ることができる。
本発明の化合物は、疾患の幾つかのモデルにおいて顕著な効力および有用性を有することが示されている。実施例１４において、疼痛および炎症治療用の本発明の化合物の有用性がラット前足カラギーナンモデルで実証されている。置換型不飽和含窒複素環化合物は、その効力、痛覚脱失の開始および効果の期間の点に関してベース化合物（化合物Ａ）とは顕著に異なる場合がある。注記し得るごとく、含窒複素環基上の種々の小さなエステル基の置換は痛覚脱失作用の非常に迅速な開始をつくりだす。さらに、ベンジルエーテル置換型錯体は、両方ともより速い速度の触媒スーパーオキシド不均化を有する化合物ＡまたはＢと比較して、このモデルにおいて特に効力がある。これらの化合物の異なる痛覚脱失時間プロフィールのため、これらの化合物は異なる領域の疼痛治療において特別な適用を見出し得る。あるいは、安定したレベルの疼痛軽減を供するためにこれらのうちの幾つかを組合せ得る。全体的に、この化合物は、親化合物Ａと比較して顕著な種々の効果を示す。
実施例１５において、オピオイド耐性反転のげっ歯類モデルにおけるこの化合物の効力が、ｉｖおよび皮下投与の両方によって示されている。以前に開示した化合物ＡおよびＢと比較して、本発明の幾つかの化合物は、このモデルにおけるモルヒネ耐性の予防において仰天するような効力を示す。例えば、ｉｖ投与においては、化合物１３および１４は化合物Ａを用いた効果のおおよそ１／２を達成するのに必要な濃度の１／３０で非常に顕著なモルヒネ耐性の反転を示す。化合物２８は、ｉｖ投与において、化合物Ａを用いた同一の効果に必要な濃度の１／１００でモルヒネ耐性の１００％の反転を示す。同様な結果が皮下投与でも得られ、ここにおいて、化合物３は化合物Ａを用いた同一の効果を達成するのに必要な用量の１／１００でモルヒネ耐性の１００％の反転を示した。かくして、本発明の化合物はオピオイド耐性を予防または反転する顕著な有用性を示す。
さらに、化合物２５および３１も、内毒素血症ラットモデルにおける難治性低血圧症を予防するその能力について試験した（実施例１６）。これらの化合物は両方とも、化合物Ａを用いた同様な効果を達成するために用いる用量の１／３で内毒素血症動物における低血圧症を予防するのに有効であった。
実施例１４、１５および１６によって実証するごとく、本発明の化合物または錯体を利用して、それを必要とする患者における多数の疾患状態および障害を治療し得る。“患者”および“対象”なる語句には、治療を必要とするヒトおよび非ヒト動物が含まれる。かかる疾患状態および障害には、限定されるものではないが、虚血心筋に対する再灌流傷害のごとき虚血器官に対する再灌流傷害、一般的炎症、炎症性腸疾患、慢性関節リューマチ、骨関節症、高血圧症、乾癬、器官移植拒絶反応、難治性低血圧症、器官保存、放射性誘導傷害、血小板凝集、卒中、自己免疫疾患、成人呼吸窮迫症候群、発癌、重篤な慢性疼痛、痛覚過敏症および腐敗症が含まれる。本発明の錯体は最良な痛覚脱失剤であって、それを用いていずれかの痛覚過敏症状態から生じる対象における疼痛を治療または予防し得る。さらに、その錯体は、オピエートに対する耐性を予防または低下させる活性を有し、オピエートに関連する呼吸抑制を強化することなくオピエートの痛覚脱失活性を強化する。さらに、その錯体はオピエート、ニコチンまたは他の薬剤に対する嗜癖に関連する離脱症候群を治療するのに有用である。本発明の錯体を全身的または局所的に用いて、皮膚のしわのごとき加齢のフリー酸素ラジカル媒介症状を予防または反転し、紫外線照射または化学剤への曝露によって引き起こされる環境的損傷を予防または反転することもできる。
単一または分割用量で対象に投与する合計日用量は、例えば、非経口注射または連続注入として投与する場合、約０.０００２５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０.００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より通常は約０.０１ないし約３ｍｇ／ｋｇ体重／日の量とし得る。投与量ユニット組成物は、かかる量のその約数を含んで、日用量を構成することができる。単一投与量形態を作成するために担体材料と結合し得る有効成分の量は、治療する対象および投与の特定の様式に依存して変化するであろう。例えば、実質的により低い効果のデリバリーシステムである経皮投与または経口投与のごとき系は、非経口投与に必要な量よりも少なくとも一桁高い投与量を必要とし得る。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患症状を治療するための投与量様式は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医療条件、疾患の重度、投与の経路、用いる特定の化合物の活性、効力、薬物速度論的および毒素学的プロフィール、いずれのドラッグデリバリーシステムを利用するかおよびいずれの化合物を薬剤組合せの一部分として投与するかを含む種々の因子に従って選択する。したがって、実際に用いる投与量様式は広く変化し得、したがって、前記した好ましい投与量様式から逸脱し得る。当業者であれば、本明細書中の教示および対象の日常的な分析に基づいていずれの特定の対象についても適当な投与量を容易に決定し得る。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、望ましい場合には、慣用的な無毒性の医薬上許容し得る担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与量ユニット処方で、経口、非経口、吸入スプレー、直腸、局所または鼻腔内、膣内または眼内投与を含む、当業者に知られているいずれの技術によっても投与し得る。局所投与には、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのごとき経皮投与の使用も含まれ得る。本明細書中にて用いる非経口なる語句には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、鞘内または点滴技術が含まれる。注射可能な調製物、例えば、無菌注射水または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて知られている技術に従って処方化し得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液のごとき、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液ともし得る。利用し得る許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に利用されている。この目的に関して、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの刺激の低い固定油も利用し得る。さらに、オレイン酸のごとき脂肪酸は、注射可能な調製物における用途を見出している。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体でありしたがって直腸中で融解して薬剤を放出するであろうカカオ脂およびポリエチレングリコールのごとき好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製し得る。経口投与用の固形投与量形態には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、顆粒剤およびゲル剤が含まれ得る。かかる固形投与量形態においては、有効化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンのごとき少なくとも１の不活性希釈剤と混合し得る。かかる投与量形態には、通常の実施において、例えば、ステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤のような不活性希釈剤以外のさらなる物質が含まれ得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合には、投与量形態は緩衝化剤も含み得る。錠剤または丸薬は、さらに腸溶性コートを用いて調製し得る。経口投与用の液体投与量形態には、水のごとき当該技術分野で通常用いられている不活性希釈剤を含有する医薬上許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリクシルが含まれ得る。かかる組成物には、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味剤、香味剤および賦香剤のごとき補助剤も含まれ得る。
本発明の化合物は唯一の有効医薬剤として投与し得るが、それは、治療を目的としている特異的な疾患状態に対して有効であることが知られている１またはそれを超える化合物と組合せて用い得る。
表１に示すごとく、本発明の化合物はスーパーオキシドの不均化用の極めて優れた触媒を製造する。したがって、それはスーパーオキシド濃度の低下が望まれる種々のイン・ビボ（in vivo)およびイン・ビトロ（in vitro)適用においてこの触媒能力で用い得る。
本発明のＳＯＤ擬似化合物は、器官移植用または外科的濯ぎ用のごとき器官および組織用のすすぎまたは保存液に添加することもできる。例えば、切除した器官は、受容者に移植する前に保存溶液中に入れられることもある。保存溶液中に少なくとも１種のＳＯＤ擬似物を封入する場合には、保存の間の虚血に起因する損傷および受容者における再移植後の再灌流傷害を低減するために、通常約０.０１ｍＭないし１０ｍＭの濃度が望ましい。当該技術分野に記載されている種々の溶液が本発明のこれらの化合物の封入に好適であり、限定されるものではないが、出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第5,145,771号；Beyersdorf（1990） Chem Abst. 113: 84849w；米国特許第4,879,283号；米国特許第4,873,230号；および米国特許第4,798,824号に記載されているものが含まれる。本発明の化合物は輸血用の管外遊出血液に添加して、保存の間の赤血球および血液成分に対するオキシラジカル損傷を阻害することもでき；同様に、これらの化合物はイン・ビボ（in vivo)で赤血球に対するオキシラジカル損傷を低減することもできる。
典型的に、本発明のＳＯＤ擬似物は、約０.００１ｍＭないし約１０ｍＭの濃度で、最も通常には１ｍＭですすぎまたは保存溶液中に存在する。例えば、本発明を限定するものではないが、好適なすすぎ溶液はリンゲル液（１０２ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＣａＣｌ２、２８ｍＭの乳酸ナトリウム、ｐＨ７.０）または０.１ｍＭのアデノシンを含むリンゲル液、および最終濃度１ｍＭで化合物１を含む。さらに、すすぎ溶液は、さらなる抗酸化剤（例えば、グルタチオン、アロプリノール）を含み得る。本発明のＳＯＤ擬似物を含有する保存またはすすぎ溶液を用いて、器官（例えば、腎臓、肝臓、膵臓、肺、胎児神経組織、心臓、脈管移植片、骨、靭帯、腱、皮膚）の優れた保存または潅水を提供することができ、それは組織の生存力を高め、酸化的損傷（例えば、虚血／再灌流の結果として）に対する耐性を高めると考えられる。
別法として、反応性酸素種の分解を触媒する本発明の化合物の能力を有利に用いて、生物組織および細胞に対する損傷を阻害または鈍化し得る。例えば、ＵＶ光に対する曝露、タバコ喫煙および老化に伴う結合組織（例えばコラーゲン）に対するオキシラジカル誘導損傷は、ＵＶ光に対する曝露、タバコ喫煙または他のオキシラジカル発生プロセス（例えば、細胞老化）とほぼ同時に本発明のＳＯＤ擬似化合物を投与することによって低減し得る。
本発明のＳＯＤ擬似物は、化粧品または日焼け予防クリームおよびローションにおける局所適用用の脂肪親和性基剤（または、望む場合には水性担体）に処方化することもできる。典型的な化粧品または日焼け防止クリームもしくはローションは、化粧品または日焼け防止クリームもしくはローション１ｇ当り約１ｍｇないし５０ｍｇのＳＯＤ擬似化合物を含むであろう。本発明の化合物は、局所適用および／または分子酸素およびオキシラジカルによる化粧料の酸化の低下用の化粧品基材に処方化し得る。液剤として処方化した本発明の医薬／化粧品組成物には、典型的に、医薬上または化粧品上許容し得る有機溶媒が含まれる。“医薬上許容し得る有機溶媒”および“化粧品上許容し得る有機溶媒”なる語句は、その中にサレン−金属化合物および所望により抗炎症剤をも分散または溶解させ得ることに加えて、許容し得る安全性（例えば、刺激および感作特徴）ならびに良好な審美的特性（例えば、油っぽくないまたはねばねばしていないこと）をも有する有機溶媒をいう。かかる溶媒の最も典型的な例は、イソプロパノールである。他の好適な有機溶媒の例には：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（２００−６００）、ポリプロピレングリコール（４２５−２０２５）、グリセリン、１,２,４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１,２,６−ヘキサントリオール、エタノール、ブタンジオール、水およびそれらの混合物が含まれる。これらの溶液は、約０.００１％ないし約２０％、好ましくは約０.１％ないし約１０％の抗酸化サレン−金属錯体、約０.０１％ないし約５％、好ましくは約０.５％ないし約２％の抗炎症剤、および約８０％ないし約９９％、好ましくは約９０％ないし約９８％の許容し得る有機溶媒を含む。
本明細書中で用いる“緩和薬”とは、乾燥を予防または軽減しならびに皮膚を保護するために用いる材料をいう。広範な種々の好適な緩和薬が知られており、本発明において用い得る。出典明示して本明細書の一部とみなす、Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)は、好適な材料の多くの例を含んでいる。皮膚コンディショニングを供する特に有用な緩和薬は、グリセリン、ヘキサントリオール、ブタントリオール、乳酸およびその塩、尿素、ピロリドンカルボン酸およびその塩、アミノ酸、グアニジン、ジグリセロールおよびトリグリセロールである。好ましい皮膚コンディショニング剤はプロポキシル化グリセロール誘導体である。
本発明は、所望により少なくとも１のさらなる食品保存剤（例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、硫酸塩、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム）と組合せてもよい、有効量の少なくとも本発明のＳＯＤ擬似化合物を食料品に適用することによって食品損傷および酸化を予防する方法も提供する。もう１の態様において、本発明はフリーラジカル−媒介重合機構、特にオキシラジカル−媒介重合および／またはオキシラジカル−媒介悪臭発生（rancidification）もしくはガム形成、を介して生成した望ましくない炭化水素ポリマーの形成を阻害するのに用いる抗酸化組成物および方法に関する。本発明のＳＯＤ擬似化合物は、種々の炭化水素に適用して望ましくない酸化および／または重合を低下させることができ、あるいはポリマー形成の望ましい状態で（例えば、望ましい平均鎖長で）重合反応をクエンチすることができる。例えば、本発明を限定するものではないが、かかる飽和および不飽和炭化水素の例には：石油蒸留物および石油化学製品、テレペンチン、塗料、合成および天然ゴム、植物油およびワックス、動物脂、重合性樹脂、ポリオレフィンなどが含まれる。
本発明の化合物を用いて、イオン化放射線および化学療法剤（例えば、ブレオマイシン）のごときフリーラジカル生成剤から細胞および組織を保護することもできる。好ましくは、少なくとも約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重のＳＯＤ擬似物を含む保護的投与量を１またはそれを超える幾つかの経路（例えば、経口、静脈内、腹膜内、胃内洗浄、浣腸、門脈注入、局所または噴霧の吸入）によって投与して、例えば新生物の化学療法または放射線療法に関連するフリーラジカル毒性に対して、正常細胞を保護する。本発明の化合物は、好ましくは化学療法および／または放射線療法を開始する前に、通常、化学療法および／または放射線療法の開始の約２４時間以内、および、好ましくは開始の約３−６時間以内に患者に前投与する。その化合物は、療法の工程の間に患者に連続的に投与し得る。
本発明のＳＯＤ擬似物を個人に投与して、フリーラジカル発生剤による放射線傷害または化学傷害を予防することもできる。軍職員および核、核医学および／または化学産業で作業する個人に、本発明の化合物を予防的に投与し得る。これらは、化学保護剤として用いて、化学的発癌；特に反応性エポキシド中間体（例えば、ベンゾピレン、ベンゾアントラセン）を形成する発癌剤によるおよび直接的または間接的にフリーラジカルを形成する発癌剤またはプロモーション剤（例えば、フェノバルビタール、ＴＰＡ、ベンゾイルペルオキシソーム増殖薬：シプロフィブレート、クロフィブレート）による化学的発癌を予防することもできる。かかる化学発癌性物質に曝露された個人を本発明の化合物で前処理して、新生物の発生または発達の危険性を低減する。
前記の化学反応は一般的に本発明の化合物の調製への最も広範な適用の見地から開示する。ときおり、その反応は、開示した範囲内に含まれる各化合物に記載どおりに適用しないこともある。これが起こる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。すべてのかかる場合において、いずれの反応も当業者に知られている慣用的な修飾によって、例えば、妨害基の適当な保護によって、別の慣用試薬に変化させることによって、反応条件の日常的修飾によってなど、あるいは本明細書中に開示したかさもなくば慣用的な他の方法によって首尾よく行い得ることは、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。すべての調製法において、すべての出発材料は知られているかまたは知られている出発材料から容易に調製可能である。
さらに説明しなくとも、当業者であれば先の記載を用いて本発明をその最大範囲で利用し得ると考えられる。したがって、以下の好ましい特異的な具体例は、単なる説明目的であって、いかなる場合においても開示の残部を限定するものではない。
一般的実験
Analtech０.１５ｍｍシリカゲル６０−ＧＦプレート上で分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。視覚化はＵＶ光を用いるか、ヨードに曝露するかまたはホスホモリブデン酸を用いた酸化によって行った。抽出用の溶媒は、ＨＰＬＣまたはＡＣＳ等級とした。クロマトグラフィーは、示す溶媒系と共にMerckシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）を用いるStillの方法によって行った。すべての反応は、アルゴンの正圧下で行った。ＮＭＲスペクトルはVarian Unity 400、VXR−400、およびVXR−300分光計上で収集した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、σスケールでテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する。データは以下のごとく報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝広がった、ｏｂｓ＝不明瞭）、カップリング定数（Ｈｚ）および相対積分。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、中央重水素化溶媒ピーク（例えば、ＤＳＭＯ−ｄ６については３９．０ｐｐｍ）からのｐｐｍで報告する。データは以下の様に報告する：化学シフト、多重度。
実施例１
ジシクロヘキシルテトラアミン四塩酸塩の合成
Ａ． Ｎ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサンの合成
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３.５Ｌ）中の（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（２５０ｇ、２.１９モル）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の塩化トリチル（２５４ｇ、９１２モル）の溶液を４時間にわたって滴下した。得られた混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。その反応混合物を水性洗浄液のｐＨが８.０未満になるまで水（４×２０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過および濃縮して、３２２.５ｇ（９９％収率）のＮ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサンをガラスとして得た：
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) d 7.50 (d, J=7.45 Hz, 6H), 7.26 (app t, J=7.45 Hz, 6H), 7.16 (app t, J=7.25 Hz, 3H), 2.41 (dt, J＝10.3, 2.62 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.54-0.60 (complex m, 8H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) dc 147.2 (s), 128.4 (d), 127.3 (d), 69.9 (s), 59.0 (d), 54.4 (d), 36.6 (t), 32.5 (t), 24.6 (t), 24.3 (t);
MS (LR-FAB) m/z=363 [M+Li]+.
