KR19990037647A - 망간 착체의 바이오콘쥬게이트 및 촉매로서의 그 사용 - Google Patents
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Abstract
허혈성/재관류 손상, 발작, 아테롬성 동맥경화증 및 산화체 유발된 조직 상해 또는 손상과 같은 염증성 질병 상태 및 장해에 대한 치료제로서 유용한, 다음 식으로 나타낸 초산화물 디스뮤타제(SOD)의 저분자량 의사체의 바이오콘쥬게이트:
상기식에서, R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9및 R9', X, Y, Z 및 n은 본문에서 정의된 바와 같다.
Description
효소 초산화물 디스뮤타제는 식(1)에 따라 초산화물의 산소 및 과산화수소로의 전환을 촉매한다(이하 디스뮤테이션으로 언급함).
초산화물로부터 유도된 반응성 산소 대사산물은 허혈성 심근층에 대한 재관류 손상, 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 전이, 건선, 기관 이식 거부, 방사선 유발 손상, 천식, 인플루엔자, 발작, 화상 및 외상과 같은 많은 염증성 질병 및 장해에서의 조직 병리학에 기여하도록 요구된다. 예를들면, Bulkley, G. B., Reactive oxygen metabolites and reperfusion injury: aberrant triggering of reticuloendothelial function,The Lancet, Vol. 344, pp. 934-36, October 1, 1994; Grisham, M. B., Oxidants and free radicals in inflammatory bowel disease,The Lancet, Vol. 344, pp. 859-861, September 24, 1994; Cross, C. E. et al., Reactive oxygen species and the lung,The Lancet, Vol. 344, pp. 930-33, October 1, 1994; Jenner, P., Oxidative damage in neurodegenerative disease,The Lancet, Vol. 344, pp. 796-798, September 17, 1994; Cerutti, P. A., Oxy-radicals and cancer,The Lancet, Vol. 344, pp. 862-863, September 24, 1994 Simic, M. G., et al, Oxygen Radicals in Biology and Medicine, Basic Life Sciences, Vol. 49, Plenum Press, New York and London, 1988;WeissJ. Cell. Biochem., 1991 Suppl. 15C, 216 Abstract C110 (1991); Petkau, A., Cancer Treat. Rev.13, 17 (1986); McCord, J. Free Radicals Biol. Med.,2, 307 (1986); and Bannister, J. V. et al, Crit. Rev. Biochem.,22, 111 (1987) 참조. The Lancet로부터의 상기한 참고문헌은 초산화물에서 유도된 자유 라디칼과 다양한 질병 사이의 관계를 교시한다. 특히 Bulkley 및 Grisham 참고문헌은 구체적으로 초산화물의 디스뮤테이션과 최종 질병 치료 사이의 관계를 교시한다.
초산화물이 내피 유도된 혈관 이완 인자(EDRF)의 파괴에 관련되고 이것은 산화질소(NO)로서 확인되고 EDRF는 초산화물 디스뮤타제에 의한 파괴로부터 보호된다는 것이 공지되어 있다. 이것은 혈관경련, 혈전증 및 아테롬성 동맥경화증의 발병학에서의 초산화물로부터 유도된 활성화된 산소 종에 대한 중심 역할을 제안한다. 예를들면, Gryglewski, R. J. et al., "Superoxide Anion is Involved in the Breakdown of Endothelium-derived Vascular Relaxing Factor",Nature, Vol. 320, pp. 454-56 (1986) and Palmer, R. M. J. et al., "Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium Derived Relaxing Factor",Nature, Vol. 327, pp. 523-26 (1987) 참조.
자연적, 재조합 및 변형된 초산화물 디스뮤타제 효소에 의한 임상 시험 및 동물 연구는 완결되거나 또는 상기한 질병 상태에서 초산화물 레벨이 감소되는 치료적 효능을 입증하기 위해 진행되고 있다. 그러나, 부족한 경구 활성, 생체내에서의 짧은 반 수명, 비사람 유도된 효소에 의한 면역유전 및 불량한 조직 분포를 포함하는 잠재적인 치료제로서의 효소의 사용으로 많은 문제가 생겼다.
초산화물 디스뮤타제(SOD)의 저분자량 의사체인 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간 착체는 치료제로서 유용하고 SOD 효소와 관련된 많은 문제를 피하게 한다. 그러나, 화합물이 최적의 효과를 위해 농축될 수 있는 신체내의 원하는 표적으로 SOD 의사체를 지향할 수 있는 것이 바람직하였다. 화합물을 "표적화"하는 어떤 방법이 없어도 증가된 투여량이 관심있는 부위에서 유효한 농도를 얻기 위해 때때로 필요하다. 그러한 증가된 투여량은 환자에서 때로 원하지 않는 부작용을 일으킬수 있다.
이제 본 발명의 거대고리 또는 망간 착체는 표적화 생체분자-거대고리 또는 표적화 생체분자-망간 착체 콘쥬게이트를 형성하기 위해 링커기를 통해 하나이상의 표적화 생체분자(들)에 결합, 즉 콘쥬게이션될수 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 초산화물 디스뮤타제(SOD)의 저분자량 의사체인 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간(II) 또는 망간(III) 착체의 바이오콘쥬게이트를 제공하는 것이고 이것은 초산화물에 의해 적어도 부분으로 매개되는 염증성 질병 상태 또는 장해를 위한 치료제로서 유용하다. 본 발명의 다른 목적은 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간(II) 착체의 바이오콘쥬게이트를 제공하는 것이고 이것은 개선된 속도론적 안정성, 개선된 산화 안정성 및 개선된 수소결합을 갖는 자기 공명 영상화(MRI) 콘트라스트제로서 유용하다. 본 발명의 또 다른 목적은 신체내의 특정 부위에 표적화할수 있는 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간 착체의 바이오콘쥬게이트를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서, 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간(II) 또는 망간(III) 착체의 바이오콘쥬게이트가 제공되는데, 여기서 (1) 1 내지 5개의 "R"기가 링커기에 의해 생체분자에 결합되고, (2) 1개의 X, Y 및 Z가 링커기에 의해 생체분자에 결합되고 또는 (3) 1 내지 5개의 "R"기 및 1개의 X, Y 및 Z가 링커기에 의해 생체분자에 결합되고; 생체분자는 스테로이드, 탄수화물, 지방산, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항체, 비타민, 지질, 인지질, 인산염, 포스포네이트, 핵산, 효소 기질, 효소 저해제 및 효소 리셉터 기질로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고 링커기는, 생체분자와 반응성이 있고 -NH2, -NHR10, -SH, -OH, -COOH, -COOR10, -CONH2, -NCO, -NCS, -COOX", 알켄일, 알킨일, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 페놀(R10은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고 X"는 할라이드이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합된 치환기에서 유도된다.
본 발명은 초산화물(superoxide)을 디스뮤테이션(dismutation)하기 위한 촉매로서 유효한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 초산화물을 촉매적으로 디스뮤테이션하는 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간(II) 또는 망간(III) 착체에 관한 것이다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 표적화 생체분자에 콘쥬게이션되는 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간 착체에 관한 것이다.
본 발명은 초산화물의 산소 및 과산화수소로의 전환을 촉매하는 질소 함유 15원 거대고리 리간드의 망간(II) 또는 망간(III) 착체의 바이오콘쥬게이트를 지향하고 있다. 이들 착체 및 그 조합물은 다음 식으로 나타낸다:
상기식에서, R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9및 R9'는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알켄일알킬, 알킬시클로알킬, 알켄일시클로알킬, 알킬시클로알켄일, 알켄일시클로알켄일, 헤테로고리, 아릴 및 아랄킬 라디칼 및 α-아미노산의 α-탄소에 결합된 라디칼을 나타내고; 또는 결합되는 탄소원자와 함께 R1또는R1' 및 R2또는R2', R3또는R3' 및 R4또는R4', R5또는 R5' 및 R6또는R6', R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9' 및 R 또는 R'는 독립적으로 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 또는 결합되는 탄소원자와 함께 R 또는 R' 및 R1또는R1', R2또는R2' 및 R3또는R3', R4또는 R4' 및 R5또는 R5', R6또는R6' 및 R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9'는 독립적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖는 질소 함유 헤테로고리를 형성하는데, 단 질소 함유 헤테로고리가 질소에 결합된 수소, 즉 상기식중의 질소에 결합된 수소를 함유하지 않는 방향족 헤테로고리일때, 질소는 거대고리내에 있고 거대고리의 동일한 탄소원자에 결합된 R기는 없고; (1) 1 내지 5개의 "R"기는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고, (2) 1개의 X, Y 및 Z는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고, 또는 (3) 1 내지 5개의 "R"기 및 1개의 X, Y 및 Z는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고; 생체분자는 스테로이드, 탄수화물, 지방산, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항체, 비타민, 지질, 인지질, 인산염, 포스포네이트, 핵산, 효소기질, 효소 저해제 및 효소 리셉터 기질로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고 링커기는, 생체분자와 반응성이 있고 -NH2, NHR10, -SH, -OH, -COOH, -COOR10, -CONH2, -NCO, -NCS, -COOX", 알켄일, 알킨일, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 페놀(R10은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고 X"는 할라이드이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합된 치환기에서 유도된다.
