JP2012097048A - セロトニン誘導体を含むα−グルコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
糖尿病患者では、食後血糖値(血液中のブドウ糖濃度)が急上昇することがしばしば見受けられる。α-グルコシダーゼを阻害すれば、小腸から血液中へのブドウ糖の吸収が遅延または抑制されるので、α-グルコシダーゼ阻害剤は、糖尿病患者の食後高血糖の改善に使用されている。
また、α-グルコシダーゼ阻害剤は、糖尿病の発症予防及び心血管イベントの発症の予防に有用であることが報告されている(非特許文献1〜2)。
さらには、α-グルコシダーゼ阻害剤は、肥満、ウイルス疾患に有用であることが報告されている(非特許文献3〜4)。
The Lancet, 2009, Volume 373, Issue 9675, Pages 1607-1614 Diabetologia (2004) 47:969-975 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1081-1084 FEBS Lett. 2001, 501, 84-86 J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 4970-4976
のセロトニン誘導体がα-グルコシダーゼ阻害剤として有用であることを見出した。
抽出方法は、特に限定はされず、抽出に有機溶媒を用いてもよい。有機溶媒の例としては、親水性有機溶媒、n−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンが挙げられる。親水性有機溶媒は、水と混和しうる溶媒であればよく、特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリルが挙げられる。また、親水性有機溶媒には、親水性有機溶媒と水との混合溶媒、例えば、水と低級アルコールの混合溶媒、水とアセトニトリルの混合溶媒も含まれる。
本発明の第1の実施態様に係るベニ花抽出物は、例えば、上記抽出原料を、炭素数1〜4の低級アルコール、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出することで調製してもよい。また、上記抽出原料を低級アルコールで抽出した抽出物をさらにジクロロメタン、酢酸エチル、ブタノール等の有機溶媒で抽出し、本発明の第1の実施態様に係るベニ花抽出物として調製してもよい。例えば、ベニ花のオイルケーキをメタノールで抽出した抽出物を水に懸濁させ、それにジクロロメタンを加え、ジクロロメタン相を減圧下濃縮して、本発明の第1の実施態様に係るベニ花抽出物を調製してもよい。また、例えば、ベニ花のオイルケーキを水で洗浄し(例えば、10〜40倍量の水で洗浄し)、その後、低級アルコール、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒(例えば、オイルケーキの2〜10倍量の低級アルコール、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒)で抽出することにより本発明の第1の実施態様に係るベニ花抽出物を調製してもよい。
抽出後、懸濁液をろ過等することにより固形分を分離して得られた溶液を、そのまま、または必要により濃縮、乾燥して本発明のα-グルコシダーゼ阻害用組成物に使用することができる。濃縮、乾燥は固形分を取り除いた抽出液をそのまま濃縮、乾燥してもよく、賦形剤を添加して実施してもよい。さらに純度を上げるために、有機溶媒での更なる抽出、カラム精製等を実施してもよい。
炭素数1〜3のアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
式(I)で表わされる化合物の非限定的な例には、式(I)でR1が水素原子であり、X1、X2およびX3がそれぞれ独立して水素原子、OHまたはOCH3である化合物、R1が水素原子であり、X2がOHであり、X1およびX3がそれぞれ独立して水素原子、OHまたはOCH3である化合物が挙げられ、例えば、下記式(II)のフェルロイルセロトニンおよび下記式(III)のp−クマロイルセロトニン
したがって、本発明の第2の実施態様の非限定的な例としては、フェルロイルセロトニンおよび/またはp−クマロイルセロトニンを含むα-グルコシダーゼ阻害用組成物が挙げられる。
式(I)のセロトニン誘導体は、天然物から抽出することにより、また化学的に合成することにより調製することができる。
天然物より式(I)のセロトニン誘導体を調製する場合には、上記の本発明の第1の実施態様で記載したように、ベニ花を有機溶媒にて抽出することにより調製できる。また、ベニ花以外にも、ヤグルマギクをはじめとするキク科植物、クロヒエ、コンニャクイモ等の種子、穀粒または塊茎から、適宜有機溶媒を用いて抽出することもできる。有機溶媒としては、上記本発明の第1の実施態様において記載した有機溶媒を使用できる。
また、式(I)のセロトニン誘導体を化学的に合成する場合は、合成は当業者が適宜実施できる方法によりなされるが、非限定的な例としては、セロトニン(または、セロトニンの水酸基の置換体)と、桂皮酸の誘導体を脱水縮合させアミド結合を形成させることにより調製できる。
例えば、p−クマロイルセロトニンおよびフェルロイルセロトニンについては、以下の方法で合成できるが、これに限定されない。