Ｂ． Ｎ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサンのグリオキサールビスイミン
メタノール（４Ｌ）中のＮ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（３２２.５ｇ、９０５ミリモル）の溶液に、グリオキサール（水中の４０％溶液、５１.９ｍｌ、４５２.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。得られた混合物をその後１６時間攪拌した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、真空下にて乾燥させて３２２.１ｇ（９７％収率）のビスイミンを白色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87 (s, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 12H), 7.16-7.05 (m, 18H), 2.95 (bm, 2H), 2.42 (bm, 2H), 1.98-0.81 (complex m, 18H)；
13C NMR (100 MHz, CDCl3) dc 161.67 (d), 147.24 (s), 147.22 (s), 128.90 (d), 128.81 (d), 127.73 (d), 127.61 (d), 126.14 (d), 73.66 (s), 70.86 (d), 70.84 (d), 56.74 (d), 32.45 (t), 31.77 (t), 24.02 (t), 23.62 (t)；
MS (LR-ESI) m/z 757 [M+Na]+.
Ｃ． Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（トリフェニルメチルアミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン
Ｎ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（５８６ｇ、７９８ミリモル）のグリオキサールビスイミンをＴＨＦ（６Ｌ）に溶解し、室温にてＬｉＢＨ４（８６.９ｇ、４.００モル）で処理した。その混合物を室温にて１２時間攪拌し、その後４時間４０℃まで加温した。その反応物を水（１Ｌ）で注意深くクエンチし、減圧下にてＴＨＦを除去した。残渣スラリーをＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）と水（１のさらなるＬ）との間に分配させた。層を分離させ、その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。合したＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して５９０ｇ（１００％収率）のＮ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（トリフェニルメチルアミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタンを白色泡状物として得た。
MS (LR-ESI) m/z 739 [M+H]+.
Ｄ． Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（アミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン四塩酸塩
アセトン（３Ｌ）中のＮ,Ｎ’−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（トリフェニルメチルアミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン（５９０ｇ、７９８ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌ（１.５Ｌ）を添加した。その反応物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を水（２Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）との間に分配させた。層を分離させ、その水性層を濃縮し、真空下にて乾燥させて２５７ｇ（８０％収率）の四塩酸塩を顆粒状の灰色がかった白色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) d 3.82-3.57 (complex m, 8H), 2.42 (d, J＝9.9 Hz, 2H), 2.29 (d, J＝9.3 Hz, 2H), 2.02-1.86 (complex m, 4H), 1.79-1.60 (complex m, 4H), 1.58-1.42 (complex m, 4H)；
13C NMR (75 MHz, CDC13) dc 59.1 (d), 51.3 (d), 40.8 (t), 29.2 (t), 26.0 (t), 22.3 (t), 22.2 (t)；
MS (LR-FAB) m/z 255 [M+H]+.
実施例２
本発明の化合物の合成における触媒ギ酸アンモニウム還元の使用
化合物Ｂの精製したビスイミン前駆体（１５.０ｇ、２９.６ミリモル）を１.５Ｌの無水ＭｅＯＨに溶解し、フラスコに窒素を数分間流し、ついで３％のＰｄ／Ｃ（７.５ｇ、５０重量％）を添加した。懸濁液を加熱するに従って、固形ギ酸アンモニウム（７.５ｇ、１１８.９ミリモル、４当量）を注意深く添加した。還流後１時間が経過したら、第２の部のホルマート（３.７５ｇ、５９.５ミリモル、２当量）を添加した。その黒色懸濁液を還流から２.５時間後にＲＴまで放冷し（この時点で、上清は実質的に無色であった）、１／２−インチ床のアルミナ（Ａｌ２Ｏ３、Brockmann等級、中性、ＭｅＯＨで洗浄済み）を通して濾過した。触媒およびアルミナの床をＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合した溶媒を減圧下にて除去した。真空下、ＲＴにて一晩乾燥させる際に、残渣明黄色泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と共に１５−２０分間攪拌し、ついで１０μフィルターを通して濾過した。溶媒を除去する際に、１４.７ｇの明黄色泡状物を単離した。その泡状物を６００ｍＬの脱イオン水に溶解し、０.５ＮのＮａＯＨ水溶液で緑色溶液のｐＨを初期の４.９からほぼ７.５とした。ついで、９０ｇのＮａＣｌを添加して、ＮａＣｌ含量を１５％とした。溶液が得られたら、つづいてＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を１０ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４上で１５分間乾燥させ、ついで濾過し、溶媒を減圧下にて除去して明黄緑色泡状物（１４.５ｇ、９６％収率）を得た。この物質のＨＰＬＣは、３.８：１の比率のＳ,Ｓ−対−Ｓ,Ｒ異性体および＞９８％の合計純度を示した。
Figure 2012097097
実施例３
ストップフロー動力学解析によるスーパーオキシドジスムターゼ活性の評価
ストップフロー動力学解析を利用して、化合物がスーパーオキシドの不均化を触媒し得るかを決定した（Riley, D. P., Rivers, W. J.およびWeiss, R. H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems," Anal. Biochem, 196: 344-349 1991)。一定かつ正確な測定を達成するために、すべての試薬は生物学的に清澄であって、金属を含んでいなかった。これを達成するために、すべての緩衝液（Calbiochem）は生物学的等級であって金属を含まない緩衝液とし、最初に０.１ＮのＨＣｌ、つづいて精製水で洗浄し、つづいてｐＨ８の１０−４ＭのＥＤＴＡ浴中で濯ぎ、つづいて精製水で濯いで６５℃にて数時間乾燥させた器具で取扱った。カリウムスーパーオキシド（Aldrich）の乾燥ＤＭＳＯ溶液は、乾燥したガラス製品を用いてVacuum Atmospeheres乾燥グローブボックス中、アルゴンの乾燥した不活性雰囲気下で調製した。ＤＭＳＯ溶液は、毎ストップフロー実験の直前に調製した。モーターおよび乳棒を用いて黄色固形カリウムスーパーオキシド（約１００ｍｇ）をすり潰した。ついで、その粉体を数滴のＤＭＳＯと共にすり潰し、そのスラリーをさらに２５ｍｌのＤＭＳＯを含有するフラスコに移した。得られたスラリーを１／２時間攪拌し、ついで濾過した。この手法により、約２ｍＭ濃度のＤＭＳＯ中のスーパーオキシドを再現性よく得た。これらの溶液を、窒素下にてシリンジを負荷する前に、シールしたバイアル中で窒素下のグローブバックに移した。ＤＭＳＯ／スーパーオキシド溶液が水、熱、空気および外来の金属に極めて感受性であることは注意しなければならない。新鮮な純粋な溶液は、非常にわずかに黄色がかった色を有している。
緩衝液用の水は家庭用脱イオン水システムからBarnstead Nanopure Ultrapure Series 550水システムにデリバリーし、ついで、最初にアルカリ性過マンガン酸カリウムおよびついで希釈ＥＤＴＡ溶液から二重蒸留した。例えば、１.０ｇの過マンガン酸カリウム、２Ｌの水およびｐＨを９.０とするのに必要なさらなる水酸化ナトリウムを含有する溶液を、溶液蒸留ヘッドを付けた２−リットルフラスコに添加した。この蒸留は水中のいずれかの痕跡量の有機化合物を酸化するであろう。この最終蒸留は、窒素下、最初の蒸留からの１５００ｍｌの水および１.０×１０−６ＭのＥＤＴＡを含有する２.５Ｌフラスコ中で行った。この工程は、超純水から残りの微量金属を除去するであろう。還流アーム上から蒸留ヘッドにＥＤＴＡの霧が揮発するのを妨げるために、４０ｃｍの垂直アームにガラスビーズを充填し、絶縁体でラップした。このシステムは、２.０ナノオーム／ｃｍ２未満の導電率を有すると測定し得る脱酸素水をつくりだす。
ストップフロー分光光度計システムはKinetic Instruments Inc.（Ann Arbor, Mich.）によって設計および製造し、ＭＡＣ ＩＩＣＸパーソナルコンピューターにインターフェースした。ストップフロー解析用のソフトウェアは、Kinetics Instruments Inc.によって提供され、MacAdiosドライバーを用いてQuickBasicで書いた。典型的なインジェクター体積（０.１０ｍｌの緩衝液および０.００６ｍｌのＤＭＳＯ）は、ＤＭＳＯ溶液全体にわたる大過剰量の水が一緒に混合するように較正した。実際の比率は、水溶液中のスーパーオキシドの初期濃度が６０−１２０μＭの範囲内となるように、ほぼ１９／１とした。２４５ｎｍにおけるＨ２Ｏの公表されているスーパーオキシドの吸光率は約２２５０Ｍ−１ｃｍ−１（１）であるため、２ｃｍの路長のセルについてはほぼ０.３−０.５の初期吸収値が予想され、このことは実験的に認められた。スーパーオキシドのＤＭＳＯ溶液と混合すべき水溶液は、８０ｍＭ濃度のＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ８.１（遊離酸＋Ｎａ形態）を用いて調製した。１のリザーバーシリンジに５ｍｌのＤＭＳＯ溶液を満たし、一方別のシリンジには５ｍｌの水性緩衝液を満たした。全体注射ブロック、ミキサーおよび分光光度計セルは、２１.０℃±０.５℃の温度のサーモスタット式循環水浴中に浸漬した。スーパーオキシド崩壊についてのデータ収集を開始する前に、数回分の緩衝液およびＤＭＳＯ溶液を混合チャンバーに注射することによってベースライン平均を得た。これらの数回分を平均化してベースラインとして保存した。一連の実験の間に収集すべき第１の数回分は、触媒を含まない水溶液と共であった。このことは、各シリーズの試行が第１指令のスーパーオキシド崩壊プロフィールを発生することができる不純物を全く含まないことを保証する。緩衝液の数回分について認められた崩壊が第２の指令であった場合、マンガン（ＩＩ）錯体の溶液を利用し得る。一般的に、潜在的ＳＯＤ触媒を広範な濃度にわたってスクリーニングした。ＤＭＳＯと水性緩衝液とを混合した際のスーパーオキシドの初期濃度は約１.２倍の１０−４Ｍであったため、本発明者らは、基質スーパーオキシドよりも少なくとも２０倍低いマンガン（ＩＩ）錯体濃度を用いることを望んだ。その結果、本発明者らは一般的に５×１０−７ないし８×１０−６Ｍの範囲の濃度を用いてスーパーオキシド不均化活性について化合物をスクリーニングした。実験から獲得したデータは、標準動力学データ解析を行い得るように好適な数学プログラム（例えば、Cricket Graph）にインポートした。マンガン（ＩＩ）錯体によるスーパーオキシドを不均化する触媒速度定数は、観察された速度定数（kobs）−対−マンガン（ＩＩ）錯体の濃度の線形プロットから決定した。kobs値は、２４５ｎｍの吸収−対−マンガン（ＩＩ）錯体によるスーパーオキシドの不均化についての時間の線形プロットから得た。
実施例４
化合物３の合成
Ａ． ４−クロロ−２,６−ピリジンジカルボン酸ジメチルの合成
ＣＨＣｌ３（２.００Ｌ）中のケリダミック酸（chelidamic acid）（２００ｇ、１.１０モル）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、ＰＣｌ５（１.００ｋｇ、４.８０モル）を室温にて少量づつ２時間にわたって添加した。ついで、その混合物を３時間還流し、清澄な茶色溶液を一晩放置して室温まで冷却した。ついで、その溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２.３０Ｌ）中のトリエチルアミン（２１５ｍＬ、１.５４モル）の溶液を、温度を０ないし−１０℃に維持しつつ５−６時間にわたって滴下した。さらに１.５時間攪拌した後に、その混合物を一晩放置して室温まで温めた。真空下にて溶液を濃縮して白色固形物の結晶化を生じ、ついでこれを濾過および乾燥させて１１０ｇ（４３％収率）の生成物を無色針状物として得た。
融点１４１−２℃；
1H NMR (CDC13, 300MHz), δ 8.31 (s, 2H), 4.05 (s, 6H)；
13C NMR (CDC13, 75MHz) δ 164.09, 149.44, 146.79, 128.29, 53.48;
FAB質量スペクトル(NBA-Li) m/z (相対強度) 252 (30) [M+Na]+, 236 (91) [M+Li]+, 230 (100)[M + H]+.