X, Y 및 Z는 어떤 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그 대응하는 음이온에서 유도되는 적당한 리간드 또는 전하-중성 음이온을 나타낸다(예를들면, 벤조산 또는 벤조에이트 음이온, 페놀 또는 페녹시드 음이온, 알코올 또는 알콕시드 음이온). X, Y 및 Z는 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알코올, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬히드라진, 아릴히드라진, 산화질소, 시안화물, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬니트릴, 아릴니트릴, 알킬이소니트릴, 아릴이소니트릴, 질산염, 아질산염, 아지도, 알킬술폰산, 아릴술폰산, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬아릴술폭시드, 알킬술펜산, 아릴술펜산, 알킬술핀산, 아릴술핀산, 알킬티올카르복실산, 아릴티올카르복실산, 알킬티올티오카르복실산, 아릴티올티오카르복실산, 알킬카르복실산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산등), 아릴카르복실산(벤조산, 프탈산등), 우레아, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬아릴우레아, 티오우레아, 알킬티오우레아, 아릴티오우레아, 알킬아릴티오우레아, 황산염, 아황산염, 중황산염, 중아황산염, 티오황산염, 티오아황산염, 히드로아황산염, 알킬포스핀, 아릴포스핀, 알킬포스핀옥시드, 아릴포스핀옥시드, 알킬아릴포스핀옥시드, 알킬포스핀술피드, 아릴포스핀술피드, 알킬아릴포스핀술피드, 알킬포스폰산, 아릴포스폰산, 알킬포스핀산, 아릴포스핀산, 알킬포스피너스산, 아릴포스피너스산, 인산염, 티오인산염, 아인산염, 피로아인산염, 3인산염, 수소인산염, 이수소인산염, 알킬구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬아릴구아니디노, 알킬카르바메이트, 아릴카르바메이트, 알킬아릴카르바메이트, 알킬티오카르바메이트, 아릴티오카르바메이트, 알킬아릴티오카르바메이트, 알킬디티오카르바메이트, 아릴디티오카르바메이트, 알킬아릴디티오카르바메이트, 중탄산염, 탄산염, 과염소산염, 염소산염, 아염소산염, 차아염소산염, 과브롬산염, 브롬산염, 아브롬산염, 차아브롬산염, 테트라할로망간산염, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로인산염, 헥사플루오로안티몬산염, 차아인산염, 요오데이트, 퍼요오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴보레이트, 테트라알킬보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카린에이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트 및 이온교환수지의 음이온으로 이루어지는 군, 또는 하나 이상의 X, Y 및 Z가 독립적으로 하나이상의 "R"기에 결합되고 n은 0 또는 1인 시스템에서 독립적으로 선택된다. 선택되는 X, Y 및 Z로부터 바람직한 리간드는 할라이드, 유기산, 질산염 및 중탄산염 음이온을 포함한다.
또한 본문에서 "링커"로 언급된 링커기는 "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합된 특정화된 관능기로부터 유도되고 생체분자를 "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합시키는 작용을 한다. 관능기는 -NH2, -NHR10, -SH, -OH, -COOH, -COOR10, -CONH2, -NCO, -NCS, -COOX", 알켄일, 알킨일, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 페놀(R10은 알킬, 아릴 또는 알카릴이고 X"는 할라이드이다)로 이루어지는 군에서 선택된다. 통상, 바람직한 알켄일기는 에텐일이고 바람직한 알킨일기는 에틴일이다. "R"기 또는 X, Y 및 Z상에서의 관능기는 생체분자, 즉 스테로이드, 탄수화물, 지방산, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항체, 비타민, 지질, 인지질, 인산염, 포스포네이트, 핵산, 효소 기질, 효소 저해제, 효소 리셉터 기질 및 관심있는 다른 표적화 생체분자와 반응성이 있다. "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합된 관능기가 생체분자와 반응성이 있을때, 관능기는 변형되고 이 유도된 관능기가 링커이다. 예를들면, "R"기에 결합된 -NH2관능기가 실시예 1에서와 같은 스테로이드와 반응할 때, 링커는 -NH-이다. 특정 링커기의 정확한 구조는 본 기술분야의 숙련자들에게 쉽게 명백해질 것이고 특정 관능기와 선택된 생체분자에 의존할 것이다. "R"기 또는 X, Y 및 Z에 결합된 관능기와 생체분자를 반응시키기 위한 특정 반응 조건은 본 기술분야의 숙련자들에게 쉽게 명백해질 것이다.
본문에서 "링커 전구체"로 정의된, 링커를 형성하는데 유용한 관능기는 거대고리가 제조됨과 동시에 "R"기 상에 존재할수 있고 또는 거대고리 또는 그 망간 착체의 제조 후에 첨가 또는 변형될수도 있다. 유사하게, 망간 착체가 제조되고 또는 축 리간드의 교환반응이 시행되어 망간 착체내에 존재하는 축 리간드를 교환할 때 링커 전구체는 축 리간드, 즉 X, Y 또는 Z상에 존재할수 있다.
본 발명의 거대고리는 사용되는 특정 생체분자에 의존하는 표적화 생체분자와 콘쥬게이션 전 또는 후중의 어느 하나에서 망간과 착체를 이룰수 있다. 거대고리 착체 및 표적화 생체분자의 콘쥬게이트를 본문에서 "바이오콘쥬게이트"라고 정의한다.
약제의 표적화는 본 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 예를들면, J. A. Katzenellenbogen et al,Journal of Nuclear Medicine,Vol. 33, No. 4, 1992, 558 and J. A. Katzenellenbogen et al,Bioconjugate Chemistry,1991,2, 353 참조. 표적화제는 전형적으로 생체분자이다. 본 발명의 생체분자는 특이적 부위인 생물학적으로 활성인 분자, 즉 관심있는 특정 기관 또는 조직내에 농축물로 공지되어 있다. 생체분자는 리셉터 결합, 멤브레인 연합, 멤브레인 용해성등에 의해 바이오콘쥬게이트의 조직 분포를 지향하도록 선택된다. 이들 생체분자는, 예를들면 스테로이드, 탄수화물(단당류, 이당류 및 다당류 포함), 지방산, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항체(다클론성 및 단클론성 및 그 단편 포함), 비타민, 지질, 인지질, 인산염, 포스포네이트, 핵산, 효소 기질, 효소 저해제 및 효소 리셉터 기질을 포함한다. 또한 생체분자는 탄수화물과 스테로이드의 조합과 같은 상기 생체분자의 조합인 그러한 생체분자, 예를들면 디지토닌을 포함한다.
원하는 기관 또는 조직을 표적화하는데 사용할수 있는 특정 생체분자는 본 기술분야에서 공지되어 있고 또는 본 기술분야의 숙련자들에게 쉽게 명백해질 것이다. 본 발명의 생체분자는 시중 구입가능하고 또는 종래의 방법을 사용하는 본 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될수 있다.
거대고리에서의 질소원자들 사이에 위치된 탄소원자에 결합된 최대의 한 "R"기는 링커에 의해 결합된 생체분자를 갖는 것이 통상 바람직하다. 게다가, 바람직한 화합물은 생체분자에 결합된 1 내지 5개, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 "R"기를 갖고 생체분자에 결합된 X, Y 및 Z는 없는 것 또는 생체분자에 결합된 1개의 X, Y 및 Z를 갖고 생체분자에 결합된 "R"기는 없는 것이다.
통상, 바람직한 화합물은, 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 적어도 1개, 보다 바람직하게는 적어도 2개의 "R"기가 알킬, 시클로알킬 알킬 및 아랄킬 라디칼을 나타내고 생체분자에 결합되지 않은 잔존 "R"기가 수소, 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리 또는 질소 함유 헤테로고리를 나타내는 것이다. 화합물의 다른 바람직한 기는 결합되는 탄소원자와 함께 R1또는R1' 및 R2또는R2', R3또는R3' 및 R4또는R4', R5또는 R5' 및 R6또는R6', R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9' 및 R 또는 R'의 적어도 1개, 바람직하게는 2개가 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 나타내고 링커에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 잔존 "R"기는 수소, 질소 함유 헤테로고리 또는 알킬기이고, 결합되는 탄소원자와 함께 R 또는 R' 및 R1또는R1', R2또는R2' 및 R3또는R3', R4또는R4' 및 R5또는 R5', R6또는R6' 및 R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9'의 적어도 1개, 바람직하게는 2개가 결합되어 2 내지 20 탄소원자를 갖는 질소 함유 헤테로고리를 형성하고 링커에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 잔존 "R"기는 수소, 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리 또는 알킬기에서 독립적으로 선택되는 것이다.
본문에서 사용된 바와 같이, "R"기는 거대고리의 탄소원자에 결합된 모든 R기, 즉 R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9및 R9'를 의미한다.
본 발명의 다른 구체예는 (a) 치료적 또는 예방적 유효량의 상기한 착체 및 (b) 무독성, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제로 이루어지는 초산화물을 디스뮤테이션하는데 유용한 단위 투여 형태로의 약학적 조성물이다.
망간 기제 SOD 효소 작용의 통상 허용되는 메카니즘은 두 산화상태(II, III) 사이의 망간 중심의 고리화를 포함한다. J. V. Bannister, W. H. Bannister, and G. Rotilio, Crit. Rev. Biochem.,22, 111-180(1987) 참조.
pH = 7에서 O2/O2 .- 및 HO2/H2O2커플에 대한 형식 산화환원 전위는 각각 -0.33v 및 0.87v이다. A. E. G. Cass, in Metalloproteins : Part 1, Metal Proteins with Redox Roles, ed. P. Harrison, P. 121. Verlag Chemie (Weinheim, GDR) (1985) 참조. 상기한 메카니즘에 대해서, 이들 전위는 임의의 SOD 촉매가 -0.33v 내지 0.87v의 범위에서 신속하게 산화 상태를 변화시킬수 있는 것을 요구한다.
Mn(II)로부터 유도된 착체 및 본문에 기술된 일반 종류의 C-치환된 [15]aneN5리간드는 그 산화환원 전위를 측정하기 위해 고리형 볼타메트리를 사용하는 전부를 특징으로 하였다. 본문에 기술된 C-치환된 착체는 약 +0.7v(SHE)의 가역성 산화를 갖는다. 전기량법은 이 산화가 한 전자 프로세스인 것을 나타낸다; 즉 Mn(II) 착체의 Mn(III) 착체로의 산화이다. 따라서 SOD촉매로서 작용하기 위한 이들 착체에 대해서, Mn(III) 산화 상태는 촉매 사이클에 포함된다. 이것은, 초산화물이 간단히 Mn(III)을 Mn(II) 유리 산소로 환원시키기 때문에 초산화물이 존재할 때 존재하는 형태(Mn(II) 또는 Mn(III))는 문제되지 않으므로, 모든 이들 리간드의 Mn(III) 착체가 SOD 촉매로서 동등하게 적당함을 의미한다.