p−クマロイルセロトニン:セロトニン塩酸塩をジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで溶解後、trans-4-クマル酸、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]−エチル−カルボキシイミド ヒドロクロリド(EDC)、およびトリエチルアミンを加え、室温で一晩攪拌し反応させる。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出を行う。3回の酢酸エチル抽出により得られる抽出相を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水酢酸ナトリウムで脱水する。乾燥剤を除去した抽出液を減圧濃縮し、酢酸エチル−エタノール(10:0.6)にて晶析後、得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、その後乾燥させることにより、p−クマロイルセロトニンを得る。
フェルロイルセロトニン:セロトニン塩酸塩とtrans-4-フェルラ酸より上記p−クマロイルセロトニンと同様の方法で合成できる。ただし、晶析はメタノール−クロロホルム(1:15)にて行うことができる。
α-グルコシダーゼ阻害剤は、臨床において、糖尿病の治療薬および/または予防薬として使用されている。具体的には、糖尿病の食後過血糖の改善(治療)および耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制(予防)に使用されている。ここで、糖尿病の食後過血糖の症状は、例えば、糖尿病治療の基本である食事療法・運動療法のみを行っている患者において、薬剤投与の際の食後血糖2時間値が200mg/dL以上を示す場合が挙げられる。耐糖能異常とは、例えば、空腹時血糖が126mg/dL未満かつ75g経口ブドウ糖負荷試験の血糖2時間値が140〜199mg/dLである場合が挙げられる。耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制にα-グルコシダーゼ阻害剤が使用される場合の対象は、糖尿病発症抑制の基本である食事療法・運動療法を3〜6ヶ月間行っても改善されず、かつ高血圧症、脂質異常症(高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症等)、肥満(BMI 25kg/m2以上)、2親等以内に糖尿病家族歴のいずれかを有するヒトが例としてあげられるが、これに限定されない。
よって、上記本発明の第1および2の実施態様に係るα-グルコシダーゼ阻害用組成物は、糖尿病治療用または予防用組成物としても使用できる。糖尿病は、1型糖尿病、2型糖尿病、遺伝子の異常やほかの病気が原因となる糖尿病、妊娠糖尿病のいずれであってもよい。そして、臨床において既に使用されているα-グルコシダーゼ阻害剤と同様に、上記本発明の第1および2の実施態様に係るα-グルコシダーゼ阻害用組成物は、糖尿病の食後過血糖の改善用組成物および耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制用組成物として使用することができる。糖尿病の食後過血糖の改善が必要な患者の非限定的な例としては、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない患者、または食事療法・運動療法に加えて経口血糖低下剤もしくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない患者が挙げられる。耐糖能異常における2型糖尿病の発症の予防が必要なヒトの非限定的な例としては、WTO判定基準による耐糖能異常を有するヒトが挙げられ、例えば、観察期開始時の経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)時における空腹時血糖が125mg/dL以下かつ血糖2時間値が140〜199mg/dLで、以下の(i)〜(iv)のいずれかに該当する者:(i)高血圧症合併または観察期開始時の血圧が正常高値である者;(ii)高脂血症合併;(iii)肥満(BMI25以上);(iv)2親等以内に糖尿病家族歴がある者、が含まれる。
本発明の第1〜第7の実施態様に係る組成物の摂取または投与方法は、投与対象の年齢、体重、健康状態によって、当業者により適宜選択され得る。例えば、本発明の第1〜第7の実施態様に係る組成物は経口で摂取または投与され得る。
本発明の第1〜第7の実施態様に係る組成物の投与対象は、α-グルコシダーゼを有する動物であれば特に限定されないが、例えば、ヒト、イヌ、ネコ等が含まれる。よって、本発明は、第1〜第7の実施態様の組成物をそれぞれの用途でヒトに投与するための医薬の提供に加えて、本発明の第1〜第7の実施態様の組成物をそれぞれの用途で使用する、イヌ、ネコ等の哺乳動物の動物薬の提供も包含する。
製剤の用量単位(1製剤当たりの式(I)の化合物の用量)は、当業者が適宜設定できる。
よって、本発明の第8の実施態様に係る食品には、1回の食事あたり式(I)の化合物を(式(I)の化合物が配糖体の場合は、そのアグリコンを)、0.1〜100mg、0.3〜30mg、1〜20mgまたは1〜11mg摂取するように設計された食品が挙げられ、例えば、1回の食事あたりp−クマロイルセロトニンを0.3〜30mg、1〜20mgまたは1〜5mg摂取するように設計された食品、1回の食事あたりフェルロイルセロトニンを0.3〜30mg、1〜20mgまたは3〜11mg摂取するように設計された食品が含まれる。