Ｂ． ４−シクロヘキシル−２,６−ピリジン−ジカルボン酸ジメチルの合成
−７８℃の塩化シクロヘキシルマグネシウム（エチルエーテル中の２Ｍ、７８.５ｍＬ、１５７ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺｎＢｒ２（３５.５ｇ、１５７ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、ついで放置して室温まで温めた。ついで、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の溶液を室温にて添加し、つづいて無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−２,６−ピリジンジカルボン酸ジメチル（３０.０ｇ、１３１ミリモル）を添加した。ついで、その混合物を５０℃まで３時間加温し、室温にて一晩放置した。ついで、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離させ、その水性層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過および真空下で除去して、４１ｇの暗茶色固形物を得た。不純物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０から５０：５０のヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント）につづいて酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化によって精製して、１７.９ｇ（４９.３％収率）の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。
融点１１３−５℃；
1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ8.16 (s, 2H), 4.02 (s, 6H), 2.64-2.73 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 4H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.22-1.56 (m, 5H);
13C NMR （CDCl3, 75MHz）δ165.44, 159.72, 148.24, 126.79, 53.13, 44.88, 33.23, 26.35, 25.72；
FAB質量スペクトル（NBA-Li）m/z(相対強度)561(13)[2H+Li]+, 300(9)[M+Na]+；
284（27）[M+Li]+, 278 (100)[M+H]+, 218 (18)[M-HCO2CH3]+；
元素分析C15H19NO4として 計算値C, 64.97; H, 6.91; N, 5.05；
実測値C, 64.98; H, 6.84; N, 5.05
Ｃ． ４−シクロヘキシル−２,６−ピリジンジメタノールの合成
氷浴で温度を適度にしつつ、室温にて、無水ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２,６−ピリジンジカルボン酸ジメチル（６.５０ｇ，２２.５ミリモル）の攪拌溶液に、ＬｉＢＨ４（１.９６ｇ、９０.２ミリモル）を添加した。その橙色溶液をアルゴン雰囲気下で１.５時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチした。真空下にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。層を分離させ、その酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過および真空下にて除去して白色結晶性固形物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることによって精製して４.６５ｇ（９２.７％収率）の生成物を無色針状物として得た。
融点 １０６−８℃；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.04 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 5H), 1.19-1.47 (m, 5H);
13C NMR（100MHz, CDCl3）δ158.89, 158.32, 118.13, 64.35, 44.06, 33.50, 26.48, 25.89；
FAB質量スペクトル（NBA-Li）m/z 228 [M+Li]+.
Ｄ． ４−シクロヘキシル−２,６−ピリジン−ジカルボキシアルデヒドの合成
−６０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１１.１ｇ、８７.２ミリモル）の攪拌溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１４.９ｇ、１９０ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下した。−６０℃にて１０分間攪拌した後に、無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２,６−ピリジンジメタノール（４.３９ｇ、１９.８ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下し、得られた混合物を−６０℃にて２０分間攪拌した。ついで、トリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９６ミリモル）を５分間にわたって滴下し、−６０℃にて５分間攪拌した後にその混合物を放置して室温まで温めた。２時間後に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒を真空下にて除去して、５.３８ｇの褐色固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ））によって精製して、３.８６ｇ（８９.７％収率）の生成物を褐色結晶性固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 10.05 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 1.97 (d (t), J＝9.7, 3.5Hz, 1H), 1.50-1.54 (m, 3H), 1.33-1.37 (m, 2H), 0.83-1.08 (m, 5H);
13C NMR (100 MHz, C6D6) δ 192.32, 159.31, 153.55, 123.31, 43.49, 33.00, 26.38, 25.64;
FAB質量スペクトル (NBA-Li) m/z 224 [M+Li]+;
HR質量スペクトル (ESI) m/z 218.1124 [M+H]+ (C13H16NO2として計算値218.1181).
Ｅ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ ４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１(２５),２２（２６）,２３−トリエンの合成
無水エタノール（７０ｍＬ）中の実施例１と同様にして調製したテトラアミン四塩酸塩（２.８０ｇ、7.００ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＫＯＨ（１.７９ｇ−８８％、２８.０ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。３０分後に、ＭｎＣｌ２（８８１ｍｇ、７.００ミリモル）を添加し、その懸濁液をさらに３０分間攪拌した。ついで、４−シクロヘキシル−２,６−ピリジンジカルボキシアルデヒド（１.５２ｇ、７.００ミリモル）を暗緑色混合物に添加し、それを還流させた。６５時間後に、反応は完了し；ビス（イミン）のみが認められた：
質量スペクトル(ESI) m/z (相対強度) 525 (100) [M-Cl]+, 245 (73) [M-2Cl] ++.
ついで、メタノール（３５ｍＬ）を橙色混合物に添加し、０℃まで冷却する際にＮａＢＨ４（１.０６ｇ、２８ミリモル）を添加した。その混合物を０℃にて１時間攪拌し、ついで放置して室温まで温めた。５時間後に、さらなるＮａＢＨ４（１.０６ｇ、２８.０ミリモル）を添加し、その混合物を１８時間攪拌した。その混合物を再度０℃まで冷却し、さらなるＮａＢＨ４（１.０６ｇ（２８.０ミリモル））を添加し、その混合物をさらに３日間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）の混合物に溶解した。層を分離させ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、茶色固形物を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、２.２２ｇ（５６.１％収率）の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。
ESI質量スペクトルm/z (相対強度) 529 (78) [M-Cl]+, 247 (100) [M-2C1]++;
HR質量スペクトル (ESI) m/z (相対強度) 531.2738 (31)/529.2748 (100)[M-Cl]+ (C27H45N5MnClとして計算値531.2714/529.2744)；
HPLC (Vydac 218TP54 protein and peptide C18; １０分間にわたる0.1 % TFA/20 % CH3CNを含む82 % H2Oから0.1 % TFA を含む100 % H20；流速＝2 mL/min; ５μＬ初期体積) Tr＝15.2分(100 % 純度).
実施例５
化合物２８の合成
Ａ． Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−[（トリフェニルメチル）アミノ]シクロヘキシル｝−（１Ｒ）−メチル−１,２−ジイミノエタンの合成
１.５０ＬのＭｅＯＨ中の実施例１と同様にして合成したＮ−（トリフェニルメチル）−（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（２２４ｇ、６２８ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてピルビンアルデヒド（４８.０ｍＬ−Ｈ２Ｏ中の４０％、３１４ミリモル）の溶液を添加した。３０分以内に形成した沈澱物を破砕し、６時間放置した。その固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下にて乾燥させて１７０ｇ（７２.３％収率）の生成物を褐色粉末として得た。
質量スペクトル (ESI) m/z (相対強度) 755 (1) [M+Li]+, 243 (100) [(C6H5)3C]+;
HR質量スペクトル (ESI) m/z 749.4597 [M+H]+ (C53H57N4として計算値749.4583).
Ｂ． Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−[（トリフェニルメチル）アミノ]シクロヘキシル｝(１Ｒ)−メチル−１,２−ジアミノエタンの合成
無水ＴＨＦ（１.５０Ｌ）およびＭｅＯＨ（１.５０Ｌ）の混合物中のＮ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−[（トリフェニルメチル）アミノ]−シクロヘキシル｝−（１Ｒ）−メチル−１,２−ジイミノエタン（１７０ｇ、２２７ミリモル）の攪拌溶液に、−１０℃にてＮａＢＨ４（８５.８ｇ、２.２７モル）を添加し、その混合物を放置して室温まで温めた。５日後に、溶媒を真空下にて除去し、残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１.００Ｌ）の混合物に溶解し、層を分離させた。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、予想された量的収率で１７８ｇの生成物を黄色固形物として得た。
1H NMR (C6D6,300 MHz) δ 7.66-7.80 (m, 12H), 6.97-7.17 (m, 18H), 3.88 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.43-2.63 (m, 2H), 2.10-2.38 (m, 3H), 1.64-1.90 (m, 5H), 1.32-1.55 (m, 5H), 0.94-1.21 (m, 7H), 0.52 -0.85 (m, 6H);
13C NMR (C6D6, 75 MHz) δ 148.23, 147.99, 129.43, 129.35, 127.88, 127.82, 126.36, 126.26, 71.19, 71.13, 61.31, 58.88, 57.61, 50.90, 33.72, 33.31, 32.43, 31.14, 25.72, 24.92, 24.84, 24.61, 20.30；
質量スペクトル (ESI) m/z (相対強度) 753 (3) [M+H]+, 243 (100) [(C6H5)3C]+;
HR質量スペクトル (ESI) m/z 753.4900 [M+H]+ (C53H61N4として計算値753.4896).
Ｃ． Ｎ,Ｎ'−ビス[（１Ｒ,２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル]−（１Ｒ）−メチル−１,２−ジアミノエタン四塩酸塩の合成
実施例２Ｂと同様にして調製したＮ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−[（トリフェニルメチニル）アミノ]シクロヘキシル｝−（１Ｒ）−メチル−１,２−ジアミノエタンを含有するフラスコに、濃ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）を添加し、その懸濁液を１時間攪拌し、ついで室温にて１６時間放置した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加した後に、固形物を濾過により除去し、溶媒を真空下にて除去した。残存するＨ２Ｏを無水エタノール（２×２５０ｍＬ）と共沸させることによって除去して、１７.９ｇ（８１.１％収率）の生成物を褐色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.22 (br s, 4H), 8.94, (br s, 3H), 8.81 (br s, 3H), 3.07-3.75 (m, 7H), 1.06-2.17 (m, 19H);
13C NMR (DMSO-d6,100 MHz) δ 58.50, 54.95, 50.73, 50.09 br, 48.37 br, 47.16, 29.11 br, 28.87, 28.69, 28.58, 25.67 br, 22.65, 22.49, 22.37, 22.09, 14.28;
HR 質量スペクトル (ESI) 269.2692 [M+H]+ (C15H33N4として計算値269.2705)
Ｄ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１１Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシル−１１−メチルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５）,２２（２６）,２３−トリエンの合成
無水エタノール（１００ｍＬ）中のビス−シクロヘキシルテトラアミン四塩酸塩（４.２９ｇ、１０.４ミリモル）の攪拌溶液に、ＫＯＨ（２.６４ｇ−８８％、４１.４ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。ついで、ＭｎＣｌ２（１.３０ｇ、１０.４ミリモル）を添加し、懸濁液をさらに３０分間攪拌した後に、４−シクロヘキシル−２,６−ピリジンジカルボキシアルデヒド（２.２５ｇ、１０.４ミリモル）を茶色混合物に添加し、ついでそれを還流させた。２４時間後に、反応が完了し；ビス（イミン）のみが認められた。
質量スペクトル (ESI) m/z (相対強度) 539 (25) [M-Cl]', 252 (100) [M-2Cl] ++.
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した後に、その混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３（１.５７ｇ、４１.４ミリモル）を添加し、その混合物を３０分間攪拌した。ついで、０℃にてさらなるＮａＢＨ４（１.５７ｇ、４１.４ミリモル）を添加し、その混合物をさらに６０分間攪拌しつつ放置して室温まで温めた。溶媒を真空下にて除去し、その残渣油性物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を濾過して少量の茶色固形物を除去し、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）を添加して層を分離させた。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合した。合した抽出物を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、５.８６ｇの茶色泡状物を得た。粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって精製して、１.７８ｇ（２９.７％収率）の生成物を淡黄色固形物として得た。
HR質量スペクトル (ESI) m/z (相対強度) 543.2902 (100)/545.2892 (35) [M-Cl]+ (C28H47N5MnClとして計算値 543.2901/545.2871);
元素分析 C28H47N5MnCl2として
計算値: C, 58.03; H, 8.17; N, 12.08; Cl, 12.23
実測値: C, 57.11; H, 8.12; N, 11.85; Cl, 11.95.
HPLC (Vydac 218TP54 protein and peptide C18 ; 0.1 % TFA/35 % CH3CN を含む65 % H20;流速＝2 mL/min; 5 uL 接種体積) Tｒ＝7.58 min. (99.9 % 純度).