본문에서 사용된 바와같이, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 약 22개의 탄소원자, 바람직하게는 약 1 내지 약 18개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하고 이것은 다음에서 선택된 하나이상의 치환기를 임의로 운반한다 (1) -NR30R31, 여기서 R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 또는 R30은 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 R31은 -NR32R33, -OH, OR34,
로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 R32및 R33은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아실이고 R34는 알킬, 아릴 또는 알카릴이고 Z'는 수소, 알킬, 아릴, 알카릴, -OR34, -SR34또는 -NR40R41이고 여기서 R40및 R41은 수소, 알킬, 아릴 또는 알카릴에서 선택되고 Z"는 알킬, 아릴, 알카릴, -OR34, -SR34또는 -NR40R41이고 R35는 알킬, 아릴, -OR34또는 -NR40R41이고, R36은 알킬, 아릴 또는 -NR40R41이고, R37은 알킬, 아릴 또는 알카릴이고 X'는 산소 또는 황이고 R38및 R39는 수소, 알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되고;
(2) -SR42, 여기서 R42는 수소, 알킬, 아릴, 알카릴, -SR34또는 -NR32R33,
이고, 여기서 R43은 -OH, -OR34또는 -NR32R33이고 A 및 B는 독립적으로 -OR34, -SR34또는 -NR32R33이고;
(3)
x는 1 또는 2이고 R44는 할라이드, 알킬, 아릴, 알카릴, -OH, -OR34, -SR34또는 -NR32R33이고;
(4) -OR45, 여기서 R45는 수소, 알킬, 아릴, 알카릴, -NR32R33,
이고, 여기서 D 및 E는 독립적으로 -OR34또는 -NR32R33이고;
(5)
R46은 할라이드, -OH, -SH, -OR34, -SR34또는 -NR32R33이고; 또는
(6) 다음식의 아민 옥시드
단, R30및 R31은 수소가 아니고; 또는
(7)
F 및 G는 독립적으로 -OH, -SH, -OR34, -SR34또는 -NR32R33이고; 또는
(8) -O-(-(CH2)a-O)b-R10, 여기서 R10은 수소 또는 알킬이고 a 및 b는 1 + 6에서 독립적으로 선택되는 정수이고; 또는
(9) 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 아지도. 상기한 알킬기의 치환기상의 알킬, 아릴 및 알카릴기는 한 추가의 치환기를 함유할수 있지만 바람직하게는 치환되지 않는다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "알켄일"은 단독으로 또는 조합하여 하나이상의 이중결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 1-부텐일, 시스-2-부텐일, 트랜스-2-부텐일, 이소-부틸렌일, 시스-2-펜텐일, 트랜스-2-펜텐일, 3-메틸-1-부텐일, 2,3-디메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1-옥텐일, 데센일, 도데센일, 테트라데센일, 헥사데센일, 시스- 및 트랜스-9-옥타데센일, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 2,3-펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 및 9,12,15-옥타데카트리에닐을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "알킨일"은 단독으로 또는 조합하여 하나이상의 삼중결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 알킨일기의 예는 에틴일, 프로핀일 (프로파르길), 1-부틴일, 1-옥틴일, 9-옥타데신일, 1,3-펜타딘일, 2,4-펜타딘일, 1,3-헥사딘일 및 2,4-헥사딘일을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 3 내지 약 10, 바람직하게는 3 내지 약 8, 가장 바람직하게는 3 내지 약 6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 퍼히드로나프틸을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬알킬"은 상기한 시클로알킬 라디칼에 의해 치환되는 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, (4-이소프로필시클로헥실)메틸, (4-t-부틸-시클로헥실)메틸, 3-시클로헥실프로필, 2-시클로-헥실메틸펜틸, 3-시클로펜틸메틸헥실, 1-(4-네오펜틸시클로헥실)메틸헥실 및 1-(4-이소프로필시클로헥실)메틸헵틸을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬시클로알킬"은 상기한 다른 시클로알킬 라디칼에 의해 치환되는 상기한 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬시클로알킬 라디칼의 예는 시클로헥실시클로펜틸 및 시클로헥실시클로헥실을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알켄일"은 단독으로 또는 조합하여 하나이상의 이중결합을 갖는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알켄일 라디칼의 예는 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로옥텐일, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐 및 시클로옥타디에닐을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알켄일알킬"은 상기한 시클로알켄일 라디칼에 의해 치환되는 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알켄일알킬 라디칼의 예는 2-시클로헥센-1-일메틸, 1-시클로펜텐-1-일메틸, 2-(1-시클로헥센-1-일)에틸, 3-(1-시클로펜텐-1-일)프로필, 1-(1-시클로헥센-1-일메틸)펜틸, 1-(1-시클로펜텐-1-일)헥실, 6-(1-시클로헥센-1-일)헥실, 1-(1-시클로펜텐-1-일)노닐 및 1-(1-시클로헥센-1-일)노닐을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "알킬시클로알킬" 및 "알켄일시클로알킬"은 상기한 알킬 또는 알켄일 라디칼에 의해 치환되는 상기한 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 알킬시클로알킬 및 알켄일시클로알킬 라디칼의 예는 2-에틸시클로부틸, 1-메틸시클로펜틸, 1-헥실시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실, 1-(9-옥타데센일)시클로펜틸 및 1-(9-옥타데센일)시클로헥실을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "알킬시클로알켄일" 및 "알켄일시클로알켄일"은 상기한 알킬 또는 알켄일 라디칼에 의해 치환되는 상기한 시클로알켄일 라디칼을 의미한다. 알킬시클로알켄일 및 알켄일시클로알켄일 라디칼의 예는 1-메틸-2-시클로펜텐일, 1-헥실-2-시클로펜텐일, 1-에틸-2-시클로헥센일, 1-부틸-2-시클로헥센일, 1-(9-옥타데센일)-2-시클로헥센일 및 1-(2-펜텐일)-2-시클로헥센일을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸등과 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로알켄일, 아릴, 헤테로고리, 알콕시아릴, 알카릴, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아민, 시아노, 니트로, 알킬티오, 페녹시, 에테르, 트리플루오로메틸등에서 선택된 하나이상의 치환기를 임의로 운반하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 용어 "아랄킬"은 단독으로 또는 조합하여 벤질, 2-페닐에틸등과 같은, 한 수소원자가 상기한 아릴 라디칼에 의해 치환되는 상기한 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로고리"는 고리내에 탄소이외의 적어도 한 다른 종류의 원자를 함유하는 고리 구조물을 의미한다. 가장 흔한 다른 종류의 원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로고리의 예는 피롤리딘일, 피페리딜, 이미다졸리딘일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다진일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 벤조옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 트리아졸일 및 테트라졸일기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용어 "포화, 부분 포화 또는 불포화 고리"는 고리의 2개의 탄소가 15원 거대고리 리간드의 부분이 되는 축합고리 구조물을 의미한다. 고리 구조물은 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소원자를 함유할수 있고 또한 탄소이외에 하나이상의 다른 종류의 원자를 함유할수 있다. 가장 흔한 다른 종류의 원자는 질소, 산소 및 황이다. 또한 고리 구조물은 고리를 하나 이상 함유할수 있다. 용어 "포화, 부분 포화 또는 불포화 고리 구조물"은 고리의 한 탄소가 15원 거대고리 리간드의 부분이 되는 고리 구조물을 의미한다. 고리 구조물은 3 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소원자를 함유할 수 있고 또한 질소, 산소 및/또는 황 원자를 함유할수 있다. 용어 "질소 함유 헤테로고리"는 고리의 질소 및 2개의 탄소가 15원 거대고리 리간드의 부분이 되는 고리 구조물을 의미한다. 고리 구조물은 2 내지 20개, 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소원자를 함유할수 있고, 부분적으로 또는 완전히 불포화 또는 포화될수 있고 또한 15원 거대고리 리간드의 부분이 아닌 고리 부분에서 질소, 산소 및/또는 황원자를 함유할수 있다. 용어 "유기산 음이온"은 약 1 내지 약 18개의 탄소원자를 갖는 카르복실산 음이온으로 언급된다. 용어 "할라이드"는 클로라이드 또는 브로마이드를 의미한다.
본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 A에 나타낸 일반 방법에 따라 제조될수 있다. 따라서 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산의 대응하는 아미드 유도체인 아미노산 아미드는 환원되어 대응하는 치환된 에틸렌디아민을 형성한다. 그러한 아미노산 아미드는 많은 공지된 아미노산중 어떤 하나의 아미드 유도체일 수 있다. 바람직한 아미노산 아미드는 다음 식으로 나타낸 것이다:
여기서 R은 D 또는 L형의 아미노산 알라닌, 아스파르트산, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신, 발린 및/또는 비자연 α-아미노산의 R기, 즉 알킬, 에틸, 부틸, tert-부틸, 시클로알킬, 페닐, 알켄일, 알릴, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로알킬, 폴리시클로아릴, 폴리시클로헤테로아릴, 이민, 아미노알킬, 히드로시알킬, 히드록실, 페놀, 아민옥시드, 티오알킬, 카르보알콕시알킬, 카르복실산 및 그 유도체, 케토, 에테르, 알데히드, 아민, 니트릴, 할로, 티올, 술폭시드, 술폰, 술폰산, 술피드, 디술피드, 포스폰산, 포스핀산, 포스핀옥시드, 술폰아미드, 아미드, 아미노산, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지방산, 지질, 니트로, 히드록실아민, 히드록삼산, 티오카르보닐, 보레이트, 보란, 보라자, 실릴, 실록시, 실라자, 및 그 조합에서 유도된다. R이 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 아랄킬 라디칼을 나타내는 것이 가장 바람직하다. 다음에 디아민을 토실화하여 디-N-토실 유도체를 생성하고 이것을 디-O-토실화된 트리스-N-토실화 트리아자알칸 디올과 반응시켜 대응하는 치환된 N-펜타토실펜타아자시클로알칸을 생성한다. 다음에 토실기를 제거하고 결과 화합물을 본질적으로 무수 및 혐기성 조건하에서 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 치환된 망간(II) 펜타아자시클로알칸 착체를 형성한다. 리간드 또는 전하-중성 음이온, 즉 X, Y 및 Z가 망간 화합물로부터 바로 도입될수 없는 음이온 또는 리간드일 때 그러한 음이온 또는 리간드를 갖는 착체는 거대고리와 망간 화합물을 반응시켜 제조된 착체와 교환 반응을 시행함으로써 형성될수 있다.