食品は、含まれるセロトニン誘導体がα-グルコシダーゼ阻害作用を発揮するように製造されるものであれば、特に限定されないが、糖類や澱粉質を含む飲食物(チョコレート、キャンディーなどのお菓子、穀物加工品など)、食事中に摂取する飲み物(お茶、アルコール飲料、ソフトドリンク)、ドレッシング、マヨネーズ、ふりかけ、バター等であり得る。また、本発明に係るセロトニン誘導体は、健食目的の錠菓(錠剤)やカプセル、キャンディー等にも含まれ得、サプリメント、特定保健用食品、栄養機能食品等として使用することができる。
また、食後血糖値を上げる食品に、本発明に係るベニ花抽出物、または、式(I)のセロトニン誘導体が利用できる。食後血糖値を上げる食品の例には、砂糖、グルコースおよび/またはデンプンを多く含んだ食品が挙げられる。本発明に係るベニ花抽出物、または、式(I)のセロトニン誘導体は、このような食品に対して、食後血糖値の急上昇を抑制する食品として利用できる。非限定的な例としては、ごはん(米)、小麦粉やデンプンを用いて作るラーメン、やきそば、うどん、パスタ等の麺類、お好み焼き、たこ焼き、パン、またはジャガイモを主原料としてつくるマッシュポテトやサラダ、コロッケ、フレンチフライ、ポテトチップス等が挙げられる。
よって、本発明の第8の実施態様に係る食品の非限定的な例としては、本発明のベニ花抽出物または、式(I)のセロトニン誘導体を含み、砂糖、グルコースおよび/またはデンプンを含んだ食品が挙げられる。
また、本発明の第8の実施態様に係る食品は、本発明の第1〜7の実施態様に記載されている疾患を患っているヒト、または、当該疾患を予防する必要のあるヒト(例えば、糖尿病を発症する危険性の高いヒト、耐糖能異常のヒト等)の食事療法に有用であり、例えば、ダイエット食、糖尿病食として提供可能である。
本発明の第8の実施態様において、食品はヒト用だけに限られず、動物用の飼料も含む。よって、イヌ、ネコなどを対象にするペットフード、ウシ、ブタ、ウマ等を対象とする飼料にも、本発明に係るベニ花抽出物またはセロトニン誘導体を含有させてもよい。本発明に係るベニ花抽出物またはセロトニン誘導体は、糖尿病や肥満の治療や予防を必要とする動物の動物用飼料としても利用できる。
本発明の第1〜第7の実施態様に係る組成物が食品として提供される場合には、本発明の第1〜第7の実施態様に係る組成物は、本発明の第8の実施態様に係る食品であり得る。
本発明は、本発明の第2の実施態様にて記載した式(1)で表される化合物を含むことを特徴とする、食品にα−グルコシダーゼ阻害機能またはα−グルコシダーゼ阻害作用に基づく生理機能を付与するために用いられる食品添加剤を提供する。
また、本発明は、本発明の第2の実施態様にて記載した式(1)で表される化合物を添加することを含む、食品にα−グルコシダーゼ阻害機能またはα−グルコシダーゼ阻害作用に基づく生理機能を付与する方法を提供する。
α−グルコシダーゼ阻害作用に基づく生理機能には、本発明の第3〜第7に記載した用途に関わる機能、例えば、糖尿病を治療または予防する機能、肥満を治療または予防する機能、糖質分解を抑制する機能、心血管イベントの発症を抑制する機能、ウイルス疾患を治療または予防する機能が含まれる。
阻害試験方法は以下の通り実施した。
各転溶部2mgを1mlのDMSOに溶解し、サンプル試料とした。
サンプル試料25μL, 50mMリン酸緩衝溶液 175μL, 及び0.2 U/mlα-グルコシダーゼ 25μLを96穴のマイクロプレートウェルに添加し、37℃にて5分間、インキュベーションを行った。その後、基質であるp-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside 2.5mM溶液を25μL添加し、37℃で10分間インキュベーションをし、波長405nmの吸光度を測定することにより阻害活性値を算出した。
計算式は以下の通りである。
α-グルコシダーゼ 阻害 (%) = (1-B/A)×100
A: サンプル無のコントロールの405nm の吸光度
B: サンプル有の405nm の吸光度
各転溶部のα-グルコシダーゼ(α-glucosidase)阻害活性は表1のようになり、ジクロロメタン(CH2Cl2)転溶部にα-グルコシダーゼ阻害活性が確認された。
各分画部のα-グルコシダーゼ阻害活性試験を行ったところ、図2のようになり、二つの分画部(分画部1及び2)にα-グルコシダーゼ阻害活性が確認された。
このα-グルコシダーゼ阻害活性に由来する化合物を確認するため、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって繰り返し精製し、化合物1、2(compound 1、2)を得た(図1)。
化合物1で20倍、化合物2で10倍の強い阻害活性を示し、デオキシノジリマイシン(deoxynojirimycin)に対しても化合物1で5倍、化合物2で3倍程度の強い阻害活性を有していることが確認された。
Claims (8)
- 式(I)で表される化合物が、フェルロイルセロトニンまたはp−クマロイルセロトニンである、請求項1に記載の組成物。
- 式(I)で表される化合物を含む、糖尿病治療用または予防用組成物。
- 式(I)で表される化合物を含む、肥満の治療用または予防用組成物。
- 式(I)で表される化合物を含む、腸管での糖質分解抑制用組成物。
- ベニ花種子抽出物を含むα−グルコシダーゼ阻害用組成物。
- 1〜20mgのセロトニン誘導体が1日3回、食事前に投与されるように設計された請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 式(I)で表される化合物を含むことを特徴とする、食品にα−グルコシダーゼ阻害作用に基づく生理機能を付与するために用いられる食品添加剤。
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