実施例６
化合物１の合成
Ａ． ４−クロロ−２,６−ジヒドロキシメチルピリジンの合成
実施例４と同様にして調製した４−クロロ−２,６−ピリジンジカルボン酸ジメチル（８５.０ｇ、３７０ミリモル）をＭｅＯＨ（２.３Ｌ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にＮａＢＨ４（６３.０ｇ、１６７ミリモル）を少量づつ添加した。その反応混合物を０℃にて１時間、ついで室温にて２−３時間攪拌した。約３時間後に、その混合物を一晩還流させておいた。その反応混合物にアセトン（４２５ｍＬ）を添加した。その溶液を１時間加熱還流させ、ついで真空下にて濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（６５０ｍＬ）を濃縮物に添加し、４５分間還流させた。フラスコを放置して室温に達せさせて、室温にて１６時間放置した。フラスコは白色沈澱物を含有し、これを濾過しクロロホルム（３０ｍＬ）で洗浄した。白色固形物を熱ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、ついで真空下にて濃縮して３２.１ｇの４−クロロ−２,６−ジヒドロキシメチルピリジンを白色固形物として得た。その濾液を濃縮した。得られた白色固形物をＴＨＦ（５００ｍＬ）中で加熱し、硫酸マグネシウム上で乾燥せて濾過した。このプロセスを繰返し、ついで固形物を２００ｍＬのＣＨＣｌ３中で攪拌させて濾過して、２３.６ｇ（８７％収率）の純粋な４−クロロ−２,６−ジヒドロキシメチルピリジンを白色固形物として得た。
1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.62 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 4H)；
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 162.57, 145.75, 118.76, 63.74.
Ｂ． ４−クロロピリジン−２,６−ジカルボキシアルデヒドの合成
塩化オキサリル（１２６.９３ｇ、１５４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を１Ｌの三口丸底フラスコに入れた。その溶液を−６０℃に冷却した。冷却した溶液に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２４ｍＬ）を滴下漏斗を介して５分間にわたって添加した。１０分後に、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２,６−ジヒドロキシメチルピリジン（１２.１３ｇ、６９.９ミリモル）をこれも滴下漏斗を介して５分間にわたって添加した。２０分後に、トリエチルアミン（２００ｍＬ）を添加し、その反応物を−６０℃にてさらに５分間攪拌した。ついで、その反応混合物を放置して室温に達せさせた。水（４００ｍＬ）をフラスコに添加した。その水性混合物を少量づつのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機画分を一緒に添加し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル（Aldrich 200-400メッシュ、６０Å）を通して溶出させて、８.２０ｇ（６９％収率）の純粋な４−クロロピリジン−２,６−ジカルボキシアルデヒドを明黄色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s), 8.11 (s)；
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 191.26, 154.24, 147.55, 125.53
融点＝１６３℃
Ｃ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３），２４−トリエン）の合成
実施例１と同様にして調製したＮ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（アミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン四塩酸塩（２９.９８ｇ、７２.４ミリモル）をＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）と共にフラスコに入れた。攪拌した懸濁液にＫＯＨ（１８.９０ｇ、２８９.７ミリモル）を添加した。ＫＯＨは溶解し、微細なＫＣｌが沈澱した。３０分後に、ＭｎＣｌ２（９.１８ｇ、７２.４ミリモル）を添加した。ＭｎＣｌ２は徐々に溶解し、緑色懸濁液を得た。ＭｎＣｌ２が溶解した後に、実施例３Ｂと同様にして調製した４−クロロピリジンジカルボキシアルデヒド（１２.２８ｇ、７２.４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温にて１時間攪拌し、ついで数日間加熱還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）を添加した。そのフラスコを氷水浴中で０℃まで冷却した。その反応混合物に、ＮａＢＨ４（５.５７ｇ、１４４.８ミリモル）を少量づつ添加した。そのフラスコを放置して室温に達せさせた。水を添加し、その反応混合物を濃縮した。粗製物質を等量（各５００ｍＬ）のＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。その水性層を幾つかの少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機画分を一緒に添加し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質をＣＨＣｌ３に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（Aldrich ２００-４００メッシュ、６０Å）によって精製した。生成物は１％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３まで上昇する溶出液でカラムを通して溶出した。精製により、３２.１７ｇ（９０％収率）のマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ-２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３）,２４−トリエン）]を得た。
MS (LR-ESI) m/z 481 (M-Cl)+, 445 (M-Cl-HCl)+, 223 (M-2Cl)++
元素分析 C21H34N5MnCl3・CH3OHとして
計算値: C, 48.06; H, 6.87; N, 12.74; Cl, 19.34
実測値: C, 47.62; H, 6.79; N, 12.97; Cl, 19.77.
合成を以下に図示する：
Figure 2012097097
実施例７ キレート化後置換反応による化合物１から本発明の種々の触媒の合成
Ａ． 化合物８[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）-２４-（２-アミノエチルチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）]の合成
０℃のエタノール中の１.２％（ｗ／ｖ）の２-メルカプトエチルアミンの溶液に、ナトリウムエトキシド（１.１当量）を添加してチオラートを生成した。１.７５時間攪拌した後に、そのチオラート溶液を０℃のＤＭＦ中の１.３％（ｗ／ｖ）の化合物１（１当量）の溶液に滴下した。その反応混合物を一晩攪拌させておいた。溶媒を真空下にて除去し、生成物混合物を塩化メチレンで抽出し、真空下にて濃縮した。溶出液として塩化メチレン：メタノール（９：１）を用いるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーを精製に用い、それをＨＰＬＣを介してモニターした。
Ｂ． 化合物１２[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）-２４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノエチルチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）]の合成
実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）（１.００ｇ、１.９４ミリモル）をフラスコに入れ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。別のフラスコにおいて、２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ（３６４ｍｇ、２.１４ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコを氷水浴中で０℃まで冷却した。そのフラスコに、ＮａＨ（１０２ｍｇ、８.５ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後に、２−ジエチルアミノエタンチオラート溶液を、マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）、２２（２３）,２４−トリエン）溶液にカニューレを介して添加した。その反応混合物をＨＰＬＣによって分析すべく攪拌２時間後にサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、出発物質しか存在しないことが確認された。フラスコに還流凝縮装置を備え、油浴中で８０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、出発物質のみが存在することが確認された。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。別のフラスコに、２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌ（７２５ｍｇ、４.２７ミリモル）を添加した。２−ジエチルアミノエタンチオール・ＨＣｌをエタノール（４５ｍＬ）に溶解した。そのフラスコを氷水浴中で０℃まで冷却した。その溶液に、ＮａＯＥｔ（３ｍＬ、２１重量％、８.５４ミリモル）を添加した。冷却したマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−ジエチルアミノメルカプト−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３）,２４−トリエン）溶液に、２−ジエチルアミノエタンチオラート溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ８０℃に加熱した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析すべくサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加した。ＤＭＦ、水およびＥｔＯＨを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。その水層を幾つかの少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。それらの有機画分を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。
粗製物質をシリカゲル・クロマトグラフィー（Aldrich 200−400メッシュ、６０Å）によって精製した。生成物は、１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで徐々に上昇する溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をＨＰＬＣによって分析し、合して５０４ｍｇ（４３％収率）の純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−２４−（Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノエチルチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）を得た。
MS (LR-FAB) m/z 578 (M-Cl)+;
HRMS C24H48ClMnN6Sとして
計算値 578.2730
実測値 578.2764.
Ｃ． 化合物２９[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−（２−チオプロパン）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）]の合成
実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）（１.０１ｇ、１.９６ミリモル）をフラスコに入れ、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した別のフラスコにて、２−メルカプトプロパン（１６５ｍｇ、２.１５ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。そのフラスコに、ＮａＨ（５１ｍｇ、２.１３ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後に、２−チオプロパン溶液を、マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコに還流凝縮装置を備え、油浴槽中で８０℃に２日間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、出発物質のみが存在することが確認された。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含有するフラスコに、２−メルカプトプロパン（３２８ｍｇ、４.３１ミリモル）を添加した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。その溶液にＮａＯＥｔ（３ｍＬ、２１重量％、８.６２ミリモル）を添加した。冷却したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３），２４−トリエン）溶液に、２−チオプロパン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ８０℃に加熱した。その反応混合物をＨＰＬＣによって分析すべくサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加した。ＤＭＦ、水およびＥｔＯＨを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で抽出し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。その水性層を幾つかの少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機画分を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製物質をシリカゲル・クロマトグラフィー（Aldrich 200−400メッシュ、６０Å）によって精製した。生成物を１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで徐々に上昇する溶出液でカラムを通して溶出させた。画分をＨＰＬＣによって分析し、合して５０４ｍｇ（４６.６％収率）の純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−２４−Ｓ−（２−チオプロパン）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）を得た。
MS (LR-FAB) m/z 578 (M-Cl)+；
HRMS C24H4lN5SMnClとして
計算値:521.2152
実測値:521.2136.
Ｄ． 化合物３０[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−（２−チオブタン）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ［２０.３.１.０４,９．０１４,１９］ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）］の合成
実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（１.０１ｇ、１.９６ミリモル）をフラスコに入れ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。別のフラスコにおいて、２−メルカプトブタン（１９１ｍｇ、２.１２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。そのフラスコにＮａＨ（５１ｍｇ、２.１３ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後に、２−チオブタン溶液をマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコに還流凝縮装置を備え、油浴中で８０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、少量の生成物しか存在しないことが確認された。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を含有するフラスコに、２−メルカプトブタン（４１５ｍｇ、４.２７ミリモル）を添加した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。その溶液に、ＮａＯＥｔ（３ｍＬ、２１重量％、８.６２ミリモル）を添加した。冷却したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)溶液に、２−メルカプトブタン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ８０℃に加熱した。その反応混合物をＨＰＬＣによって分析すべくサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加した。ＤＭＦ、水およびＥｔＯＨを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。その水性層を幾つかの少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機画分を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲル・クロマトグラフィー（Aldrich 200−400メッシュ、６０Å）によって精製した。生成物を１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで徐々に上昇させる溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をＨＰＬＣによって分析し、合して６８０ｍｇ（６１％収率）の純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−２４−（２−ブタンチオ）−３,１０,１３,２０,２６− ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３），２４−トリエン)を得た。
MS (LR−FAB) m/z 535 (M−Cl)+；
HRMS C25H43ClMnN5S'として
計算値: 535.2308
実測値: 535.2312.
Ｅ． 化合物１４[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−（シクロヘキシルチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)]の合成
実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６− ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（１.００ｇ、１.９３ミリモル）をフラスコに入れ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。別のフラスコにおいて、シクロヘキシルメルカプタン（２４７ｍｇ、２.１２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。そのフラスコに、ＮａＨ（５１ｍｇ、２.１３ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後に、シクロヘキシルチオラート溶液をマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコを室温にて一晩攪拌させておいた。その反応混合物をＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、少量の生成物しか存在しないことが確認された。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含有するフラスコに、シクロヘキシルメルカプタン（４７５ｍｇ、４.２５ミリモル）を添加した。そのフラスコを氷水浴中で０℃に冷却した。その溶液に、ＮａＯＥｔ（３ｍＬ、２１重量％、８.６２ミリモル）を添加した。冷却したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)溶液に、２−メルカプトブタン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌させつつ放置して室温に達せさせた。その反応混合物をＨＰＬＣによって分析すべくサンプリングした。ＨＰＬＣ分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水（５０ｍＬ）を反応フラスコに添加した。ＤＭＦ、水およびＥｔＯＨを真空下にて除去した。その濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈し、ついで合した飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄した。その水性層を幾つかの少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。それらの有機画分を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Aldrich 200−400メッシュ、６０Å）によって精製した。その生成物は１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に徐々に上昇する溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をＨＰＬＣによって分析し、合して６７５ｍｇ（５９％収率）の純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−２４−（シクロヘキシルチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)を得た。
MS (LR−ESI) m/z 561 (M−Cl)+, 263 (M−2Cl)++, 222(M−2Cl−シクロヘキセン)++
HRMS C27H45ClMnN5Sとして
計算値: 561.2465
実測値: 561.2477.
Ｆ． 化合物３１[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸エチル)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)]の合成
実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン) （２２.２６ｇ、４２.９９ミリモル）を、乾燥した５Ｌの磁気スターラーバーを備えた四口丸底フラスコにアルゴン雰囲気下にて入れた。無水ＤＭＦ（２Ｌ）をフラスコに添加し、固形物を溶解した。そのフラスコを氷水浴に入れた。水素化ナトリウム（３.４０ｇ、１４２ミリモル）を、磁気スターラーバーを備えた５００ｍＬフラスコに不活性雰囲気下にて計量した。無水ＤＭＦ（２３０ｍＬ）を水素化ナトリウムに添加し、スラリーを生成した。そのフラスコを氷水浴中で冷却し、チオグリコール酸エチル（１６.９７ｍＬ、１５５ミリモル）をスラリーに徐々に添加した。ガスの発生が止まった後に、氷浴を取り除き、１２０ｍＬのチオラート溶液をマンガン錯体の溶液に添加した。冷却浴を取り除いた。４.６時間後に、さらに１００ｍＬのチオラート溶液を反応物に添加した。その反応混合物を一晩攪拌させておいた。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。ＤＭＦを真空下にて除去して残渣を得、これを８５０ｍＬの塩化メチレン、２５０ｍＬの水、および２５０ｍＬの飽和ＮａＣｌに溶解した。層を混合し、分離させた。その水性層を２５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０ｇ重量の粗製油性混合物に濃縮した。その粗製物質を、ＣＨＣｌ３、ついでＣＨＣｌ３中の１−２％のＥｔＯＨを用いるシリカゲル・クロマトグラフィーによって、精製して、生成物を溶出させた。不純物画分を合し、固形物に濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２中のエーテルでトリチュレートして純粋な生成物を得、これをカラムからの純粋な画分と合し、濃縮して１５.６１ｇ（６０％）の純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸エチル)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)を白色固形物として得た。ｘ−線結晶構造を得、これは生成物の構造を確認した。
MS ESI: m/z 565 (M−C1)+, 265(M−Cl2)++, 251(M−C2H5−Cl2)++, 222 (M‐SCH2CO2C2H5−Cl2)++;
元素分析 C25H41N5O2SMnCl2 0.5(C2H5OH)として
計算値: C, 50.00; H, 7.10; N, 11.21; S, 5.13; Cl, 11.35
実測値: C, 50.19; H, 7.14; N, 11.17; S, 5.29; Cl, 11.14.