R9및 R2는 알킬이고 R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8및R8'는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬일수 있고 결합되는 탄소원자와 함께 R 또는 R' 및 R1또는R1'은 결합되어 질소 함유 헤테로고리를 형성하는 본 발명의 착체는 망간(II) 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착체 전구체를 제조하기 위해 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 하기 반응식 B에 나타낸 일반 방법에 따라 제조될수 있다. 예를들면, Alexander et al., Inorg. Nucl. Chem. Lett.,6, 445(1970) 참조. 따라서 2,6-디케토피리딘은 망간(II) 화합물의 존재하에서 트리에틸렌 테트라아민과 축합하여 망간(II) 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착체를 생성한다. 망간(II) 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착체를 10-1000 psi의 압력하에서 백금 산화물로 수소화시켜 대응하는 망간(II) 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카트리엔 착체를 얻는다.
또한 본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 C에 나타낸 이산 디클로라이드 경로에 의해 제조될수 있다. 따라서, 트리아자알칸을 적당한 용매 시스템중에서 토실화하여 대응하는 트리스(N-토실) 유도체를 생성한다. 그러한 유도체를 적당한 염기로 처리하여 대응하는 디술폰아미드 음이온을 생성한다. 디술폰아미드 음이온을 적당한 친전자체로 디알킬화하여 디카르복실산의 유도체를 생성한다. 이 디카르복실산의 유도체를 처리하여 디카르복실산을 생성하고 다음에 이것을 적당한 시약으로 처리하여 이산 디클로라이드를 형성한다. 원하는 인접 디아민을 몇가지 방법중 어떤 것으로 얻는다. 유용한 한 방법은 염화암모늄의 존재하에서 시안화물과의 반응에 의해 알데히드로부터 제조한 다음에 산으로 처리하여 알파 암모늄니트릴을 생성하는 것이다. 후자의 화합물을 산의 존재하에서 환원시킨 다음에 적당한 염기로 처리하여 인접 디아민을 생성한다. 적당한 염기의 존재하에서 이산 디클로라이드와 인접 디아민의 축합으로 트리스(토실)디아미드 거대고리를 형성한다. 토실기를 제거하고 아미드를 환원하고 결과 화합물을 본질적으로 무수 및 혐기성 조건하에서 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 치환된 펜타아자시클로알칸 망간(II) 착체를 형성한다.
인접 디아민은 나타낸 경로에 의해 제조되었고(Strecker 합성으로 알려짐) 인접 디아민을 시중 구입가능할 때 구입하였다. 인접 디아민 제조의 어떤 방법도 사용될수 있었다.
또한 본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 D에 나타낸 피리딘 디아미드 경로에 의해 제조될수 있다. 따라서, 두 개의 1차 아민을 함유하는, 테트라아자 화합물과 같은 폴리아민을 적당한 용매, 예를들면 메탄올중에서 가열함으로써 디메틸 2,6-피리딘 디카르복실레이트와 축합하여 2,6-디카르복스아미드로서 피리딘 고리를 포함하는 거대고리를 생성한다. 거대고리중의 피리딘 고리를 대응하는 거대고리중의 피페리딘 고리로 환원시키고 다음에 디아미드를 환원시키고 결과 화합물을 본질적으로 무수 및 혐기성 조건하에서 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 치환된 펜타아자시클로알칸 망간(II) 착체를 형성한다.
또한 본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 E에 나타낸 비스(할로아세트아미드) 경로에 의해 제조될수 있다. 따라서 트리아자알칸을 적당한 용매 시스템중에서 토실화하여 대응하는 트리스(N-토실) 유도체를 생성한다. 그러한 유도체를 적당한 염기로 처리하여 대응하는 디술폰아미드 음이온을 생성한다. 인접 디아민의 비스(할로아세트아미드), 예를들면 비스(클로로아세트아미드)를 염기의 존재하에서 과잉량의 할로아세틸할라이드, 예를들면 클로로아세틸클로라이드와 디아민을 반응시켜 제조한다. 다음에 트리스(N-토실)트리아자알칸의 디술폰아미드 음이온을 디아민의 비스(클로로아세트아미드)와 반응시켜 치환된 트리스(N-토실)디아미드 거대고리를 생성한다. 토실기를 제거하고 아미드를 환원시키고 결과 화합물을 본질적으로 무수 및 혐기성 조건하에서 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 치환된 펜타아자시클로알칸 망간(II) 착체를 형성한다.
R1, R1', R2, R2'는 디아미노 출발물질로부터 유도되고 R5, R5', R7, R7' 및 R9, R9'는 H 또는 상기한 어떤 관능성일수 있는 본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 F에 나타낸 슈도펩티드 방법에 따라 제조될수 있다. 다음식으로 나타낸 치환된 1,2-디아미노에탄
(R1, R1', R2및 R2'는 상기한 생성물 거대고리 리간드내의 인접 탄소원자상에서의 치환기이다)은 어떤 아미노산과 조합하는 이 방법에 사용될수 있다. 디아민은 본 기술분야의 숙련자들에게 공지된 어떤 종래의 방법으로 제조될수 있다. α-아미노산의 α-탄소상의 치환기로부터 유도된 거대고리중의 R기, 즉 R5, R5', R7, R7', R9및 R9'는 D 또는 L형의 아미노산 알라닌, 아스파르트산, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신, 발린 및/또는 비자연 α-아미노산의 R기, 즉 알킬, 에틸, 부틸, tert-부틸, 시클로알킬, 페닐, 알켄일, 알릴, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로알킬, 폴리시클로아릴, 폴리시클로헤테로아릴, 이민, 아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 페놀, 아민옥시드, 티오알킬, 카르보알콕시알킬, 카르복실산 및 그 유도체, 케토, 에테르, 알데히드, 아민, 니트릴, 할로, 티올, 술폭시드, 술폰, 술폰산, 술피드, 디술피드, 포스폰산, 포스핀산, 포스핀옥시드, 술폰아미드, 아미드, 아미노산, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지방산, 지질, 니트로, 히드록실아민, 히드록삼산, 티오카르보닐, 보레이트, 보란, 보라자, 실릴, 실록시, 실라자, 및 그 조합에서 유도된다. 예 1,8-디히드록시로서, 4,5-디아미노옥탄을 모노토실화하고 Boc 무수물과 반응시켜 별개의 N-Boc, N-토실 유도체를 얻는다. 술폰아미드를 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 메틸브로모아세테이트로 알킬화하고 유리산으로 비누화한다. 디아민 함유 N-토실글리신을 표준용액-상 펩티드 합성에서 디펩티드 대용물로서 사용한다. 따라서 관능화된 아미노산 에스테르와의 커플링으로 대응하는 슈도-트리펩티드를 얻는다. 두 연속적인 TFA 절단-커플링으로 HCl/AcOH를 사용하는 한 단계에서 N- 및 C-말단 탈보호될수 있는 슈도-펜타펩티드를 얻는다. DPPA 매개된 고리화 다음에 LiAlH4또는 보란 환원으로 대응하는 거대고리 리간드를 얻는다. 이 리간드 시스템을 본질적으로 혐기성 조건하에서 망간(II) 클로라이드와 같은 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 관능화된 망간(II) 펜타아자시클로알칸 착체를 형성한다. 리간드 또는 전하-중성 음이온, 즉 X, Y 및 Z가 망간 화합물로부터 바로 도입될수 없는 음이온 또는 리간드일 때 그러한 음이온 또는 리간드를 갖는 착체는 거대고리와 망간 화합물을 반응시켜 제조된 착체와 교환 반응을 시행함으로써 형성될수 있다.
R1, R1', R3, R3', R5, R5', R7, R7', R9및 R9'는 H 또는 상기한 어떤 관능성일수 있는 본 발명의 착체에 유용한 거대고리 리간드는 하기 반응식 G에 나타낸 일반 펩티드 방법에 따라 제조될수 있다. α-아미노산의 α-탄소상의 치환기로부터 유도된 거대고리중에서의 R기, 즉 R1, R1', R3, R3', R5, R5', R7, R7', R9및 R9'는 반응식 F에서 상기한 바와 같다. 대응하는 선형 펩티드로부터 고리형 펩티드 전구체를 제조하기 위한 방법은 본 기술분야의 공지된 방법과 동일하거나 현저하게 변형된 것이다. 예를들면, Veber, D. F. et al., J. Org. Chem.,44, 3101(1979) 참조. 하기 반응식 G에 나타낸 일반 방법은 N-말단 내지 C-말단의 관능화된 선형 펜타펩티드의 연속적인 용액-상 제조를 사용하는 예이다. 대안으로, 선형 펜타펩티드를 제조하기 위한 반응순서는 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하는 고체상 제조에 의해 시행될수 있다. 반응순서는 C-말단에서 N-말단으로 그리고 필요한 만큼의 디- 및 트리-펩티드의 커플링과 같은 수렴적 접근에 의해 시행될수 있다. 따라서 Boc-보호된 아미노산은 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 아미노산 에스테르와 커플링된다. 다음에 새로운 Boc-디펩티드 에스테르를 유리산으로 비누화하고 이것을 다시 다른 아미노산 에스테르에 커플링시킨다. 결과 Boc-트리-펩티드 에스테르를 다시 비누화하고 이 방법을 Boc-보호된 펜타펩티드 유리산이 제조될 때까지 계속한다. Boc-보호기를 표준상태하에서 제거하고 결과 펜타펩티드 또는 그 염을 고리형 펜타펩티드로 전환한다. 다음에 고리형 펜타펩티드를 수소화알루미늄리튬 또는 보란에 의해 펜타아자시클로펜타데칸으로 환원시킨다. 다음에 최종 리간드를 본질적으로 혐기성 조건하에서 망간(II) 화합물과 반응시켜 대응하는 망간(II) 펜타아자시클로펜타데칸 착체를 형성한다. 리간드 또는 전하-중성 음이온, 예를들면 X, Y 및 Z는 망간 화합물로부터 바로 도입될수 없는 음이온 또는 리간드일 때 그러한 음이온 또는 리간드를 갖는 착체는 거대고리와 망간 화합물을 반응시켜 제조된 착체와의 교환반응을 시행함으로써 형성될수 있다.