Ｇ． 化合物１６[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸メチル)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)]の合成
チオグリコール酸メチル（１９０μＬ、２.１２ミリモル）を、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（５０.９ｍｇ、２.１２ミリモル）のスラリーに添加し、これを氷水浴中で冷却した。その混合物を放置して室温まで温めた。実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（１.００ｇ、１.９３ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中のスラリーとしてチオラート溶液に添加した。その混合物を室温にて攪拌し、ついで８０℃の油浴中で２時間加熱した。さらなるＤＭＦ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、その反応物を室温にて４日間攪拌した。ブライン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、固形沈澱物を収集した。その濾液を濃縮し、エーテルで抽出して９６２ｍｇの粗製生成物を得た。その粗製生成物をＣＨＣｌ３中の１％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量 ６２７ｍｇ（５５％、ＨＰＬＣによって９７％純粋）
MS ESI: m/z 551 (M−Cl)+, 258 (M−Cl2)++
HRMS C24H39N5O2SMnClとして
計算値: 551.1894
実測値: 551.1886.
Ｈ． 化合物２５[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(３−ヒドロキシプロパンチオ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３），２４−トリエン)]の合成
水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、６.３７ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−メルカプト−１−プロパノール（６００μＬ、６.９５ミリモル）の冷却溶液に添加した。氷浴を取り外し、１０分後に、実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（３.００ｇ、５.７９ミリモル）を懸濁液に添加した。その懸濁液は黄−褐色に変化した。一晩攪拌した後に、その反応物は色において紫−茶色に見えた。ＨＰＬＣおよびＭＳによれば、出発物質および生成物が存在した。さらに２００μＬの３−メルカプト−１−プロパノールおよび４０ｍＬのＤＭＦ中の５１ｍｇのＮａＨを反応混合物に添加し、つづいてさらに２０ｍＬのＤＭＦを添加した。数時間後に、１２５μＬの３−メルカプト−１−プロパノールおよびＤＭＦ中の３４ｍｇのＮａＨからなるチオラートのもう１の添加を行った。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。その反応混合物を真空下にて濃縮し、塩化メチレンおよびブラインで仕上げ処理した。その水性層を塩化メチレンで数回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２、ついでＣＨ２Ｃｌ２中の１−３％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合して、マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(３−ヒドロキシプロパンチオ)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)を灰色がかった白色粉状物として得た（重量２.１７ｇ（６５％））。ＨＰＬＣは９９％純度を示した。
MS ESI: m/z 537 (M−C1)+, 501(M−HCl−Cl)+, 251(M−2C1)++, 222 (M−2Cl−C3H60H)++
Ｘ−線結晶構造により、生成物の構造が確認された。
Ｉ． 化合物１９[マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(Ｎ−メチル−２−チオアセトアミド)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)]の合成
マンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ− (３−ヒドロキシプロパンチオ)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（実施例７Ｈ）の調製法に従って、Ｎ−Ｍｅメルカプトアセトアミド（１９６μＬ、２．２２ミリモル）および水素化ナトリウム（５１ｍｇ、２．１２ミリモル）を用いてチオラート溶液を形成した。実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン) （１.００ｇ、１.９３ミリモル）をチオラート溶液に添加した。その反応物を仕上げ処理し、精製して３７２ｍｇのマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(Ｎ−メチル−２−チオアセトアミド)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１(２６),２２(２３),２４−トリエン)(３３％、ＨＰＬＣによって９９％純粋)を灰色がかった白色固形物として得た。
MS ESI: m/z 550 (M−Cl)+, 258(M−2Cl)++
HRMS C24H40N6OSMnClとして
計算値: 550.2053
実測値: 550.2062.
Ｊ． 化合物２６[マンガン（ＩＩ）クロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３），２４−トリエン−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸)]の合成
実施例７Ｆと同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸エチル)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（１.１６ｇ、１.９３ミリモル）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、ＨＰＬＣが完全なエステル加水分解を示すまで数日間攪拌した。ＴＨＦを真空下にて除去し、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。その粗製物質を、シリカゲルを用い、ＣＨＣｌ３中の２−３％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。８２０ｍｇの灰色がかった白色固形物として、マンガン（ＩＩ）クロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−Ｓ−(２−チオ酢酸)−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）を得た。
元素分析 C23H36N5SO2MnCl H2Oとして
計算値: C, 49.77; H, 6.90; N, 12.62; S, 5.78; Cl, 6.39
実測値: C, 49.63; H, 6.91; N, 12.49; S, 5.78; Cl, 6.47.
Ｋ． 化合物３２[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[[(４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イルチオ）メチル]ジエトキシホスフィノ−１−オン]]の合成
０℃にて５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（０.２６ｇ、１１ミリモル）のスラリーに、１５ｍＬのＤＭＦ中のメルカプトメチルホスホン酸ジエチル（２.２ｇ、１２ミリモル）の溶液を徐々に添加した。得られたスラリーを室温にて１時間攪拌し、窒素下、カニューレを介して、１００ｍＬのＤＭＦ中の、実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン)（２.８４ｇ、５.５０ミリモル）の溶液に移した。得られた混合物を室温にて４８時間攪拌した。４ｍＬのＤＭＦ中の、メルカプトメチルホスホン酸ジエチルから前記と同様にして調製したさらなるチオラート（０.４３ｇ、２.３ミリモル）およびＮａＨ（５３ｍｇ、２.２ミリモル）を反応混合物に添加し、スラリーを６０℃に１８時間加熱し、その時点で、質量スペクトル分析により出発４−クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間に分配させた。その水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて茶色油性物とした。粗製生成物の精製は、１００％エタノール中に調製した１００ｇのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。生成物は１００％のクロロホルムに溶出された。画分を逆相ＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を合し、濃縮して黄色油性物を得た。その油性物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に採り、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を徐々に添加することによって結晶化させた。沈澱物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、室温にて１８時間乾燥させて目的の生成物を灰色がかった白色固形物として得た（０.５５ｇ（１５％））。
融点 ＞３００℃（ｄ）
FABMS m/z＝664, 629 [M−Cl]+
元素分析 C26H46N5Cl2PS03Mn・1.0 H20として
計算値: C, 45.68; H, 7.08; N, 10.25; S, 4.69; Cl, 10.37；
実測値: C, 45.69; H, 7.01; N, 10.10; S, 4.68; Cl, 10.41.
Ｌ． 化合物３３[マンガン（ＩＩ）ジクロロ［［２−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−２０.３.１.０４,９.０１４,１５］ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イル（チオ）フェニル]メタン−１−オール]]の合成
窒素下、０℃にて１５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０.２７ｇ、６.７５ミリモル）の攪拌した冷却懸濁液に、５ｍＬのＤＭＦに溶解した２−メルカプトベンジルアルコール（１.０４ｇ、７.４４ミリモル）を徐々に添加した。得られた溶液を放置して室温まで温め、３０分間攪拌した。ついで、それを、窒素下、室温にて、８０ｍＬのＤＭＦ中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４− クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３），２４−トリエン）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。添加の間に固形沈澱物が形成した。ついで、その反応物を５８℃にて３日間攪拌し、その時点で、質量スペクトル分析により出発４−クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を真空下にて除去し、得られた油性物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、最初に１００％のジクロロメタンで溶出し、ついでジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出する１００ｍＬのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。画分は逆相ＨＰＬＣによって分析した。同様な画分を合し、濃縮して橙色油性物を得た。この油性物を塩化メチレン／ジエチルエーテル（６０／４０、ｖ／ｖ）に採り、デカンテーションし、ついで、生成物が完全に沈澱するまでその溶液にジエチルエーテルを添加した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、真空下、室温にて一晩乾燥させて、３３０ｍｇ（１８％）の目的の生成物を非晶質の明黄色固形物として得た（ＨＰＬＣにより〜８７％純粋）。
FABMS m/z＝620, 585 [M−Cl]+;
ESMS m/z＝585 [M−Cl]+, 275 [M‐2Cl]+2.
Ｍ． 化合物３４および３５[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[ジエチル４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ［２０．３．１．０４,９．０１４,１９］ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−ホスファート］およびマンガン（ＩＩ）ジクロロ［（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−２０.３.１.０４,９.０１４,１９］ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イル）エトキシホスフィン酸］］の合成
０℃にてＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（７８ｍｇの油中の６０％分散液、２．０ミリモル）の溶液に、亜リン酸ジエチル（０.２７ｍｌの９８％純度、２.１ミリモル）を添加した。その反応混合物を放置して室温まで温め、ほぼ４５分後にガス発生はもはや顕著でなかった。ついで、得られたアニオンをＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例６の錯体（５０３ｍｇ、０.９７ミリモル）の混合物に添加した。その反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この時点で、質量スペクトル分析は４−置換型ジエチルホスフェートエステル、m／z＝599 [M-Cl]++ならびにモノエチルエステル生成物としての目的の４−ホスホナート、m／z＝555 [M-Cl]+および幾分かの未反応マンガン錯体出発物質、m／z＝481（[M-Cl]+および223([M-2Cl]++が存在することを示した。
Ｎ． 化合物３７[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[エチル（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イルチオ）ベンゾアート]]の合成
窒素下、０℃にて１０ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０.３２ｇ、８.１１ミリモル）の攪拌した冷却懸濁液に、５ｍＬのＤＭＦに溶解した３−メルカプト安息香酸エチル（１.６２ｇ、８.８８ミリモル）を徐々に添加した。得られた清澄な黄色溶液を放置して室温まで温め、６０分間攪拌した。ついで、それを、窒素下、室温にて１００ｍＬのＤＭＦ中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３）,２４−トリエン）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。固形物の添加の間に、沈澱物が形成した。ついで、その反応物を５８℃にて３日間攪拌し、その時点で、ＭＳにより出発錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を真空下にて除去した。得られた油性物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、１００％のエタノール中で調製した２００ｍＬのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。生成物は１００％クロロホルム中に溶出された。画分を逆相ＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を合し、濃縮して橙色油性物を得た。この油性物を６ｍＬのＴＨＦに採り、０.５ｍＬの水を添加し、ついで生成物が完全に沈澱するまでｔ−ブチルメチル＝エーテルを溶液に添加した。得られた明黄色固形物を濾過によって収集し、真空下、室温にて一晩乾燥させて目的の純粋な生成物を淡黄色固形物として得た。８３５ｍｇ（３２％）。
融点 ＞３００℃（ｄ）
ESMS m/z＝662,627 [M−Cl]', 296 [M−2CI]+2.
元素分析 C30H43N5Cl2SO2Mn・0.5H2Oとして:
計算値: C, 53.57; H, 6.59; N, 10.41; S, 4.77; Cl, 10.54
実測値: C, 53.64; H, 6.62; N, 10.23; S, 4.82; Cl, 10.52.
Ｏ． 化合物３８[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[１−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イルチオ）]−３−メトキシベンゼン]の合成
窒素下、０℃にて１０ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０.２７ｇ、６.７５ミリモル）の攪拌冷却懸濁液に、５ｍＬのＤＭＦに溶解した３−メトキシチオフェノール（１.０３ｇ、７.３４ミリモル）を徐々に添加した。得られた清澄無色溶液を放置して室温まで温め、３０分間攪拌した。ついで、窒素下、室温にて８０ｍＬのＤＭＦ中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６），２２（２３）,２４−トリエン）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。添加の間に、固形沈澱物が形成した。ついで、その反応物を５８℃にて３日間攪拌し、その時点で、ＭＳにより出発４−クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが実証された。溶媒を真空下にて除去した。得られた油性物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、最初に１００％のクロロホルムで溶出し、ついでクロロホルム中の２％のメタノールで溶出する１００ｍＬのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。画分は逆相ＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を合し、濃縮して橙色油性物を得た。この油性物をクロロホルム／ジエチルエーテル（７５／２５、ｖ／ｖ）に採り、デカンテーションし、ついで生成物が完全に沈澱するまで溶液にジエチルエーテルを添加した。得られた明黄色結晶を濾過によって収集し、真空下、室温にて一晩乾燥させて目的の純粋な生成物を明黄色結晶として得た（５５５ｍｇ（３１％））。
融点 ＞３００℃（ｄ）
ESMS m/z＝620, 585 [M−Cl]+, 275 [M−2C1]+2
元素分析 C28H4lN5Cl2SOMnとして
計算値: C, 54.11; H, 6.65; N, 11.27; S, 5.16; Cl, 11.41
実測値: C, 54.11; H, 6.70; N, 11.15; S, 5.06; Cl, 11.47.
Ｐ． 化合物３９[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[１−（４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−３，１０，１３，２０，２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−チエン−２４−イルチオ）]−２−メトキシベンゼン]の合成
窒素下、０℃にて１０ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０.２７ｇ、６.７５ミリモル）の攪拌冷却懸濁液に、５ｍＬのＤＭＦに溶解した２−メトキシチオフェノール（１.０４ｇ、７.４４ミリモル）を徐々に添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、３０分間攪拌した。ついで、それを、窒素下、室温にて、８０ｍＬのＤＭＦ中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３、２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−チエン）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。添加の間に固形沈澱物が形成した。ついで、その反応物を５８℃にて３日間攪拌し、その時点で、ＭＳにより出発錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を真空下にて除去した。得られた油性物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、最初に１００％のクロロホルムで溶出し、ついでクロロホルム中の２％のメタノールで溶出する１００ｍＬのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。画分は逆相ＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を合し、濃縮して橙色油性物を得た。この油性物をクロロホルム／ジエチルエーテル（６０／４０、ｖ／ｖ）に採り、デカンテーションし、ついで生成物が完全に沈澱するまでジエチルエーテルをその溶液に添加した。得られた明黄色固形物を濾過によって収集し、真空下、室温にて一晩乾燥させて目的の純粋な生成物を非晶質明黄色固形物として得た（２４０ｍｇ（１３％））。
融点 ＞３００℃（ｄ）
ESMS m/z＝620, 585 [M−Cl]+, 275 [M−2Cl]+2
元素分析C28H41N5Cl2SOMn・2H2Oとして
計算値: C, 51.14; H, 6.90; N, 10.65; S, 4.88; Cl, 10.78
実測値: C, 51.41; H, 6.82; N, 10.46; S, 4.88; Cl, 10.62.
Ｑ． 化合物３６および３５[マンガン（ＩＩ）ジクロロ［（４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−３，１０，１３，２０，２６−ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イル）ジエトキシホスフィノ−１−オン]およびマンガン（ＩＩ）ジクロロ［（４Ｒ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｒ−３，１０，１３，２０，２６−ペンタアザテトラシクロ［２０．３．１．０４,９．０１４,１９］ヘキサコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−２４−イル）エトキシホスフィン酸]]の合成
室温にてＤＭＦ（５ｍＬ）中のビス（アセトニトリル）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０.０５ミリモル）および塩化テトラフェニルホスホニウム（１１１ｍｇ、０.３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１７０μＬの９９％純度、１.２ミリモル）につづいて亜リン酸ジエチル（１６０μＬの９８％純度、１.２ミリモル）を添加した。その混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３−２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）の溶液を添加した。その反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。その時点で、質量スペクトル分析により、目的の４−ジエチルホスホナート生成物、m/z＝583 [M−Cl]+、ならびに幾分かの未反応出発錯体、MS（LRFAB） m/z＝481[M-Cl]+を伴う部分加水分解生成物、m/z＝555 [M−Cl]+が存在することが示された。
Ｒ． 化合物４０[マンガン（ＩＩ）ジクロロ[４-（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ-３,２０,１３,２０,２６-ペンタアザテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ-１（２５）,２２（２６）,２３-トリエン−２４−イルチオ）安息香酸エチル]]の合成
窒素下、０℃にて１５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０.６５ｇ、１６.２２ミリモル）の攪拌冷却懸濁液に、５ｍＬのＤＭＦに溶解した４−メルカプト安息香酸エチル（３.２ｇ、１７.７６ミリモル）を徐々に添加した。得られた溶液を放置して室温まで温め、６０分間攪拌した。ついで、窒素下、室温にて、それを８０ｍＬのＤＭＦ中の実施例６と同様にして調製したマンガン（ＩＩ）ジクロロ（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ−２４−クロロ−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザテトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。添加の間に固形沈澱物が形成した。ついで、その反応物を５８℃に３日間攪拌し、その時点で、質量スペクトル分析により出発４−クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒は真空下にて除去し、得られた油性物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、１００％のメタノール中で調製し、１００％のクロロホルムで溶出する２４０ｍＬのシリカゲル上のフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって行った。画分は逆相ＨＰＬＣによって分析した。同様な画分を合し、濃縮して１.８ｇ（３５％）の目的生成物を橙色油性物（ＨＰＬＣにより〜８７％純粋）を得た。
FABMS m/z＝662,627 [M−Cl]+.
実施例８
化合物７の合成
Ａ． ２,６−ビス[（ジメトキシ）メチル]−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル
水中の１０％酢酸アンモニウムの溶液（３１.０ｍｌ、３.１０ｇ、３９.２ミリモル）の溶液に、ホルムアルデヒド（３９４ｍｇ、１３.１ミリモル）および４,４−ジメトキシ−３−オキソ−酪酸エチル（５.００ｇ、２６.３ミリモル）を添加した。その混合物をエタノール（３０ｍｌ）で希釈し、１６時間還流させた。エタノールを蒸発させ、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して３.８ｇ（７８％収率）の生成物を黄色油性物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (bs, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.25 (q, J＝7.20Hz, 4H), 3.48 (s, 12H), 3.42 (d, J＝11.7 Hz, 2 H), 1.36 (t, J＝7.2 Hz, 6 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) dc 166.64 (s), 144.39 (s), 100.39 (s), 98.43 (d), 60.02 (t), 54.98 (q), 24.99 (t), 14.29 (q).MS (LR−ESI) m/z 374 [M + H] +.
Ｂ． ２,６−ビス[（ジメトキシ）メチル]−３,５−ピリジンジカルボン酸ジエチル
トルエン（２００ｍｌ）中の２,６−ビス[（ジメトキシ）メチル]−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル（３.４０ｇ、９.１０ミリモル）の溶液に、活性化二酸化マンガン（３.９６ｇ、４５.５ミリモル）を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。この時点で、もう１の３.９６ｇ（４５.５ミリモル）の活性化二酸化マンガンを添加し、還流をさらに２時間続けた。その反応物を放置して室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して３.１０ｇ（９２％収率）の２,６−ビス[（ジメトキシ）メチル]−３,５−ピリジンジカルボン酸ジエチルを無色油性物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 1 H), 5.93 (s, 2H), 4.40 (q, J＝7.2 Hz, 4H), 3.48 (s, 12H), 1.41 (t, J＝7.2Hz, 6H)；
13C NMR (75 MHz, CDC13) dc 165.68 (s), 156.25 (s), 138.52 (d), 126.59 (d), 101.26 (d), 61.50 (t), 54.08 (q), 13.75 (q)；
MS (LR−CI) m/z 372 [M+H]+.
Ｃ． ３,５−ビス（エトキシカルボニル）−２,６−ピリジンジカルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２,６−ビス[（ジメトキシ）メチル]−３,５−ピリジンジカルボン酸エチル（４.４０ｇ、１１.９ミリモル）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）および得られた混合物を５０℃にて３０分間攪拌した。この時点で、反応混合物をＴＨＦ（８０ｍｌ）および２ＮのＨＣｌ（８０ｍｌ）で再度処理した。合計１.５時間後に、ＴＬＣにより反応が完了したことが示された（１０／１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）。その混合物を冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。ｐＨは０.９４で、したがって、固形物ＮａＨＣＯ３で４.５に調製した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１.７８ｇの粗製３,５−ビス（エトキシカルボニル）−２,６−ピリジンジカルボキシアルデヒドを黄色油性物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.42 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 4.57 (q, J＝7.2 Hz, 4H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDC13) dc 189.83 (s), 164.67 (s), 152.17, 138.75, 130.64, 63.11 (t), 13. 90 (q).
MS (LR−CI) m/z 280 [M+H]+.
Ｄ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ（エチル−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２５−（エトキシカルボニル）テトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２,２０,２２（２３）、２４−ペンタエン−２３−カルボキシラート）
５００ｍＬのフラスコ中にて、Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（アミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノ四塩酸塩（８６０ｍｇ、２.１５ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、固形ＫＯＨ（５０２ｍｇの８９％、８.００ミリモル）で処理し、得られた混合物を５２℃（浴温度）にて２０分間攪拌した。その時点で、ＭｎＣｌ２（２６４ｍｇ、２.１０ミリモル）を少量づつ添加した。５分後に、粗製３,５−ビス（エトキシカルボニル）−２,６−ピリジンジカルボキシアルデヒド（６５％純粋であると概算される９３０ｍｇの物質、ほぼ２.１０ミリモル）を添加し、得られた混合物をその後１６時間還流させた。この時点以降、橙赤色テンプレート生成物、マンガン（ＩＩ）ジクロロ（エチル−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２５−（エトキシカルボニル）−テトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２,２０,２２（２３）,２４−ペンタエン−２３−カルボキシラート）が暗示的な生成物のみとしてエタノール性反応混合物中に認められた。
MS (LR−FAB) m/z 443 [M−Cl]+
HPLC (Vydac 218TP54 protein and peptide C18 ; ０.１％のＴＦＡ／２０％のアセトニトリルを含む８０％のＨ２０;流速＝１ｍｌ／分；５ｍｌ注射体積) TR＝3.19分
この混合物を次工程に直接採用した。
Ｅ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ（エチル−３,１０,１３,２９,２６−ペンタアザ−２５−（エトキシカルボニル）テトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２５−カルボキシラート）]
前記工程Ｄからのエタノール性反応混合物を、アルゴン雰囲気下、Ｐｄ（黒）（５００ｍｇ）、１０％のＰｄ（Ｃ）（３５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１.６ｇ）で（注意深く）処理した。得られた混合物をアルゴン下にて２時間加熱還流した。この時点で、ＨＰＬＣ（Vydac 218TP54 protein and peptide C18;0.1％のTFA／30％のアセトニトリルを含む70％のH2O；流速＝２ｍｌ／分；５ｍｌ注射体積）は、生成物のみ示した。その反応混合物を冷却し、アルゴン
ブランケット下、セライトの１インチパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２１０：１、ＣＨＣｌ３／メタノールにつづいて１００：１のＣＨＣｌ３／メタノール）によって精製して、４５０ｍｇのマンガン（ＩＩ）ジクロロ（エチル
３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２５−（エトキシカルボニル）テトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３−カルボキシラート）を黄色泡状物として得た。
MS (HR−ESI) m/z 591.2386 [M−Cl]+ (C27H43N504Clとして計算値591.2384)；
HPLC (Vydac 218TP54 protein and peptide C18;0.1%のTFA/30%のアセトニトリルを含む70％H２O;流速＝2 ml/分；５ｍｌ注射体積) TR＝5.05分 (97.3% 純粋).
実施例９
化合物４２の合成
Ａ． ４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル
酢酸アンモニウム水溶液（３１０ｍＬ−１０％溶液、３０.８３ｇ、４００ミリモル）に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１１.２２ｇ、１００ミリモル）および４,４−ジメトキシ−３−オキソ−酪酸エチル（３８.０４ｇ、２００ミリモル）を迅速に添加した。エタノール（６０ｍＬ）を添加し、その反応物を油浴中、８０℃に１６時間加熱した。その反応物を蒸発させてエタノールを除去し、水（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて４１.１ｇの４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチルを油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H) 5.93 (s, 2H) 4.20−3.27 (m, 17H) 1.60−0.80 (m, 16H);
13C NMR (CDCl3) δ 167.58, 143.62, 103.43, 98.75, 60.00, 54.70, 51.21, 44.57, 39.20, 28.88, 26.62, 14.32.
Ｂ． ４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル
室温にて、アセトン（４５０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチルの溶液に、水（１２５ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（７５.０５ｇ、１３５.０８ミリモル）の溶液をかなり迅速に添加した。１０分間攪拌した後に、得られた溶液を濃縮してアセトンを除去した。水（３００ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて２９.２３ｇの４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチルを油性物として得た。その油性物をヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単一スポット物質を得た：
1H NMR (CDCl3) δ 5.37 (s, 2H) 4.32 (q, J＝7.2 Hz, 4H) 3.33 (s, 12H) 2.4−2.6 (m, 1H) 1.0−1.8 (m, 16H);
13C NMR (CDCl3) δ 167.79, 153.25, 151.44, 128.68, 104.01, 61.51, 54.41, 52.18, 44.41, 31.10, 27.19, 25.85, 14.04;
MS(HR−ESI) m/z 460.2534 [M+Li]+(C23H35NO8Liとして計算値 460.2523)
元素分析C23H35NO8として
計算値: C, 60.91; H, 7.78; N, 3.09
実測値: C, 60.34; H, 7.60; N, 3.04.
Ｃ． ８−アザ−６,１０−ジヒドロキシ−５,１１−ジオキサトリシクロ[７.３.０.０３,７]ドデカ−１（９）,２,７（８）−トリエン−４,１２−ジオン
１：４の濃ＨＣｌ：酢酸（１.５Ｌ）中の４−シクロヘキシル−２,６−ビス（ジメトキシメチル）ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル（４.８ｇ、１０.５８ミリモル）の溶液を室温にて１６時間攪拌した。その反応物を蒸発し、水（５００ｍＬ）と共沸させて３.２１ｇの８−アザ−６,１０−ジヒドロキシ−５,１１−ジオキサトリシクロ[７.３.０.０３,７]−ドデカ−１（９）,２,７（８）−トリエン−４,１２−ジオンを褐色固形物として得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.8 (bs, 2H) 6.75 (m, 2H) 4.16−4.24 (m, 1H), 1.2−2.37 (m, 1OH)
13C NMR (DMSO) δ1 72.70, 166.14, 160.27, 120.48, 96.75, 36.84, 28.87, 28.80, 28.74, 26.45, 25.41
MS, m/z (相対強度) 306 [ (M + H)+, 100]
MS (HR−ESI, 陰イオン) m/z 304.0830 [M−H]− (C15H14NO6として計算値304.0821)
Ｄ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ(３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２,２０,２２（２３）,２４−ペンタエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラート
エタノール（１００ｍＬ）中のＮ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（アミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン四塩酸塩（４.０１ｇ、１０.０１ミリモル）の懸濁液に、水酸化カリウム（２.８３ｇ、５０.５４ミリモル）を添加した。その反応物を室温にて３０分間攪拌し、ＭｎＣｌ２（１.２６ｇ、１０.０１ミリモル）を添加した。その反応物を室温にてさらに３０分間攪拌した。エタノール（９０ｍＬ）中の８−アザ−６,１０−ジヒドロキシ−５,１１−ジオキサトリシクロ[７.３.０.３,７]−ドデカ−１（９）,２,７（８）−トリエン−４,１２−ジオン（３.２１ｇ、１０.５１ミリモル）の溶液を添加し、その反応物を１６時間還流させた。この時点で、ＨＰＬＣ分析によりテンプレート生成物、マンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２,２０,２２（２３）,２４−ペンタエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラート）]のみが示された：
HPLC (Vydac 218TP54 protein and peptide C18; 0.1%のTFA/20%のアセトニトリルを含む80%のH2O; 流速＝２ｍｌ／分；１０ｍｌ注射体積) TR＝3.85分
その反応物を室温まで冷却して、直接次工程に採用した。
Ｅ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラート）
工程Ｄからの橙−赤色エタノール溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。パラジウムブラック（５ｇ）およびギ酸アンモニウム（１０ｇ）を添加し、その反応物を３時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを水（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を蒸発させて、１０ｇのマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラートを得た）
HPLCMS, m/z 695.4 [M2C1+TFA+.
Ｆ． マンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシル−２５−エトキシカルボニル）テトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３−カルボン酸エチル）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラート）（０.６５ｇ、０.９３ミリモル）の懸濁液に、ヨウ化エチル（１.４９ｇ、９.３ミリモル）を添加し、その反応物を室温にて１６時間した。その反応物を濃縮し、その残渣をブライン（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間に分配させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて０.７ｇの粗製物質を得、これを１００：１のＣＨＣｌ３／エタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシル−２５−エトキシカルボニル）テトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３−カルボン酸エチル）]を得た。
MS (HR−ESI) m/z 673.3176 [M−Cl]+ (C33H53N504MnClとして計算値673.3167).
試料を水性ＴＨＦ／メチル＝ｔ-ブチル＝エーテルから水和形として再結晶化した。
元素分析 C33H53N5O4MnCl2 [H2O]1.5として
計算値: C, 53.80; H, 7.66; N, 9.51; Cl, 9.62；
実測値: C, 53.90; H, 7.68; N, 9.30; Cl, 9.40.