본 발명의 펜타아자거대고리는 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할수 있어 광학 이성질체의 형태 뿐만 아니라 그 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할수 있다. 광학 이성질체는 종래의 방법에 따라, 예를들면 광학적으로 활성인 산으로의 처리에 의한 부분입체이성질체 염의 형성으로 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻을수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이고 다음에 결정화로 부분 입체이성질체의 혼합물을 분리한 다음에 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리한다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또 다른 유용한 방법은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 2차 아민기(들)와 활성화된 형태중 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 종래의 방법에 의해 분리될수 있고 다음에 가수분해하여 거울상 이성질체적으로 순수한 리간드를 운반한다. 본 발명의 광학적으로 활성인 화합물은 유사하게 자연 아미노산과 같은 광학적으로 활성인 출발물질을 사용함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 착체는 신규하고 수많은 염증성 질병상태 및 장해를 치료하는데 사용될수 있다. 예를들면, 허혈성 기관에 대한 재관류 손상, 가령, 허혈성 심근층에 대한 재관류 손상, 외과적으로 유발된 허혈, 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 기관 이식 거부, 방사선-유발된 손상, 산화체-유발된 조직 손상 및 상해, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 혈소판 응집, 발작, 급성 췌염, 인슐린-의존 진성당뇨병, 광범성 혈관내 응고, 지방 색전증, 성인 및 유아 호흡계 고통, 전이 및 발암.
초산화물의 디스뮤테이션을 촉매하기 위한 본 발명의 화합물 또는 착체의 활성은 본문에 참고로 포함되는 Riley, D. P., Rivers, W. J. and Weiss, R. H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems",Anal. Biochem.,196, 344-349(1991)에 기재된 스탑트-플로우 속도론적(stopped-flow kinetic) 분석기술을 사용하여 입증할수 있다. 스탑트-플로우 속도론적 분석은 물중의 초산화물의 붕괴속도를 정량적으로 모니터하기 위한 정확하고 직접적인 방법이다. 스탑트-플로우 속도론적 분석은 상기 질병 상태 및 장해를 치료하는데 상관 있는, 스탑트-플로우 분석으로 나타낸 바와 같은 초산화물을 디스뮤테이션하기 위해 본 발명의 화합물 또는 착체의 촉매적 활성 및 SOD 활성에 대해 화합물을 스크리닝하는데 적당하다.
단일 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여된 총 1일 투여량은, 예를들면 매일 약 1 내지 약 100 mg/kg체중, 보다 통상 약 3 내지 30 mg/kg 양일수 있다. 단위 투여 조성물은 1일 투여량을 구성하기 위해 그 약수의 그러한 양을 함유할수 있다.
단일 투여형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 유효 성분 양은 치료받을 숙주와 특정 투여 모드에 의존하여 다양해질 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 양생법은, 약제 운반 시스템을 사용하고 화합물을 약제 조합물의 부분으로서 투여하든지 환자의 유형, 나이, 체중, 성, 다이어트 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자, 질병의 가혹함, 투여 경로; 활성, 효능, 사용된 특정 화합물의 약물동력학 및 독물학 프로파일과 같은 약리학적 상태에 따라 선택된다. 따라서 실제 사용된 투여 양생법은 매우 다양할수 있고 상기한 바람직한 투여 양생법에서 벗어날 수도 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 종래의 무독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 조제물로 경구로, 비경구로, 흡입분무로, 직장으로 또는 국소적으로 투여될수 있다. 또한 국소 투여는 경피 패치 또는 이온삼투요법 디바이스와 같은 경피 투여의 사용을 포함한다. 본문에서 사용된 용어 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육내, 무흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사용 제제, 예를들면 멸균주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산 또는 습식제 및 현탁제를 사용하는 공지된 기술 분야에 따라 조제될수 있다. 또한 멸균주사용 제제는 무독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 멸균주사용 용액 또는 현탁액, 예를들면 1,3-부탄디올중의 용액일수 있다. 사용될수 있는 허용가능한 부형제 및 용매중에서 물, 링거(Ringer)액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 멸균, 비휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 종래적으로 사용된다. 이 목적을 위해 어떤 온화한 비휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될수 있다. 게다가 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용한다.
약제의 직장 투여를 위한 좌약은 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 무자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될수 있고 이것은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장내에서 용해되며 약제를 방출한다.
경구투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립 및 젤을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로스 락토스 또는 전분과 같은 적어도 한 비활성 희석제와 혼합될수 있다. 그러한 투여 형태는 통상 사용될 때 비활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를들면 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에 투여 형태는 완충제를 더 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅으로 제조될수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 물과 같은 본 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할수 있다. 그러한 조성물은 습식제, 유화제 및 현탁제와 같은 보조제, 및 감미료, 방향제 및 향료를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 단독의 활성 약학적 제제로서 투여될수 있을 때 치료를 위해 표적화하는 특정 질병 상태에 대해 효과적으로 알려져 있는 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 착체는 MRI 콘트라스트제로서 사용될수 있다. MRI에의 콘트라스트제의 사용의 논의는 본문에 참고로 포함되는 특허출원 일련번호 08/397,469에서 찾을수 있다.
화합물 및 유도체 뿐만 아니라 중간체에 대해 상기한 일반식의 기대되는 대등물은 여기에 다르게 대응하는 화합물이고 화합물의 호변이성질체와 같은 동일한 일반 성질을 갖고 여기서 하나이상의 다양한 R기는 정의된 치환기의 단순환 변환이고, 예를들면 R은 나타낸 것보다 고급 알킬기이고 또는 토실기는 다른 질소 또는 산소 보호기이고 또는 O-토실은 할라이드인 화합물이다. 1 이외의 전하를 갖는 음이온, 예를들면 탄산염, 인산염 및 수소 인산염은 착체의 전체 활성에 역효과를 끼치지 않는 한, 1의 전하를 갖는 음이온 대신에 사용될수 있다. 그러나 1 이외의 전하를 갖는 음이온을 사용하면 상기한 착체에 대한 일반식이 약간 변형될 것이다. 게다가 치환기가 수소를 나타내거나 또는 수소일수 있고 그 위치에서 수소 이외의 치환기, 예를들면 히드로카르빌 라디칼 또는 할로겐, 히드록시, 아미노등의 관능기의 정확한 화학적 성질은 전체 활성 및/또는 합성 방법에 역효과를 끼치지 않는한 중요하지 않다. 더욱이 망간(III) 착체가 대상 망간(II) 착체에 대해 대등할 것이다.
상기한 화학 반응은 본 발명의 화합물의 제조에 가장 광범위한 적용에 의해 일반적으로 개시된다. 따라서 반응은 개시된 범위내에서 포함되는 각각의 화합물에 대해 기술된 대로 적용할수 없다. 이것이 발생하는 화합물은 본 기술분야의 숙련자들에 의해 쉽게 인식될 것이다. 모든 그러한 경우에, 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 종래의 변형에 의해, 예를들면 간섭기의 적당한 보호에 의해, 다른 종래의 시약을 바꿈으로써, 반응조건의 일상적인 변형등에 의해 성공적으로 시행될수 있고 또는 본문에 개시되거나 또는 다른 종래의 다른 반응은 본 발명의 대응하는 화합물의 제조에 적용할수 있을 것이다. 모든 제조 방법에서 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조될수 있다.
더 설명하지 않아도 본 기술분야의 숙련자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 그 완전한 정도로 사용할수 있다고 여겨진다. 따라서 다음의 바람직한 특정 구체예는 단지 예시로서 해석되어야 하고 어떤 식으로든 나머지 설명을 한정하지 않는다.
모든 시약은 다르게 지시되지 않으면 정제하지 않고 받은 대로 사용하였다. 모든 NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 또는 VXR-400 핵자기 공명 분광계상에서 얻었다. 정성 및 정량 질량 분광법은 Finigan MAT90, Finigan 4500 및 m-니트로벤질 알코올(NBA), m-니트로벤질 알코올/LiCl(NBA -Li)을 사용하는 VG40-250T상에서 운전하였다. 융점(mp)은 보정하지 않았다.
아미노산 및 그 보호기와 관련한 다음의 약기는 Biochemical Nomenclature에서 IUPAC-IUB Commission(Biochemistry 1972, 11, 1726)에 의한 추천과 일치하고 통상 사용된다.
Ala L-알라닌
DAla D-알라닌
Gly 글리신
Ser L-세린
DSer D-세린
Bzl 벤질
Boctert-부톡시카르보닐
Et 에틸
TFA 트리플루오로아세트산
DMF 디메틸포름아미드
HOBT·H2O 1-히드록시-(1H)-벤조트리아졸 일수화물
EDC·HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
TEA 트리에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
THF 테트라히드로푸란
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
*약기 Cyc는 1,2-시클로헥산디아민(입체화학, 즉 R,R 또는 S,S가 그러한 것을 나타낸다)을 나타낸다. 이것은 3문자 코드 펩티드 이름을 1,2-시클로헥산 디아민 "잔기"를 함유하는 슈도펩티드에 사용되게 한다.
실시예 1
A. N-(p-톨루엔술포닐)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성
-10℃에서 CH2Cl2(5.00ℓ)중의 (R,R)-1,2-디아미노시클로헥산(300g, 2.63mol) 교반 용액에 CH2Cl2(5.00ℓ)중의 p-톨루엔술포닐클로라이드(209g, 1.10mol)의 용액을 -5 내지 -10℃의 온도를 유지하면서 7시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 3ℓ의 부피로 진공에서 농축하고 백색 고체를 여과로 제거하였다. 다음에 용액을 H2O(10×1ℓ)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 결정 고체로서 286g(97.5% 수율)의 생성물을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.27(m, 4H), 1.54-1.66(m, 2H), 1.81 -1.93(m, 2H), 2.34(dt, J=4.0, 10.7 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.62(dt, J=4.2, 9.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB-DTT-DTE) m/z 269 [M + H]+.