実施例１０
化合物１５の合成
マンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１０,１３,２０,２６-ペンタアザ−２４−シクロヘキシル−２５−メトキシカルボニル）テトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３−カルボン酸メチル）
ＤＭＦ（１３２ｍＬ）中の実施例９に記載したマンガン（ＩＩ）ジクロロ−（３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３,２５−ジアンモニウムカルボキシラート）の懸濁液に、ヨウ化メチル（１３.４７ｇ、９４.９ミリモル）を添加し、その反応物を室温にて１６時間攪拌した。その反応物を濃縮し、残渣をブライン（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて１.１ｇの粗製物質を得、これを１００：１のＣＨＣｌ３：メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して純粋なマンガン（ＩＩ）ジクロロ（３,１０,１３,２０,２０,２６−ペンタアザ−２４−シクロヘキシル−２５−メトキシカルボニル）テトラシクロ−[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン−２３−カルボン酸メチル）]を得た。
MS (HR−ESI) m/z 645.2896 [M−C1]+ (C3lH49N5O4MnClとして計算値645.2896).
実施例１１
化合物１７の合成
［マンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−ピペリジルテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２５）,２２（２６）,２３−トリエン］
マンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２４−ブロモテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ-１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン（２.０ ９,３.５６ミリモル）（化合物２３）を丸底フラスコ（２００ｍＬ）に添加し、炭酸セシウム（１.６２ｇ、０.２６７ミリモル）、酢酸パラジウム（０.０６０ｇ、０.２６７ミリモル）およびＳ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（０.１５５ｇ、０.２４９ミリモル）につづいてジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。ピペリジン（０.３６ｇ、４.２６ミリモル）を添加し、系を不活性化し、ついでその反応混合物を１０５℃に加熱した。一晩攪拌した後に、さらなる酢酸パラジウム（０.０２８ｇ、０.１２４ミリモル）およびＳ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（０.０８０ｇ、０.１２４ミリモル）を添加した。出発ブロモ錯体が存在しないことによって判定される反応の終点に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下にて除去した。その残渣を水（６０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離させ、その水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合したジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と攪拌し、その有機層を分離し、もう１の体積の塩化ナトリウム溶液と再度攪拌した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濾過した後に、溶媒を減圧下にて除去した。ジクロロメタン中の２％から４％のメタノールで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。画分７７ないし１００を合し、遊離配位子が存在することを証明するためにジオキサン中の３回の少量の二塩化マンガン（０.０５３ｇ、０.１５２ｇおよび０.５３ｇ）で４５℃にて３日間にわたって処理した。最後の添加後に、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却し濾過した後に、溶媒を減圧下にて除去した。その残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液と共に攪拌した。層を分離させ、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣を９９／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して０.０７３ｇ（０.１２９ミリモル、３.６％収率）を得た。
HRMS (エレクトロスプレー) (M+−Cl) C26H44035ClN6Mnとして
計算値 530.2697,
実測値 530.2709;
C26H44037CIN6Mnとして
計算値 532.2667,
実測値 532.2679.
実施例１２
化合物４１の合成
[マンガン（ＩＩ）ジクロロ−（４Ｒ,９Ｒ,１４Ｒ,１９Ｒ）−３,１０,１３,２０,２６−ペンタアザ−２３−ベンジルオキシ−２５−クロロテトラシクロ[２０.３.１.０４,９.０１４,１９]ヘキサコサ−１（２６）,２２（２３）,２４−トリエン]
２Ｌの四口丸底フラスコ中で、Ｎ,Ｎ'−ビス｛（１Ｒ,２Ｒ）−[２−（アミノ）]シクロヘキシル｝−１,２−ジアミノエタン四塩酸塩（１０.８８ｇ、２７.２２ミリモル）を無水エタノール（５００ｍＬ）に懸濁し、粉末化した水酸化カリウム（６.９４ｇ、１２３.６５ミリモル）を添加しつつ室温にて攪拌した。１時間後に、塩化マンガン（３.４２ｇ、２７.２ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温にて０.５時間攪拌した。３−ベンジルオキシ−５−クロロ＝ピリジン＝ジカルボキシアルデヒド（７.５ｇ、２７.２ミリモル）をエタノール（２００ｍＬ）と共に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、メタノール（１７５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を約−５℃に冷却し、発泡を制御するようにホウ水素化ナトリウム（３.３０ｇ、８７.２ミリモル）を少量づつ添加した。その反応混合物を一晩放置して室温に徐々に温めた。減圧下にて溶媒を除去した後に、粗製生成物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間に分配させた。その有機層を飽和塩化ナトリウム（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水性層はジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下にて除去した。徐々に（０.１％の増分で）９６％のジクロロメタン／４％のメタノールまで変化するジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、純粋な生成物（６.９５ｇ、１１.１３ミリモル、４１.０％収率）を得た。
HRMS (エレクトロスプレー) (M+−Cl) C28H40MnN5035Cl2として
計算値 587.1990,
実測値 587.2000;
C28H40MnN5O37Cl2として
計算値 589.1961,
実測値 589.1983.
実施例１３
局所適用用の例示的処方

水中油型エマルジョン（重量％として）

ＳＯＤ擬似物 ０.２５
50モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化
したポリエチレングリコール １.５０
モノステアリン酸ジグリセリル １.５０
流動パラフィン ２４.００
セチルアルコール ２.５０
トリエタノールアミン ｐＨ７.０まで
水 １００％バランス
油中水型エマルジョン（重量％として）

ＳＯＤ擬似物 ０.２５
セスキイソステアリン酸ポリグリセリル ４.０
白ミツロウ ０.５
ステアリン酸マグネシウム １.５
ステアリン酸アルミニウム １.０
（7モルのエチレンオキシドの）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ３.０
パルミチン酸イソプロピル １０.０
パーヒドロスクアレン １５.０
水 １００％バランス
実施例１４
ラット脚カラギーナンモデルにおける痛覚脱失剤としての本発明のＳＯＤ擬似物
の使用
Institutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインおよび実験動物健康に対するＮＩＨガイドラインに従って雄性スプラーグ-ドーリーラット（１７０-２００ｇ、Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN, USA）を飼育し、世話した。ラットに、右後脚にカラギーナン（０.８５％の塩類溶液中の１％懸濁液０.１ｍｌ）を準脚裏注射した。脚体積は、カラギーナンを注射する直前にプレスチモメーター（Ugo-Basile, Varese, Italy）を用いて測定し、その後６時間まで１時間間隔で測定した。浮腫は、各動物についての注射前の値に比較したカラギーナン注射後の脚体積（ｍｌ）における増加として表した。薬剤は、カラギーナン注射の３０分前または少なくとも３時間後に、２.５ｍｌ／ｋｇの体積で静脈内（ｉｖ）投与した。熱に対する痛覚過敏応答は、Hargreavesの方法（Hargreavesら, 1988）によって同動物において決定した。ラットは、個別にプレキシガラス・チャンバーに３０分間拘束し、順化させた。高強度プロジェクターバルブからなるモービルユニットを設置して、チャンバーの下側から個々の後脚に熱刺激を直接デリバリーした。注射および反対側の脚の引っ込み潜伏期（withdrawal latency）は、電子式クロック回路および熱電対を用いてほぼ０.１秒まで決定した。動物が２０秒までに応答しなかった場合は試験を終了した。各点はカラギーナン注射の前に採った対照測定値と比較した引っ込み潜伏期における変化を表すであろう。ラットにおけるカラギーナンの脚底内注射は、脚体積における時間依存性の増大を引き起こし、痛覚過敏は３-６時間後に最大であった。図４−８に示すごとく、本発明の幾つかのＳＯＤ擬似物はカラギーナン阻止浮腫の注射の１５分前に静脈内投与した。本発明のＳＯＤ擬似物を最大の痛覚過敏症の時点（すなわちカラギーナン後３時間）で治療的に投与すると、それは、下記表に示すごとく非常に迅速な作用の開始（作用の５分開始）で最高に痛覚過敏応答を阻害した。（ＳＥ＝観察された心血管副作用、ＮＤ＝測定せず）：
Figure 2012097097
Figure 2012097097
Figure 2012097097
Figure 2012097097
Figure 2012097097
実施例１５
マウスにおけるオピオイド耐性の予防における本発明のＳＯＤ擬似物の使用
雄性ＣＤ−１マウス（Charles River, 28−35グラム）を自由に食餌させた。マウスを、１２時間明暗サイクルの温度制御された部屋で、ケージ当り５−７匹で飼育した。痛覚刺激閾値は、５７℃に維持したホットプレート（Model 35, IITC Inc., Woodland Hills, CA）上の後脚回避潜伏期を比較することによって測定した。マウスを高さ２５ｃｍ、直径１５ｃｍの透明なガラスシリンダーによって囲まれた加熱表面上に置いた。潜伏期応答は、後脚を間欠的に上げるかなめる時間として報告した。２０秒の遮断潜伏期を用いて、非応答性動物における組織損傷を予防した。抗有害刺激（antinociception）の決定は、７：００から１０：００ＡＭの間に評価した。グループは７−１４匹のマウスからなり、各動物を１の実験条件に用いた。３ｍｇ／ｋｇ攻撃用量のモルヒネに対する抗有害刺激応答が５日目に低下することによって明らかなごとく、４日間のモルヒネ（２×１０ｍｇ／ｋｇ 日）の毎日２回の皮下注射によってマウスは耐性になった。天然マウスにおける３.０ｍｇ／ｋｇのモルヒネに対する潜伏期は注射後５０分で１１−１３秒の範囲であり、これを１００％の最高抗有害刺激スコアに指定した。モルヒネはMallinckrodt（St. Louis）から得た。ＳＯＤ擬似物を重炭酸ナトリウム（２６ｍＭ、ｐＨ８.３）に溶解した以外は、薬物は塩類溶液に溶解した。注射体積は０.０１ｍＬ／ｇ体重とした。
天然マウスの潜伏期（５.４±０.７秒）を０％痛覚脱失と表示した。３ｍｇ／ｋｇ体重を投与して３時間後の天然マウスの潜伏期を１００％と表示した。後記表 ＩＶ投与および皮下投与を参照されたい。耐性マウスは、５日目（耐性が観察された時点）に測定して３ｍｇ／ｋｇのモルヒネ後６.８±０.７秒の潜伏期を示した。５日目に、モルヒネの５分前（ｉｖ実験）または４０分前（ｓｃ実験）にＳＯＤ擬似物（ｍｇ／ｋｇ）を注射し、抗有害刺激を５０分後に測定した。９−２０匹のマウスを各用量で用いた。本明細書中で下に掲載する表に示されるごとく、ＳＯＤ擬似物は用量依存様式でモルヒネ痛覚脱失に対する耐性の発展を減じた（下記の表を参照されたい）。ＳＯＤ擬似物は天然マウスにおいては抗有害刺激を誘起せず、これは、用いた用量においてそれらマウスがオピオイド様痛覚脱失のように行動しないことを示している。
Figure 2012097097
実施例１６
内毒素血症ラットにおける難治性低血圧症の治療における本発明のＳＯＤ擬似物の使用
Institutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインおよび実験動物健康に対するＮＩＨガイドラインに従って雄性スプラーグ-ドーリーラット（１７５-２００ｇ、Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN, USA）を飼育し、世話した。ラットをイナクチン（１００ｍｇ／ｋｇ腹膜内）で麻酔した。気管をカニューレ挿入して呼吸を促進し、実験（９時間）の全時間パッドを加熱することによって体温を３７℃に維持した。薬剤を投与するために、左大腿深静脈にカニューレを挿入した。３０分の安定期間の後に、イー・コリ（E.coli)からのリポ多糖（ＬＰＳ；４ｍｇ／ｋｇ、血清型０１１１：Ｂ４）を０.３ｍｌの体積でボーラス静脈内（ｉｖ）注射として投与し、平均動脈圧／心拍を９時間モニターした。対照動物には、同体積かつ同経路で等張塩類溶液を与えた。ＬＰＳ投与から１、３または５時間後に、ＳＯＤ擬似物またはビヒクル（２６ｍＭの重炭酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.３）を６時間の期間注入した。
ＬＰＳ（４ｍｇ／ｋｇ、血清型０１１１：Ｂ４）は高い死亡率（９時間において９９±５％死亡率、ｎ＝１０）に関連する血圧における大きな低下を誘導した。０.２５ｍｇ／ｋｇで化合物Ａを投与すると、低血圧症の進展が予防され（図１を参照されたい）、死亡率が大きく低下した（９時間において２０％死亡率、ｎ＝１０）。化合物２５（０.０７５ｍｇ／ｋｇ／ｈ）をＬＰＳ投与後３時間に実験プロトコールの時間ｉｖ注入として投与した。低血圧症のさらなる進展（図２を参照されたい）および死亡率は完全に予防された（９時間において０％死亡率、ｎ＝１０）。同様な結果は化合物３１で得られた（図３を参照されたし）。したがって、本発明の化合物を用いた場合には、より少ないＳＯＤ擬似物で改善された結果が得られた。
実施例１７
カラギーナン誘導胸膜炎モデルにおける抗炎症剤としての本発明のＳＯＤ擬似物の使用
雄性スプラーグ−ドーリーラット（300−350ｇ；Charles River；Milan；Italy）を制御された環境下で飼育し、標準的なげっ歯類の餌および水を与えた。動物の世話は、実験および他の科学目的用に用いる動物の保護に対するイタリア規則（Ｄ.Ｍ.116192）ならびにＥＥＣ規則（O. J of E.C. L 358/1 12/18/1986）に従った。ラットをイソフルランで麻酔し、左第６肋間空間のレベルで皮膚切除を行った。横たわる筋肉を切除し、塩類溶液（０．２ｍｌ）または１％のλ-カラギーナンを含有する塩類溶液（０.２ｍｌ）を胸膜腔に注射した。皮膚切除を縫合術で閉じ、動物を回復させた。化合物１６、化合物３１および化合物２５（示すごとく.５-２０ｍｇ／ｋｇ）または等体積（０.３ｍｌ）のビヒクル（２６ｍＭの重炭酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.１-８.３）をカラギーナンの１５分間に腹膜内投与（ｉ.ｐ.）注射した。カラギーナンを注射して４時間後に、ＣＯ２の吸入によって動物を殺した。胸を注意深く開き、胸膜腔をヘパリン（５Ｕ／ｍｌ）およびインドメタシン（１０μｇ／ｍｌ）を含有する２ｍｌの塩類溶液で濯いだ。滲出物および洗浄液を吸引によって除去し、合計体積を測定した。血液が混入したいずれの滲出物も破棄した。滲出物の量は、回収した合計体積から注射した体積（２ｍｌ）を差し引くことによって計算した。滲出物中の白血球をリン酸緩衝液セーライン（ＰＢＳ）中に懸濁し、生トリパンブルー染色後にBurkerのチャンバー中で光学顕微鏡でカウントした。肺組織ミエロペルオキシダーゼ活性およびマロンジアルデヒドを測定した。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性、好中球のアズロフィル顆粒中に位置するヘムタンパク質は、組織への好中球浸潤の生化学的マーカーとして用いられている（Bradleyら, 1982）。本実験においては、ＭＰＯを以前に記載されたものと同様な方法によって測光的に測定した（Laightら, 1994）。カラギーナンを胸膜内注射して４時間後に、肺組織を得て計量した。組織の各片を１０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液に溶解した０.５％の臭化ヘキサドデシル−トリメチルアンモニウム（ｐＨ７）中でホモジナイズし、４℃、２０,０００×ｇにて３０分間遠心した。ついで、上清のアリコットをテトラメチルベンジリジン（１.６ｍＭ）および０.１ｍＭのＨ２Ｏ２の溶液と反応させた。吸収における変化の比率を６５０ｎｍにて分光測定法で測定した。ＭＰＯ活性は３７℃にて１マイクロモルの過酸化物を分解する酵素の量として定義し、湿組織１００ｍｇ当りのミリユニットとして表した。肺組織中のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）レベルを、脂質過酸化のインジケーターとして決定した（Okhawaら, 1979）。特定の時間に収集した肺組織を１.１５％のＫＣｌ溶液中でホモジナイズした。ホモジネートのアリコット（１００μｌ）を、２００μｌの８.１％のＳＤＳ、１５００μｌの２０％の酢酸（ｐＨ３.５）、１５００μｌの０.８％のチオバルビツール酸および７００μｌの蒸留水を含有する反応混合物に添加した。ついで、試料を９５℃にて１時間煮沸し、３,０００×ｇにて１０分間遠心した。上清の吸光度を６５０ｎｍで分光測定法で測定した。
ラットの胸膜腔におけるカラギーナンの注射は：多数の好中球（ＰＭＮ）を含む胸膜腔における流体の蓄積、（肺組織におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を測定する）肺組織におけるＰＭＮの浸潤および（肺組織におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のレベルを測定する）肺組織における膜の脂質過酸化、ならびに誘導形の一酸化窒素合成酵素の誘導、によって特徴付けられる急性炎症応答を誘起した。ラットを化合物１６、化合物３１および化合物２５で処理すると（示したごとく、カラギーナンの１５分前、腹膜内注射、ｉ.ｐ.によって投与する.５−２０ｍｇ／ｋｇ）、炎症のすべてのパラメータを緩和した。その結果を下記の表に掲載する。
Figure 2012097097
Figure 2012097097
さらに、化合物Ａを示す投与量で投与した場合に下記の表に掲載する結果が得られた。前記に掲載した化合物Ａは、この胸膜炎モデルで試験したＳＯＤ擬似物の親非置換型化合物である。このデータは、本発明の３のＳＯＤ擬似物がすべて、親非置換型化合物Ａよりも良好な抗炎症作用を示すことを実証している。
Figure 2012097097
実施例１８
生イー・コリ（E.coli)誘導ショックのラットモデルにおける腐敗性ショックに関連する低血圧症の予防における本発明のＳＤＳ擬似物の使用
腐敗性ショックは、長期にわたり機器を備え付けたラットに生イー・コリ（E.coli)細菌（１０１０）を注射することによって誘導した。これは、２４時間以内に動物の＞９０％の死亡率に通じる平均動脈圧（ＭＡＰ）における進行性で時間依存性の低下を引き起こす（ＭＡＰは、細菌前の基底１２５ｍｍＨｇから６時間までに７５ｍｍＨｇまで、２４時間までに２５ｍｍＨｇまで低下する）。化合物２５、化合物３および化合物２８を０.２５ｍｇ／ｋｇ（合計用量＝１.５ｍｇ／ｋｇ）で６時間注入した：注入は生イー・コリ注射から３時間後に開始し、全ラットがショックの徴候を示した時点である。さらに、化合物Ａを生イー・コリ注射から３時間後に０.０７５または０.２５ｍｇ／ｋｇ／ｈのいずれかで合計６時間注入した。対照として、生イー・コリ注射から３時間後に塩類溶液をラットに合計６時間投与した。ラットは、その時間の間にＭＡＰを測定する２４時間モニターした。さらに、心拍も化合物Ａで治療したラットにおいてモニターした。全ての動物に、生イー・コリを投与してから３０分後および９時間後に抗生物質を与えた。
化合物２５、化合物３および化合物２８は、実験の過程全体を通してＭＡＰにおける低下を完全に予防した（２４時間におけるＭＡＰは約１２５ｍｍＨｇであり、これは基底値と同様である）。さらに、図９ａおよび９ｂは塩類溶液注入の流体回復が、実験の最初の９時間にわたる対照ラットのＭＡＰにおける低下を予防するのに十分であったことを示している。しかしながら、この注入を停止した直後にこれらのラットのＭＡＰは鋭利に低下し、２４時間までに７７％の死亡率が生じた。逆に、２５ｍｇ／Ｋｇ／ｈで化合物Ａで処理したラット（図９ａ）はＭＡＰにおけるこれらの低下に対して保護され、２４時間までに顕著に低い死亡率を有していた。したがって、本発明のＳＯＤ擬似物でのラットの処理は、敗血性ショックと関連する低血圧を完全に予防した。
本発明の好ましい具体例の前記の記載は、例示および説明の目的で示されている。それらは本発明を開示した正確な形態を消耗することを意図するものではなく、前記教示の見地から多くの改良および変形が可能である。当業者に明らかとなり得るかかる修飾および変形は、本発明の範囲内に存在することが意図される。また、本発明のＳＯＤ擬似物といずれかの痛覚脱失剤または抗炎症剤の組合せが望ましく、相乗効果を示しそうなことも当業者に明らかである。
前記の観点から、本発明の幾つかの目的が達成され、他の有利な結果が獲得されることが示されるであろう。

Claims (34)

  1. 以下の式：
    Figure 2012097097
     ｛式中、大環の窒素およびそれが結合する２の隣接する炭素原子は、独立して、２ないし２０の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Ｗを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；
    所望により、Ｒ２もしくはＲ'２とＲ３もしくはＲ'３、Ｒ４もしくはＲ'４とＲ５もしくはＲ'５、Ｒ６もしくはＲ'６とＲ７もしくはＲ'７、またはＲ８もしくはＲ'８とＲ９もしくはＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、２ないし２０の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
    所望により、Ｒ２およびＲ'２、Ｒ３およびＲ'３、Ｒ４およびＲ'４、Ｒ５およびＲ'５、Ｒ６およびＲ'６、Ｒ７およびＲ'７、Ｒ８およびＲ'８、ならびにＲ９およびＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、３ないし２０の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し得；
    所望により、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の１は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の異なる１と一緒になって結合して、式：
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｊ−（ＣＨ２）ｙ−
    [ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択される]
    によって表されるストラップを形成し得；
    ならびに前記いずれかの組合せであり；
    Ｍはマンガンおよび鉄よりなる群から選択される遷移金属のカチオンであり；ならびに
    Ｘ、ＹおよびＺは、いずれかの単座または多座配位子または配位子系由来の好適な配位子または荷電中和アニオンあるいはそれらの対応するアニオンを表す｝
    を有するスーパーオキシドを不均化する触媒。
  2. さらに、式：
    Figure 2012097097
     [式中、ＵおよびＶは３ないし２０の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する]
    によって記載される請求項１記載の触媒。
  3. ＵおよびＶが４ないし１０の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する請求項２記載の触媒。
  4. ＵおよびＶがｔｒａｎｓ−シクロヘキサニル縮合環である請求項２記載の触媒。
  5. Ｗが置換型ピリジノ基である請求項２記載の触媒。
  6. ＵおよびＶがｔｒａｎｓ−シクロヘキサニル縮合環であって、Ｗが置換型ピリジノ基である請求項２記載の触媒。
  7. Ｗがシクロヘキシルおよびベンジルオキシよりなる群から選択される１ないし３の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項２記載の触媒。
  8. Ｗがアルキル（２−チオ酢酸）エステルおよびアリール（２−チオ酢酸）エステルよりなる群から選択される１ないし３の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項２記載の触媒。
  9. Ｗがヒドロキシルアルキルチオ、メトキシアリールチオ、およびアルコキシカルボニルアリールチオよりなる群から選択される１ないし３の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項２記載の触媒。
  10. 化合物１、３、４、７、１０、１３、１４、１５、１６、２５、２８、３１および４２よりなる群から選択される請求項１記載の触媒。
  11. 以下の式：
    Figure 2012097097
     [式中、大環の窒素およびそれが結合する２の隣接する炭素原子は、独立して、２ないし２０の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Ｗを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合する水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合するＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し；
    所望により、Ｒ２もしくはＲ'２とＲ３もしくはＲ'３、Ｒ４もしくはＲ'４とＲ５もしくはＲ'５、Ｒ６もしくはＲ'６とＲ７もしくはＲ'７、またはＲ８もしくはＲ'８とＲ９もしくはＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、２ないし２０の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したＲ基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得；
    所望により、Ｒ２およびＲ'２、Ｒ３およびＲ'３、Ｒ４およびＲ'４、Ｒ５およびＲ'５、Ｒ６およびＲ'６、Ｒ７およびＲ'７、Ｒ８およびＲ'８、ならびにＲ９およびＲ'９の１またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、３ないし２０の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し；
    所望により、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の１は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９の異なる１と一緒になって結合して、式：
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｗ−Ｌ−（ＣＨ２）ｚ−Ｊ−（ＣＨ２）ｙ−
    [ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の整数であって、Ｍ、ＬおよびＪは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択される]
    によって表されるストラップを形成し得；
    ならびに前記いずれかの組合せである]
    を有する大環有機配位子。
  12. さらに、式：
    Figure 2012097097
     [式中、ＵおよびＶは３ないし２０の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する]
    によって記載される請求項１１記載の配位子。
  13. ＵおよびＶが４ないし１０の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する請求項１２記載の配位子。
  14. ＵおよびＶがｔｒａｎｓ−シクロヘキサニル縮合環である請求項１２記載の配位子。
  15. Ｗが置換型ピリジノ基である請求項１２記載の配位子。
  16. ＵおよびＶがｔｒａｎｓ−シクロヘキサニル縮合環であって、Ｗが置換型ピリジノ基である請求項１２記載の配位子。
  17. Ｗがシクロヘキシルおよびベンジルオキシよりなる群から選択される少なくとも１の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項１２記載の配位子。
  18. Ｗがアルキル（２−チオ酢酸）エステルおよびアリール（２−チオ酢酸）エステルよりなる群から選択される少なくとも１の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項１２記載の配位子。
  19. Ｗがヒドロキシルアルキルチオ、メトキシアリールチオ、およびアルコキシカルボニルアリールチオよりなる群から選択される少なくとも１の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項１２記載の配位子。
  20. 化合物１、３、４、７、１０、１３、１４、１５、１６、２５、２８、３１および４２の前駆体配位子よりなる群から選択される請求項１１記載の配位子。
  21. 請求項１記載の触媒および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
  22. 局所適用用に処方化された請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 非経口投与用に処方化された請求項２１記載の医薬組成物。
  24. 請求項２記載の触媒および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
  25. 局所適用用に処方化された請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 非経口用に処方化された請求項２４記載の医薬組成物。
  27. 請求項１記載の化合物をスーパーオキシドアニオンを含む水性環境に添加することを含むスーパーオキシドアニオンを不均化する方法。
  28. スーパーオキシド濃度が該水性環境内で低下する請求項２７記載の方法。
  29. 当該予防または治療を必要とする対象に治療、予防、病理または回復有効量の請求項１記載の少なくとも１の化合物を投与することを含む、スーパーオキシドアニオンが関り合う疾患または障害を予防または治療する方法。
  30. 該疾患または障害が、虚血心筋に対する再灌流傷害、一般的炎症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リューマチ、骨関節症、高血圧症、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、放射性誘導傷害、血小板凝集、卒中、自己免疫疾患、難治性低血圧症、成人呼吸窮迫症候群、発癌、抗−腫瘍、抗−転移、ブドウ膜炎、重篤な慢性疼痛、オピオイド耐性の反転、痛覚過敏症および腐敗症よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
  31. 当該予防または治療を必要とする対象に、治療、予防、病理または回復有効量の少なくとも１の請求項１記載の化合物を投与することを含む、スーパーオキシドアニオンが関り合う放射性または化学的傷害を予防または治療する方法。
  32. 該傷害がＵＶ光、アルファ粒子、ガンマ線、陽子放射および化学剤よりなる因子の群に対する曝露によって引き起こされる請求項３１記載の方法。
  33. 該疾患または障害が、虚血再灌流傷害、炎症、痛覚過敏症、腐敗症、難治性低血圧症、卒中、オピオイド耐性の反転、および高血圧症よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
  34. ａ）式：
    Figure 2012097097
     [式中、Ｗは複素環中の６の原子および大環の一員である置換型の反対側の窒素よりなる芳香族含窒複素環である]
    で示される化合物とハロゲン化物を準備し；
    ｂ）求核試薬をａ）における化合物に添加し；ついで
    ｃ）反応が完了するまで反応混合物を攪拌することを含む、遷移金属イオンと配位子とのキレート化錯体を維持しつつ、式：
    Figure 2012097097
     [式中、Ｗは複素環中の６の原子および求核原子を有する大環の一員である置換型の反対側の窒素よりなる芳香族含窒複素環であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５、Ｒ６、Ｒ'６、Ｒ７、Ｒ'７、Ｒ８、Ｒ'８、Ｒ９およびＲ'９は請求項１の定義に同じである]
    を有する請求項１記載の化合物を合成する方法。
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