B. N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성
THF(1.15ℓ)중의 실시예 1A에서 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산(256g, 0.955mol)의 교반 용액에 1N NaOH 수용액(1.15ℓ, 1.15mol)을 가하였다. 다음에 디-t-부틸디카보네이트(229g, 1.05mol)를 가하고 결과 혼합물을 밤새 교반하였다. 층들을 분리하고 수층을 1N HCl로 pH 2로 조정하고 NaCl로 포화시켰다. 다음에 수용액을 CH2Cl2(2×500mL)로 추출하고 추출물과 THF층을 합하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 THF-에테르-헥산 혼합물로부터 결정화로 정제하여 백색 결정 고체로서 310g(88.1% 수율)의 생성물을 얻었다: mp: 137-139℃ ;1H NMR (CDCl3) δ 1.04-1.28(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.61-1.69(m, 2H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.86(brs, 1H), 3.30(br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.37(br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.48(br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.27(d, J=9.7 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.1 Hz, 2H); MS(LRFAB, NBA-Li) m/z 375 [M + Li]+.
C. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-gly-OMe의 합성
0℃에서 무수 DMF(3.11ℓ)중의 실시예 1B에서 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 교반 용액에 NaH(37.4g-오일중 60%, 0.934mol)를 여러번에 가하고 결과 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음에 메틸브로모아세테이트(142g, 0.925mol)를 45분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 17시간 동안 교반한 후에 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(3ℓ) 및 H2O(1ℓ)에 용해하였다. 에틸아세테이트 용액을 포화 NaHCO3(1ℓ), 포화 NaCl(500mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 결과 오일을 에테르에 용해하였다. 헥산의 첨가에 의한 결정화로 무색 침상으로서 생성물 364g(98% 수율)을 얻었다(TLC(98:2 CHCl3-MeOH/실리카겔/UV 검출)는 생성물이 약 5% 출발물질을 함유하였음을 나타냈다): 순수한 샘플의 mp 151-2℃;1H NMR (CDCl3) δ 1.11-1.22(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.64-1.70(m, 3H), 2.16-2.19(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.06(ABq, J=18.5Hz, Δυ=155Hz, 2H), 4.77(br s, 1H), 7.30(d, J=8.3Hz, 2H), 7.82(d, J=8.3Hz, 2H); MS (LRFAB, DTT - DTE) m/z 441 [M + H]+.
D. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OH의 합성
MeOH(1.05ℓ)중의 실시예 1C에서 제조한 불순한 Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OMe (217g, 0.492mol)의 교반용액에 2.5N NaOH 수용액(295mL, 0.737mol)을 서서히 가하고 결과 용액을 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O(1.5ℓ)에 용해하였다. 용액을 여과하여 소량의 고체를 제거하고 에테르(7×1ℓ)로 세척하여 불순물(화합물 1B)을 제거하고 합한 세척물을 MgSO4상에서 건조시 진공에서 용매를 제거하여 8.37g을 회수하였다. 다음에 수용액의 pH를 1N HCl로 2로 조정하고 생성물을 에틸아세테이트(3×1ℓ)로 추출하였다. 추출물을 합하고 포화 NaCl(500mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 남은 에틸아세테이트를 에테르(500mL) 다음에 CH2Cl2(500mL)로 공증발에 의해 제거하여 백색 기포로서 생성물 205g(97.6% 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.22(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 2.12-2.15(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.41- 3.49(m, 2H), 3.97(ABq, J=17.9Hz, Δυ=69.6Hz, 2H), 4.79(br s, 1H), 7.31(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 2H), 8.81(br s, 1H); MS (LRFAB, NBA - Li) m/z 433 [M + Li]+.
E. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt의 합성
DMF(480mL)중의 Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OH(18.1g, 43.1mmol)에 HOBt·H2O(7.92g, 51.7mmol) 및 EDC·HCl(9.91g, 51.7mmol)을 가하고 결과 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 GlyOEt·HCl(6.0g, 43.1mmol) 및 TEA (7.2mL, 51.7mmol)을 가하고 결과 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고 잔사를 물(250mL)과 EtOAc(400mL) 사이에서 분배시켰다. EtOAc층을 분리하고 1N KHSO4(250mL), 물(250mL), 포화 NaHCO3(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 농축으로 백색 기포로서 순수한 생성물 21.9g(99% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00-1.10(m, 1H), 1.19(t , J = 7.6Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 1.50-1.56(m, 3H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.38(s, 3H), 3.30-3.40(bs, 2H), 3.75-4.01(착체 m, 4H), 4.08(q, J=7.6Hz, 2H), 6.05(bs, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 2H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 8.32(t, J=7.2Hz, 1H); MS(HRFAB) m/z 518.2551 (M + Li)+; C24H37N3O7SLi에 대한 이론치 518.2512.
F. Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt TFA 염의 합성
CH2Cl2(180mL)중의 Boc-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt(21.2g, 41.4mmol) 용액에 TFA(44mL)를 가하고 결과 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 에테르(50mL)에 용해하고 헥산(500mL)으로 침전시켰다. 용매를 따라내고 잔사를 10:1 헥산/에테르(500mL)로 세척하였다. 최종 잔사를 고 진공하에서 완전하게 건조시켜 황갈색 기포로서 생성물 20.7g(95% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85-0.96(m, 1H), 1.03-1.31(착체 m, 7H), 1.09(t, J=7.6Hz, 3H), 2.00(m, 1H), 2.39(s, 3H), 3.02(bs, 1H), 3.62(m, 1H), 3.82-4.05(m, 4H), 4.10(q, J=7.6, 2H), 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 7.67(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(bs, 3H), 9.09(t, J=5.63Hz, 1H). MS(HRFAB) m/z 418.1990 (M-TFA + Li)+; C19H29N3O5S에 대한 이론치 418.1988.
G. Boc-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt의 합성
DMF(200mL)중의 Boc-Orn(Z)-OH(8.37g, 22.8mmol)에 HOBT·H2O(4.29g, 27.4 mmol) 및 EDC·HCl(5.25g, 27.4mmol)을 가하고 결과 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 이 용액에 Cyc(Ts)-Gly-Gly-OET TFA 염(12.0g, 22.8mmol) 및 TEA(3.82mL, 27.4mmol)을 가하고 교반을 16시간 동안 유지하였다. DMF를 증발시키고 잔사를 물(200mL)과 EtOAc(250mL) 사이에서 분배하였다. EtOAc 층을 분리하고 1N KHSO4(150mL), 물(150mL), 포화 NaHCO3(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 농축으로 백색 기포로서 생성물 15.1g(87% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00-1.94(착체 m, 12H), 1.15(t, J=7.4Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.98(bs, 2H), 3.30-3.46(m, 2H), 3.70-3.82(m, 4H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.05(t, J=7.4Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 6.43(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.20-7.37(m, 8H), 7.78(m, 2H), 8.30(bs, 1H); MS(LRFAB, NBA + HCl) m/z 760 (M + H)+.
H. Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt TFA 염의 합성
CH2Cl2(120mL)중의 Boc-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt(14.5g, 19.1mmol) 용액에 TFA(30mL)를 가하고 결과 용액을 30분간 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르(100mL)로 분쇄하였다. 에테르를 따라내고 잔사를 고 진공에서 완전하게 건조시켜 오렌지색 기포로서 생성물 15.5g(>100% 수율, TFA 함유)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ0.97-1.93(착체 m, 12H), 1.16(t, J=7.4Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.98(bs, 2H), 3.31-3.50(m, 2H), 3.71-3.91(m, 4H), 3.97-4.04(m, 1H), 4.08(q, J=7.4Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 7.23-7.39(m, 8H), 7.77-7.81(m, 2H), 8.18(bs, 3H), 8.41(bs, 1H); MS(LRFAB, NBA + HCl) m/z 660 (M - TFA)+.
I. Boc-Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt의 합성
DMF(220mL)중의 Boc-Gly-OH(3.36g, 19.2mmol) 용액에 HOBt·H2O(3.52g, 23.0mmol) 및 EDC·HCl(4.41g, 23.0mmol)를 가하고 결과 용액을 20분간 실온에서 교반하였다. 이 용액에 Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt TFA 염(14.8g, 19.2mmol) 및 TEA (3.20mL, 23.0mmol)를 가하고 교반을 12시간동안 유지하였다. DMF를 증발시키고 잔사를 물(200mL) 및 EtOAc(350mL)사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 EtOAc층을 1N KHSO4(150mL), 물(150mL), 포화 NaHCO3(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 농축으로 백색 기포로서 생성물 13.7g(87% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96-1.10(m, 2H), 1.17(t, J=7.4Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 1.35-2.00(착체 m, 10H), 2.97(m, 2H), 3.60(bs, 2H), 3.67-3.84(m, 4H), 3.93- 4.03(m, 3H), 4.06(q, J=7.4Hz, 2H), 6.92(bs, 1H), 7.19(m, 1H), 7.24-7.37(m, 7H), 7.60(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76(m, 2H), 7.38(bs, 1H). MS(LRFAB, NBA + Li)+m/z 823 (M+Li)+.
J. Boc-Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH의 합성
메탄올(100mL)중의 Boc-Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt(13.3g, 16.3mmol) 용액에 1N NaOH(25mL)를 가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 교반하고 TLC로 모니터하였다. 2시간 후에 반응이 완결되었다. 메탄올을 증발시키고 물(50mL)을 잔사에 가하였다. 이 수상을 EtOAc(2×100mL)로 세척하고 EtOAc 층을 버렸다. pH를 1N KHSO4로 3.5로 낮추고 수상을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 백색 기포로서 생성물 11.7g(91% 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.25(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.40-1.92(m, 10H), 2.38(s, 3H), 2.97(m, 2H), 3.62(bs, 2H), 3.75-3.85(m, 3H), 3.95-4.05(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.96(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 7.25-7.38(m, 7H), 7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 8.25(bs, 1H).
K. Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH TFA 염의 합성
CH2Cl2(100mL)중의 Boc-Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH(11.2g, 14.3mmol) 용액에 TFA(24mL)를 가하고 결과 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용액을 농축하고 에틸에테르(500mL)로 분쇄하였다. 여과하여 백색 분말로서 생성물 11.3g(99% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95-1.98(착체 m, 12H), 2.39(s, 3H), 3.01(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.65-4.10(착체 m, 7H), 4.18(q, J=7.4Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 7.24-7.40(m, 9H), 7.77-7.85(m, 2H), 8.13(bs, 3H), 8.31(bs, 1H), 8.42(d, J=8.3Hz, 1H); MS(HRFAB) 689.2953(M-TFA)+; C32H45N6O9S에 대한 이론치 689.2969.
L.
cyclo
-(Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-)의 합성
건조 탈기한 DMF(1520mL) 중의 Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH TFA 염(5.0g, 6.23mmol)의 용액을 TEA(1.74mL, 12.5mmol)로 처리하고 -40℃로 냉각하였다. DPPA(1.64mL, 7.60mmol)를 10분간 적가하고 반응물을 3시간동안 -40℃에서 교반하였다. 이 시간 후에 반응물을 -2℃ 욕에 놓고 16시간동안 이 온도에서 방치하였다. 물(1520mL)을 가하고 결과 용액을 실온에서 6시간동안 혼합층 이온 교환수지(750g)로 교반하였다. 수지를 여과하고 용액을 ∼100mL(DMF)의 부피로 농축하였다. 에틸에테르(500mL)의 첨가로 고체 잔사를 얻었고 이것을 메탄올(100mL)에 재용해하고 다시 에틸에테르(500mL)의 첨가로 침전시켰다. 여과하여 백색 분말로서 생성물 3.26g(78% 수율)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 0.96-2.10(착체 m, 14H), 2.37(bs, 3H), 2.68-3.05(m, 3H), 3.42-3.90(착체 m, 8H), 4.14(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.97-5.08(m, 3H), 6.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.39(m, 7H), 7.65-7.78(m, 2H), 9.15(bs, 1H), 9.22(bs, 1H); MS(HRFAB) m/z 671.2842 (M + H)+; C32H43N6O8S에 대한 이론치 671.2863.
M.
cyclo
-(Gly-Orn-Cyc(Ts)-Gly-Gly-)의 합성
메탄올(40mL)중의cyclo-(Gly-Orn(Z)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-) (3.94g, 5.90mmol) 용액에 Pd(블랙) (1.0g) 및 포름산암모늄(2.0g)을 가하였다. 반응물을 2시간동안 환류시키고 냉각시켰다. 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 아르곤하에서 여과하고 여액을 농축하여 백색 기포로서 생성물 2.86g(89% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94-2.22(착체 m, 12H), 2.39(s, 3H), 2.55-2.95(m, 7H), 3.42-3.89(착체 m, 9H), 4.11(m, 1H), 4.39(m, 1H), 6.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=9.3Hz, 1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.64-7.80(m, 2H), 9.12-9.29(m, 2H); MS (HRFAB) m/z 537.2511 (M + H)+; C24H36N6SO6에 대한 이론치 537.2495.
N.
cyclo
-(Gly-Orn(리토콜릴)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-)의 합성
CHCl3(25mL) 중의cyclo-(Gly-Orn-Cyc(Ts)-Gly-Gly-) (1.0g, 1.9mmol) 용액에 리토콜산 NHS 활성 에스테르(881mg, 1.9mmol)를 가하고 결과 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 에틸에테르(50mL)를 첨가하여 고체를 얻었다. 여과하여 황갈색 분말로서 생성물 946mg(56% 수율)을 얻었다:1H NMR (CD3OD) δ 0.66(m, 3H), 0.93 (bs, 6H), 0.94-2.37(착체 m, 48H), 2.43(s, 3H), 2.80-4.60(bm, 14H), 7.39(bs, 2H), 7.80(bs, 2H); MS (HRFAB) m/z 895.5432 (M + H)+; C48H75N6O8S에 대한 이론치 895.5367.
O. 2,3-(R,R)-시클로헥사노-6-(S)-{3-(리토콜릴아미노)프로필}-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성
THF(50mL) 중의cyclo-(Gly-Orn(리토콜릴)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-) (2.70g, 3.00 mmol) 현탁액에 수소화알루미늄리튬(1.0M 용액의 51.0mL)을 가하였다. 결과 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 ∼-20℃로 냉각시키고 5% Na2SO4(30mL) 다음에 메탄올(30mL)로 퀀칭하였다(조심스럽게). 이 용액을 1시간동안 실온에서 교반하고 건조 분말로 농축하였다. 분말을 에틸에테르(3×200mL)로 분쇄하고 여과하였다. 에테르를 농축하고 오일을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 무색 오일로서 생성물 800mg(40% 수율)을 얻었다:1H NMR (C6D6) δ 0.64(s, 3H), 0.67(s, 3H), 0.88(d, J=3.0Hz, 3H), 0.84-2.61(착체 m, 52H), 2.38-2.95(착체 m, 14H), 3.49(m, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 71.4, 63.1, 62.6, 61.8, 58.2, 56.5, 56.1, 51.5, 50.4, 50.1, 48.3, 47.9, 46.1, 45.7, 42.6, 42.1, 40.4, 40.1, 36.4, 35.8, 35.7, 35.6, 35.4, 34.5, 31.9, 31.7, 31.6, 30.8, 30.5, 29.4, 28.3, 27.2, 26.4, 26.2, 24.9, 24.2, 23.4, 20.8, 18.6, 12.0; MS(LRFAB, NBA + Li) m/z 677 (M+Li)+.
P. [망간(II) 디클로로 2,3-(R,R)-시클로헥사노-6-(S)-{3-(리토콜릴아미노)-프로필}-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸]의 합성
실시예 1O에서 제조한 2,3-(R,R)-시클로헥사노-6-(S)-{3-(리토콜릴아미노)-프로필}-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸(547mg, 0.817mmol)을 건조 질소 분위기하에서 망간(II) 클로라이드 (103mg, 0.818mmol)를 함유하는 뜨거운 무수 메탄올 용액(50mL)에 가하였다. 2시간동안 환류한 후에 용액을 건조감소시키고 잔사를 THF(35mL) 및 에틸에테르(5mL)의 용매 혼합물에 용해하고 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 농축하고 에틸에테르로 분쇄하고 여과후에 백색 고체로서 착체 512mg (79% 수율)를 얻었다: FAB 질량스펙트럼(NBA) m/z 760[M-Cl]+; C41H78N6OMnCl12에 대한 분석 이론치: C, 61.79; H, 9.87; N, 10.55; Cl, 8.90. 실측치: C, 62.67; H, 9.84; N, 8.04; Cl, 8.29.
실시예 2
스탑트-플로우 속도론적 분석
스탑트-플로우 속도론적 분석은 화합물이 초산화물의 디스뮤테이션을 촉매할수 있는지의 여부를 결정하는데 사용되었다(Riley, D. P., Rivers, W. J. and Weiss, R. H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems",Anal. Biochem,196, 344-349 [1991]). 일치되고 정확한 측정을 달성하기 위해서 모든 시약은 생물학적으로 순수하고 금속이 없었다. 이것을 이루기 위해서 모든 완충액(Calbiochem)은 생물학적 등급, 금속 없는 완충액이고 도구로 취급되고 이것은 0.1N HCl 다음에 정제수로 세척하고, 다음에 pH 8에서의 104M EDTA 욕중에서 세정하고, 다음에 정제수로 세정하고 몇 시간동안 65℃에서 건조시켰다. 칼륨초산화물의 건조 DMSO 용액(Aldrich)을 건조시킨 유리기구를 사용하여 진공 분위기 건조 글러브박스내에서 아르곤의 건조, 비활성 분위기하에서 제조하였다. DMSO 용액을 매 스탑트-플로우 실험 전에 바로 제조하였다. 절구와 공이를 사용하여 황색 고체 칼륨초산화물을 분쇄하였다(∼100mg). 다음에 분말에 몇 방울의 DMSO를 주입하고 슬러리를 추가 25ml의 DMSO를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 결과 슬러리를 1/2시간동안 교반하고 다음에 여과하였다. 이 방법으로 DMSO중의 ∼2mM 농도의 초산화물을 재생가능하게 얻었다. 이러한 용액을 밀폐된 바이알에서 질소하에서 글러브백으로 옮긴 후에 질소하에서 시린지를 적재하였다. DMSO/초산화물 용액은 물, 열, 공기 및 외부금속에 매우 민감하다. 새롭고 순수한 용액은 매우 약간 황색을 띠었다.
완충액을 위한 물을 계내 탈이온수 시스템에서 Barnstead Nanopure Ultrapu- re Series 550 와터 시스템으로 운반하고 다음에 두 번, 처음은 알칼리성 과망간칼륨 다음에 희석 EDTA 용액으로부터 증류하였다. 예를들면, 과망간산칼륨 1.0g, 물 2 리터 및 pH를 9.0으로 하는데 필요한 추가의 수산화나트륨을 함유하는 용액을 용매 증류 헤드가 장착된 2리터 플라스크에 가하였다. 이 증류는 물중의 어떤 미량의 유기 화합물을 산화시킬 것이다. 최종 증류를 처음 증류기로부터의 물 1500ml 및 1.0×106EDTA를 함유하는 2.5리터 플라스크에서 질소하에서 시행하였다. 이 단계에서 초고순도의 물로부터 잔류하는 미량의 금속을 제거할 것이다. EDTA 미스트를 증류기 헤드에 대한 환류 아암상에서 휘발되는 것을 방지하기 위해, 40㎝ 수직 아암을 유리 비드로 포장하고 절연물로 포장하였다. 이 시스템으로 2.0 nanomhos/㎠ 미만의 전도도를 갖도록 측정할수 있는 산소제거된 물을 얻는다.
스탑트-플로우 분광계 시스템을 설계하고 Kinetic Instruments Inc.(Ann Arbor, MI)에 의해 제조되고 MAC IICX 개인용 컴퓨터에 접속하였다. 스탑트-플로우 분석을 위한 소프트웨어는 Kinetics Instrument Inc.에서 제공되고 MacAdios 드라이버에 의해 QuickBasic에서 작성되었다. 전형적인 주사기 부피(0.10ml의 완충액 및 0.006ml의 DMSO)를 측정하여 DMSO 용액에 대해 매우 과잉량의 물을 함께 혼합하였다. 실제 비는 약 19/1이어서 수용액중의 초산화물의 초기 농도는 60-120μM의 범위에 있었다. 245nm에서 H2O중의 초산화물의 공개된 흡광도 계수는 ∼2250M-1㎝-1(1)이므로, 약 0.3-0.5의 초기 흡광도 값이 2㎝ 통로 길이셀에 대해 기대되고 이것은 실험적으로 관찰되었다. 초산화물의 DMSO 용액과 혼합되는 수용액을 80mM 농도의 헤페스 완충액, pH 8.1(유리산 + Na형)을 사용하여 제조하였다. 저장소 시린지중 하나를 5ml의 DMSO 용액으로 채우고 반면에 다른 것은 5ml의 수성 완충액으로 채웠다. 전체 주입 블록, 혼합기, 및 분광계 셀을 21.0±0.5℃의 온도인 항온 순환하는 물욕에 침지시켰다.
초산화물 붕괴를 위한 데이터 수집을 초기화하기 전에 기준선 평균을 소량의 완충액 및 DMSO 용액을 혼합실에 주입하여 얻었다. 이들 양을 평균하고 기준선으로 저장시켰다. 일련의 작동동안에 수집되는 첫 번째 양은 촉매를 함유하지 않은 수용액이었다. 이것은 각각의 일련의 시험이 1차 초산화물 붕괴 프로파일을 발생할 수 있는 오염도가 없음을 확증한다. 소량의 완충액에 대해 관찰된 붕괴가 2차이면 망간(II) 착체의 용액을 사용하였다. 일반적으로, 잠재적인 SOD 촉매를 광범위한 농도에 걸쳐 스크리닝하였다. DMSO와 수성 완충액을 혼합할 때 초산화물의 초기 농도는 ∼1.2×10-4M이었으므로, 본 발명자들은 기질 초산화물보다 적은 적어도 20배인망간(II) 착체 농도를 사용하기를 원하였다. 따라서 본 발명자들은 5×10-7내지 8×10-6M의 범위인 농도를 사용하여 SOD 활성을 위한 화합물을 일반적으로 스크리닝하였다. 실험으로부터 얻은 데이터를 적당한 수학 프로그램(예, Cricket Graph)에 입력하여 표준 속도론적 데이터 분석을 시행하였다. 실시예 1의 망간(II) 착체에 의한 초산화물의 디스뮤테이션에 대한 촉매 속도 상수를 관찰된 속도상수(kobs) 대 망간(II) 착체 농도의 직선 플롯에서 측정하였다. kobs값을 245nm에서의 ln 흡광도 대 망간(II) 착체에 의한 초산화물의 디스뮤테이션에 대한 시간의 직선 플롯에서 얻었다. pH=8.1 및 21℃에서 실시예 1의 망간(II) 착체의 kcat(M-1sec-1)를 0.77×10+7M-1sec-1으로 측정하였다.
실시예 1에서의 질소 함유 거대고리 리간드의 망간(II) 착체는 상기 kcat에서 알수 있는 바와 같이 초산화물의 디스뮤테이션에 효과적인 촉매이다.
Claims (17)
- 다음식으로 나타낸 착체 및 그 조합물인 화합물:상기식에서, R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9및 R9'는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알켄일알킬, 알킬시클로알킬, 알켄일시클로알킬, 알킬시클로알켄일, 알켄일시클로알켄일, 헤테로고리, 아릴 및 아랄킬 라디칼 및 α-아미노산의 α-탄소에 결합된 라디칼을 나타내고; 또는 결합되는 탄소원자와 함께 R1또는R1' 및 R2또는R2', R3또는R3' 및 R4또는R4', R5또는 R5' 및 R6또는R6', R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9' 및 R 또는 R'는 독립적으로 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 또는 결합되는 탄소원자와 함께 R 또는 R' 및 R1또는R1', R2또는R2' 및 R3또는R3', R4또는R4' 및 R5또는 R5', R6또는R6' 및 R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9'는 독립적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖는 질소 함유 헤테로고리를 형성하는데, 단 질소 함유 헤테로고리가 질소에 결합된 수소, 즉 상기식중의 질소에 결합된 수소를 함유하지 않는 방향족 헤테로고리일 때, 질소는 거대고리내에 있고 거대고리의 동일한 탄소원자에 결합된 R기는 없고;(1) 1 내지 5개의 "R"기는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고, (2) 1개의 X, Y 및 Z는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고, 또는 (3) 1 내지 5개의 "R"기 및 1개의 X, Y 및 Z는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고; 상기 생체분자는 스테로이드, 탄수화물, 지방산, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항체, 비타민, 지질, 인지질, 인산염, 포스포네이트, 핵산, 효소기질, 효소 저해제 및 효소 리셉터 기질로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고 상기 링커기는, 생체분자와 반응성이 있고 -NH2, NHR10, -SH, -OH, -COOH, -COOR10, -CONH2, -NCO, -NCS, -COOX", 알켄일, 알킨일, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 페놀(R10은 알킬, 아릴 또는 알카릴이고 X"는 할라이드이다)로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 "R"기 또는 상기 X, Y 및 Z에 결합된 치환기에서 유도되고; X, Y 및 Z는 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알코올, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬히드라진, 아릴히드라진, 산화질소, 시안화물, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬니트릴, 아릴니트릴, 알킬이소니트릴, 아릴이소니트릴, 질산염, 아질산염, 아지도, 알킬술폰산, 아릴술폰산, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬아릴술폭시드, 알킬술펜산, 아릴술펜산, 알킬술핀산, 아릴술핀산, 알킬티올카르복실산, 아릴티올카르복실산, 알킬티올티오카르복실산, 아릴티올티오카르복실산, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 우레아, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬아릴우레아, 티오우레아, 알킬티오우레아, 아릴티오우레아, 알킬아릴티오우레아, 황산염, 아황산염, 중황산염, 중아황산염, 티오황산염, 티오아황산염, 히드로아황산염, 알킬포스핀, 아릴포스핀, 알킬포스핀옥시드, 아릴포스핀옥시드, 알킬아릴포스핀옥시드, 알킬포스핀술피드, 아릴포스핀술피드, 알킬아릴포스핀술피드, 알킬포스폰산, 아릴포스폰산, 알킬포스핀산, 아릴포스핀산, 알킬포스피너스산, 아릴포스피너스산, 인산염, 티오인산염, 아인산염, 피로아인산염, 3 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 알킬구아니디노, 아릴구아니디노, 알킬아릴구아니디노, 알킬카르바메이트, 아릴카르바메이트, 알킬아릴카르바메이트, 알킬티오카르바메이트, 아릴티오카르바메이트, 알킬티오카르바메이트, 알킬디티오카르바메이트, 아릴디티오카르바메이트, 알킬아릴디티오카르바메이트, 중탄산염, 탄산염, 과염소산염, 염소산염, 아염소산염, 차아염소산염, 과브롬산염, 브롬산염, 아브롬산염, 차아브롬산염, 테트라할로망간산염, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티몬산염, 차아인산염, 요오데이트, 퍼요오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴보레이트, 테트라알킬보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카린에이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트 및 이온교환수지의 음이온으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된 리간드 또는 그 대응하는 음이온이고, 또는 X, Y 및 Z는 독립적으로 하나이상의 "R"기에 결합되고 n은 0 또는 1이다.
- 제 1 항에 있어서, 1 내지 2개의 "R"기는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고 X, Y 및 Z중의 어떤 것도 링커기에 의해 생체분자에 결합되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 1개의 X, Y 및 Z는 링커기에 의해 생체분자에 결합되고 "R"기중 어떤 것도 링커기에 의해 생체분자에 결합되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 질소원자들 사이에 위치된 거대고리의 탄소원자에 결합된 최대의 한 "R"기는 링커기에 의해 결합된 생체분자를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 적어도 한 "R"기는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 알카릴, 아릴, 헤테로고리 및 α-아미노산의 α-탄소에 결합된 라디칼로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 잔존 "R"기는 수소, 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리 또는 질소 함유 헤테로고리에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 적어도 두 개의 "R"기는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 알카릴, 아릴, 헤테로고리 및 α-아미노산의 α-탄소에 결합된 라디칼로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 적어도 한 "R"기는 알킬이고, 잔존 "R"기는 수소 또는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 결합되는 탄소원자와 함께 R1또는R1' 및 R2또는R2', R3또는R3' 및 R4또는R4', R5또는 R5' 및 R6또는R6', R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9' 및 R 또는 R'의 적어도 하나는 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 잔존 "R"기는 수소, 질소 함유 헤테로고리 또는 알킬기에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 결합되는 탄소원자와 함께 R1또는R1' 및 R2또는R2', R3또는R3' 및 R4또는R4', R5또는 R5' 및 R6또는R6', R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9' 및 R 또는 R'의 적어도 두 개는 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 나타내고 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 잔존 "R"기는 수소, 질소 함유 헤테로고리 또는 알킬기에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10 항에 있어서, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 상기 잔존 "R"기는 수소 또는 알킬기에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 결합되는 탄소원자와 함께 상기 R 또는 R' 및 R1또는R1', R2또는R2' 및 R3또는R3', R4또는R4' 및 R5또는 R5', R6또는R6' 및 R7또는 R7' 및 R8또는R8' 및 R9또는 R9'는 2 내지 20개의 탄소원자를 갖는 질소 함유 헤테로고리를 형성하고, 링커기에 의해 생체분자에 결합되는 "R"기 이외에 잔존 "R"기는 수소, 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리 또는 알킬기에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X, Y 및 Z는 할라이드, 유기산, 질산염 및 중탄산염 음이온으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- (a) 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1 항의 착체 및 (b) 무독성, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제로 이루어지는 초산화물을 디스뮤테이션하는 데 유용한 단위 투여 형태로의 약학적 조성물.
- 치료적, 예방적, 병리학적, 또는 회복시키는 유효량의 제 1 항의 착체를 그러한 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 초산화물에 의해 적어도 부분으로 매개되는 질병 또는 장해를 예방하고 또는 치료하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 질병 또는 장해는 허혈성 재관류 손상, 외과적으로 유발된 허혈, 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 혈소판 응집, 산화체 유발된 조직 손상 및 상해, 골관절염, 건선, 기관 이식 거부, 방사선 유발된 손상, 발작, 급성 췌염, 인슐린 의존 진성 당뇨병, 성인 및 유아 호흡계 고통, 전이 및 발암으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 질병 또는 장해는 허혈성 재관류 손상, 발작, 아테롬성 동맥경화증 및 염증성 장 질병으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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